全 文 ：52 食品与药品 Food and Drug 2014年第 16卷第1期
石蒜科两种典型异喹诺酮类生物碱及其衍生物的构效关系
陈 宁1,2, 董 岩1,2, 凌 娜1,2, 季宇彬1,2*
(1. 哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，黑龙江 哈尔滨 150076；2.国家教育部抗肿瘤天然药物工程
研究中心，黑龙江 哈尔滨 150076)
摘 要：目的 综述石蒜科两种典型异喹诺酮类生物碱水仙环素、水鬼蕉碱及其衍生物的构效关系。方法 检索国内外相关文
献并分析、归纳、总结及评述。结果与结论 异喹诺酮母核结构、B/C环连接空间构型、A环7位羟基和C环羟基对异喹诺酮
类生物碱抗肿瘤活性有重要影响，归纳总结异喹诺酮类生物碱的构效关系有利于发现其他活性基团、改造其结构，可为
合理设计药物分子提供依据。
关键词：石蒜科；异喹诺酮类生物碱；构效关系
中图分类号：R284 R285 文献标识码：A 文章编号：1672-979X（2014）16-0052-03
Structure-Activity Relationship of Two Typical Amaryllidaceae Isocarbostyril Alkaloids and
Their Derivatives
CHEN Ning1,2, DONG Yan1,2, LING Na1,2, JI Yu-bin1,2
(1. Center of Research and Development on Life Sciences and Environmental Sciences, Harbin University of
Commerce, Harbin 150076, China; 2. Engineering Research Center of Natural Anti-cancer Drugs, Ministry of
Education, Harbin 150076, China)
Abstract: Objective To review the structure-activity relationship of two typical Amaryllidaceae isocarbostyril
alkaloids, narciclasine, pancratistatin and their derivatives. Methods The related literature at home and abroad is
analyzed, induced, summarized and reviewed. Results and Conclusion A variety of structural characteristics have
important impacts on biological activity of Amaryllidaceae isocarbostyril alkaloids and their derivatives, for example,
nuclear structure of isocarbostyril, the stereochemistry of the B/C ring junction, C7-hydroxyl group of ring A, hydroxyl
groups of ring C. This study is conducive to fi nd other active groups, make structural modifi cation and provide the
rational basis for drug design.
Key Words: amaryllidaceae; isocarbostyril alkaloid; structure-activity relationship
收稿日期：2013-04-12
基金项目：国家教育部重点科研项目（211045） 黑龙江省自然科学基金资助项目（D201126）
黑龙江省教育厅科学技术研究项目（12531151）
作者简介：陈宁（1981-），男，黑龙江哈尔滨人，助理研究员，硕士，研究方向：抗肿瘤药理
*通讯作者：季宇彬，男，教授，博士生导师，研究方向：天然药物抗肿瘤 E-mail: chenning1981@126.com
石蒜科植物是多年生草本植物，包括60多个属，800
多个物种，广泛分布于很多国家，既可作为观赏花卉，也
可用于癌症的传统医药治疗。研究发现，其药理作用通常
与其生物碱成分有关。石蒜科生物碱中两种典型的异喹诺
酮类生物碱水仙环素和水鬼蕉碱（见图1）以及它们的衍
生物，是治疗癌症的物质基础。这两种异喹诺酮类生物碱
均为由A、B、C 3个六元环稠合而成的一类含氮原子的菲
啶酮类化合物，具有该骨架的生物碱有强效抗肿瘤、抗病
毒、抑制乙酰胆碱酯酶等生物活性。本文综述了对这两种
石蒜科异喹诺酮类生物碱及其衍生物已明确的构效关系，
以冀发现其他活性基团、改造其结构，以为合理设计药物
分子提供依据。
1 水仙环素及其衍生物的构效关系
水仙环素是一种典型的植物生长调节剂，可用于治疗

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O
NH
AB
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OH
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OH
H
C
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7
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10a
10b
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2 3
4
4a
5
6
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O
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1
2
3
4
4a
5
6
6a
7
8
9
10
10a
10b
A B
C
异喹诺酮 水仙环素 水鬼蕉碱
图1 异喹诺酮类生物碱水仙环素和水鬼蕉碱的结构
多种肿瘤[1]。
Ceriottio[2]对水仙环素生物活性的早期研究，揭示了水
仙鳞茎中水仙环素具有强效抗恶性鼠肉瘤（Sarcoma 180）
腹水形式癌细胞有丝分裂的特性。后来的研究发现，水仙
环素抑制真核生物细胞蛋白质合成过程中肽键的形成[3]。
实验表明，水仙环素还影响癌细胞的增生和迁移，且体外
抗癌细胞增生作用远强于对正常细胞的作用，这些特征与
水仙环素损伤癌细胞中肌动蛋白骨架有关[4]。
食品与药品 Food and Drug 2014年第 16卷第1期 53
化学结构中B/C环连接的立体化学空间构型影响水仙
环素及其衍生物的抗癌活性。Kornienko等[1]利用鼠P-388淋
巴细胞性白血病细胞株，首次评估了天然异喹诺酮类生物
碱水仙环素、7-脱氧水仙环素、反式-二氢水仙环素、7-脱
氧-反式-二氢水仙环素的体外生物活性，尽管体外活性不
同，但均有低至10 μg/L的50 %生长抑制所需的药物浓度[5-
8]。使用美国国立癌症研究所 60种人类癌细胞株，体外筛
选评估天然存在的水仙环素、7-脱氧水仙环素、反式-二氢
水仙环素、7-脱氧-反式-二氢水仙环素，以及人工合成的顺
式-二氢水仙环素、7-脱氧-顺式-二氢水仙环素[9]、异水仙环
素[10]。结果表明，人工合成的水仙环素衍生物在体外筛选
时表现弱活性或无活性，而天然存在的水仙环素及其衍生
物均展示出强生长抑制活性。
化学结构中功能性羟基影响水仙环素及其衍生物细胞
毒活性。研究表明，在水仙环素及其衍生物分子结构中，
1，2，3，4，7位羟基团均为能影响化合物生物活性的功能
性羟基。Hudlicky等[11]清楚地指出，对细胞毒活性而言，
C环上至少存在3个羟基是很必要的。Chapleur等[12]合成了
7-O-甲基水仙环素内酯衍生物和7-脱氧水仙环素内酯衍生
物，并证明它们无活性，进一步说明功能性羟基引起的细
胞毒性是针对异喹诺酮类生物碱的，异喹诺酮母核消失，
活性消失。Okamoto等[13]也发现，水仙环素和7-脱氧水仙环
素对埃利希癌均有细胞毒活性，且水仙环素活性更强。由
此可见，7位羟基存在时活性更强，7位羟基反应成酯后化
合物活性消失。
Mondon等[14]研究了水仙环素及其衍生物的构效关系，
以Hela细胞株和Heph细胞株分别作为人类宫颈癌和喉癌的
模型，评估细胞毒性。浓度为100 μg/L时，水仙环素、O-
甲基水仙环素和反式-二氢水仙环素的毒性最强；顺式-二氢
水仙环素和O-N-二甲基水仙环素的毒性显著降低；水仙环
素四乙酸盐和异水仙环素无活性。进一步说明反式和顺式-
二氢水仙环素在活性方面有重大差异；水仙环素的7位羟基
甲基化使活性明显降低；唯一例外的是异水仙环素，尽管
在无核糖体细胞实验中有相当强效毒性，但其对有核糖体
完整细胞的毒性却完全缺失。
2 水鬼蕉碱及其衍生物的构效关系
水鬼蕉碱是另一种从石蒜科植物中提取的天然异喹
诺酮类生物碱，Pandey[1]研究表明，低剂量水鬼蕉碱能特
异性地诱导人癌细胞凋亡，而对人正常细胞低细胞毒性或
无细胞毒性，其最小细胞毒性药效团为反式B/C环系，它
包括C环的2,3,4-三元醇。体内实验表明，水鬼蕉碱具有抗
鼠P-388淋巴细胞性白血病、抗鼠M5076 卵巢肉瘤等活性
[5,15]。Pettit等[16]总结分析了一些典型异喹诺酮类生物碱作用
于美国国立癌症研究所 60种人类癌细胞株的筛选数据并得

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7-脱氧水仙环素 反式-二氢水仙环素 7-脱氧-反式-二氢水仙环素
顺式-二氢水仙环素 7-脱氧-顺式-二氢水仙环素 异水仙环素
7-O-甲基水仙环素内酯 7-脱氧水仙环素内酯衍生物 O-甲基水仙环素
图2 水仙环素衍生物结构
出结论：水鬼蕉碱、水鬼蕉碱的反式-二氢异喹诺酮类化合
物和水仙环素组成了民间抗癌用药中石蒜科抗癌药物的最
重要成分。
水鬼蕉碱与水仙环素有相似的构效关系。B/C环连接
的立体化学空间构型也是影响水鬼蕉碱及其衍生物生物活
性的重要因素。Rinner[5]研究证实，与反式天然产物相比，
水鬼蕉碱及其衍生物的顺式异构体是无活性的。C-10b立体
化学结构中心反转导致的顺式B/C环连接立体化学，使活性
减弱或完全消失。
化学结构中的功能性羟基影响水鬼蕉碱及其衍生物的
细胞毒活性。经研究发现，7-脱氧水鬼蕉碱比7-羟基水鬼蕉
碱活性减弱约10倍[17]。Rinner等[5]还检测出，将水鬼蕉碱的
4个羟基删除2个后，活性减弱30倍；7-脱氧水鬼蕉碱去掉
反式-二元醇单位得到的化合物，几乎对癌细胞株无活性。
通过检测人宫颈癌Hela、人口腔上皮癌KB、小鼠淋巴样瘤
P-388-D1细胞株发现，C1位酯化的天然水鬼蕉碱衍生物的
细胞毒性与水鬼蕉碱本身细胞毒活性相当。进一步研究发
现，水鬼蕉碱的所有C-10b-羟基衍生物，包括B/C环连接
为顺式和反式，活性都明显低于天然化合物或者根本无活
性。这些结果表明，对于细胞毒活性来说，C环的2,3,4-三
元醇是必要的，C-10b位羟基是不必要的，7位羟基对活性
影响较大，1位羟基对活性影响较小。研究还发现，C1-苯
甲酸酯水鬼蕉碱衍生物反而因碳原子种类不同而比水鬼蕉碱
强效10~100倍[18]。但苯甲酸酯活性增强的机制尚不清楚。
此外，Hudlickey等 [13]还合成了一种单一氧化A环的
水鬼蕉碱衍生物，实验表明，去除水鬼蕉碱A环上另一个
氧为7-脱氧水鬼蕉碱的活性的1/10（水鬼蕉碱的1/100）。
Chapleur等[19]发现B环断裂衍生物无活性，说明具有完整B
环几何结构的重要性，同时再次表明异喹诺酮母核对于该
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类生物碱生物活性的重要性。
7-脱氧水鬼蕉碱 7-羟基水鬼蕉碱 缺少反式-二元醇的水鬼蕉碱衍生物
C1位酯化后水鬼蕉碱衍生物 B/C顺式环连接的C-10b羟基衍生物
C1-苯甲酸酯水鬼蕉碱衍生物 单一氧化A环的水鬼蕉碱衍生物
水鬼蕉碱的B环断裂衍生物
H
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O
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图3 水鬼蕉碱衍生物结构
3 结语
具有抗肿瘤作用的异喹诺酮类生物碱的结构与活性密
切相关。异喹诺酮母核结构决定异喹诺酮类生物碱对癌细
胞有无细胞毒性；B/C环连接为反式空间构型时，异喹诺
酮类生物碱对癌细胞细胞毒性较强，B/C环连接为顺式空
间构型时，该类生物碱对癌细胞细胞毒性较弱或无活性；
对于细胞毒活性而言，C环的2,3,4-三元醇羟基是必要的，
C-10b位羟基是非必要的，7位羟基对活性影响较大，1位羟
基对活性影响较小。通过初步研究异喹诺酮类生物碱构效
关系，可确定先导化合物，合理地设计药物分子，为合成
新化合物提供了有力依据，并可结合现代药理、生化方法
进行活性筛选，推动开发有特色的新药，提高药物的组织
选择性及不断开拓其临床应用范围。
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