全 文 ：现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 28 卷 第 6 期 2013 年 11 月

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堇菜属植物中植物环蛋白的药理活性研究进展
胡玉丽 1, 2，许利嘉 2，闫 暾 1，张春红 1*，李旻辉 1, 3*
1. 包头医学院，内蒙古 包头 014060
2. 中国医学科学院 北京协和医学院 药用植物研究所，北京 100193
3. 中国中医科学院 中药资源中心，北京 100700
摘 要：植物环蛋白是一类富含二硫键，由 28～37 个氨基酸残基通过肽键首尾连接的大环蛋白分子。由于其独特的结构和
广泛的生物活性，植物环蛋白已经成为一类在医药和农业等方面极有应用前景的物质。主要从堇菜属植物中植物环蛋白体内
外的细胞毒性、溶血性、抗 HIV 等生物活性实验及其作用机制等方面，综述了堇菜属植物中植物环蛋白药理活性的研究进
展，为今后该类成分的研究和开发提供参考。
关键词：堇菜属；植物环蛋白；药理活性
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：1674 - 5515(2013)06 - 01006 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.1674-5515.2013.06.048
Research progress on pharmacological activity of plant cyclotides in plants of
Viola L.
HU Yu-li1, 2, XU Li-jia2, YAN Tun1, ZHANG Chun-hong1, LI Min-hui1, 3
1. Baotou Medical College, Baotou 014060, China
2. Institute of Medicinal Plant Development, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing
100193, China
3. National Resource Center for Chinese Materia Medica, Chinese Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China
Abstract: Plant cyclotides are a family of plant-derived macrocyclic peptides enriched with two disulfide bonds, which are formed by
28—37 amino acid residues. For their unique structures and various bioactivities, plant cyclotides have been to be the most promising
materials in the field of medicine and agriculture. This paper introduces the pharmacology of cyclotides’ research history of plants in
genus Viola L. Through the assay of bioactivity and its mechanism of action, such as in vivo and in vitro cytotoxic, hemolytic, anti-HIV
activities, providing the reference for the future research and development of plant cyclotides.
Key words: Viola L.; plant cyclotides; pharmacological activity

植物环蛋白（plant cyclotides）是植物环肽（plant
cyclopeptides）的一种，植物环肽是指高等植物中主
要由氨基酸肽键形成的一类环状含氮化合物[1-4]。植
物环肽分为 8 个类型：环肽生物碱（Ⅰ）、缩酚酸环
肽（Ⅱ）、茄科类型环肽（Ⅲ）、荨麻科类型环肽（Ⅳ）、
菊科类型环肽（Ⅴ）、石竹科类型环肽（Ⅵ）、茜草
科类型环肽（Ⅶ）和环蛋白（Ⅷ）。植物环蛋白也称
堇菜科类型环肽（Violaceae type cyclopeptides），是一
类植物中富含二硫键、由 28～37 个氨基酸残基通过
肽键首尾连接的大环蛋白[1, 5-8]。其分子中除了含有
首尾相连的环状骨架外，还存在 6 个非常保守的半
胱氨酸残基，它们两两之间形成 3 对二硫键，其中
的 2 对二硫键和环状骨架形成一内环，而第 3 对二
硫键则穿过这一内环形成一独特的环胱氨酸结
（cyclic cystine knot，CCK），从而形成了一个复杂
的拓扑结构和优质的抗酶分解和高化学稳定性的独

收稿日期：2013-09-23
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81060372，81160504）；国家科技支撑计划（2012BAI28B00）
作者简介：胡玉丽，女，硕士，从事药用植物化学成分研究。E-mail:15849484703@126.com
*通信作者 李旻辉，男，研究方向为蒙药分子鉴定及资源保护。Tel: (0472)7167795 E-mail: li_minhui@aliyun.com
张春红 Tel: (0472)7167795 E-mail: zchlhh@126.com
现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 28 卷 第 6 期 2013 年 11 月

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特的蛋白质折叠。
植物环蛋白只在堇菜科、茜草科、豆科和葫芦
科植物中有分布，目前从这 4 科的 36 个种中分离得
到 198种环蛋白，其中堇菜科的分布最广[9]。自Ngan
等[10]首次从堇菜科堇菜属植物中分离得到具有抗
HIV 活性的环蛋白开始，许多学者对该属植物环蛋
白类化合物进行了深入研究，目前从堇菜属植物如
常春藤叶堇菜 Viola headeracea Labill.、香堇菜 V.
odorata Linn.、三色堇 V. tricolor Linn.等 14 个种中
分离得到 123 种植物环蛋白分子：cyO1～36，
cyH1～4，cyY1～5，kalata B1、4，ricyclon A、B，
varv A～H、 Hm、He，viba1～17，vaby A～E，vibi
A～K，vico A、B，vide A，vila A～D，violacin A，
viola peptide I，vitri A～F，vini A，vodo M～O，vhr
1，vhl 1、2，viphi A～H，mram 8。植物环蛋白具
有广泛的生物活性，如细胞毒活性、抗 HIV、抗菌
及子宫收缩等活性，以及具有独特的耐常规酶解和
酸解的结构特性，从而成为了研究热点。本文对堇
菜属植物环蛋白的药理活性进行了综述，并对其活
性研究中存在的问题进行了探讨，为今后的研究和
开发提供参考。
1 细胞毒活性
关于堇菜属植物环蛋白的细胞毒性实验报道较
多。2002 年，Lindholm 等[11]在香堇菜和野生堇菜
V. arvensis Murray 中发现 varv A、F、cyO2 具有很
强的细胞毒性。随后很多学者陆续在堇菜属中发现
了 17种植物环蛋白具有细胞毒活性，分别为 vibi D、
E、G、H，vila A～B，vitri A～F，varv D、E、Hm、
He，cyO1。关于这些化合物的细胞毒活性研究主要
集中在体内、外药理实验以及作用机制。
Svangard 等[12]用中空纤维法考察了 cyO2 对小
鼠体内 3 种肿瘤细胞毒活性。结果显示 cyO2 体内 1
mg/kg 对淋巴瘤细胞 U973-GTB、白癌 CCRF-CEM、
肺癌细胞 NCI-H69 没有表现出明显的细胞毒活性。
Burman 等[13]用相同的药物在其剂量范围对腺癌细
胞 HT29 进行研究，得出同样的结论。
目前堇菜属植物环蛋白细胞毒活性的体外实验
研究的较多[11-15]。Tang 等[16]以紫杉醇作为阳性对
照，研究了三色堇中的 14 种环蛋白对 5 种肿瘤细胞
U251、MDA-MB-231、A549、DU145、BEL-7402
的细胞毒活性。其中活性最强的 vitri A、vitri F、cyO2
都属于 bracelet 亚族环蛋白分子，且 vitri F 对
MDA-MB-231 肿瘤细胞的细胞毒性甚至比紫杉醇
还要强。其余的 11 种环蛋白属于 mobius 亚族。He
等[17]以紫杉醇作为阳性对照，研究了紫花地丁 V.
philippica G 中的 16 种环蛋白的细胞毒活性，其中
11 种环蛋白 viphi A、D～G、mram 8、cyO2、viba 15、
17，varv A、kalata B1 对 4 种肿瘤细胞 MM96L、
He-La、BGC-823、HFF-1 有细胞毒性作用。Gerlach
等[18]以阿霉素为阳性对照，研究了 CyO2 对 MCF-7
和 MCF-7/ADR 肿瘤细胞的作用，结果表明 cyO2
对正常大脑内皮细胞没有显著的破坏，对肿瘤细胞
毒性的作用较强，且主要体现在诱导了高度增殖的
肿瘤细胞孔隙的形成。
一些研究表明堇菜属植物环蛋白对肿瘤细胞的
细胞毒活性要比对正常细胞敏感。Lindholm 等[11]研
究发现 cyO2 对慢性淋巴瘤细胞的半抑制浓度（IC50）
为 0.10 μmol/L，而对正常淋巴细胞的 IC50 为 0.87
μmol/L，两者具有显著差异。但目前堇菜属植物环蛋
白的细胞毒活性的这种选择性作用机制尚不明确。
Leuschner 等[19]认为这种选择性可能与细胞中带负电
荷的磷脂酰丝氨酸分布位置有关，正常细胞的磷脂酰
丝氨酸位于细胞膜内层，而肿瘤细胞中的磷脂酰丝氨
酸位于细胞膜外层，且含量是正常细胞的 3～7 倍。
另外一种观点则认为这种选择性与细胞中磷脂组成
和影响细胞膜流动性的胆固醇的含量有关[10-20]。
Lindholm 等[11]研究发现，植物环蛋白的细胞毒活性
作用机制主要与其对细胞膜的吸附作用有关，而且
其细胞毒活性强弱与分子中氨基酸残基所带电荷数
量成正相关，即环蛋白分子所带电荷越多，细胞毒
活性越强，反之亦然[21-22]。Tang 等[16]进一步证明了
这种机制，研究发现 varv H 分子中羟基甲基化或乙
基化后细胞毒性显著降低。cyO2 分子中谷氨酸的羟
基甲基化后细胞毒性下降为原来的 1/48，也进一步
证明了植物环蛋白分子所带电荷数量对细胞毒性的
重大影响。Tang 等[16]还研究发现环蛋白分子中疏水
氨基酸残基的侧链在分子表面分布比较集中时细胞
毒活性较强。
堇菜属植物中共有 26 种植物环蛋白对 16 种肿
瘤细胞具有细胞毒性作用，体外实验研究的广泛，
体内实验较少，而急性毒性实验目前尚无研究。因
此，这些环蛋白的细胞毒活性作用要想在临床上得
到广泛的应用，就必须加强对体内和急性毒性实验
的研究。
2 溶血作用
1993 年 Schoepke 等[23]在野生堇菜提取物中筛
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选皂苷时无意发现了具有溶血活性的植物环蛋白
violapeptideⅠ。随后 Tang 等[16]、Wang 等[24]从光瓣
堇菜 V. yedoensis Makino、三色堇中发现 cyY1，vitri
A～F，varv E～H，kalata B1，tricyclon A，cyY4、5
共 15 种环蛋白也具有溶血活性。将这些环蛋白用于
人类红细胞的体外溶血活性实验研究，并以蜂毒素
作为阳性对照，结果表明这 15 种环蛋白的半数溶血
（HD50）值为 4.29～225.90 μmol/L，均低于蜂毒素
的 HD50（0.93 μmol/L），其中 vitri B 的溶血活性最
弱，vitri D 的溶血活性最强。2010 年 Burman 等[13]
研究了 cyO2 在小鼠体内的溶血活性，结果表明在
0.5、1.0 mg/kg 剂量下给小鼠重复注射 cyO2 后，小
鼠血液学检查正常，对红细胞（RBC）、血红蛋白
（Hb）、红细胞比容（Rct）、血小板（Trc）抑制效果
不明显。
目前大多数研究结果显示环蛋白的溶血活性可
能与它对细胞膜的破坏有关[25-27]。活性的强弱与分
子中疏水性残基数量呈正相关，即分子中疏水性残
基越多，溶血活性越强，反之越弱[24]。如植物环蛋
白 tricyclon A 由于其疏水性残基含量太少，几乎无
溶血活性[28]。但最近也有研究表明环蛋白分子中疏
水性基团数量并不是影响溶血活性强弱的唯一因
素，Tang 等[16]在研究 vitri B 等 15 种环蛋白对人红
细胞体外溶血活性时发现 vitri B 的溶血活性最弱，
但其分子中疏水性残基的含量并非最少，推测此现
象可能与 vitri B 在分子环 6 位上缺少碱性氨基酸残
基有关。Wang 等[24]发现 cyY1 环中也缺少碱性氨基
酸残基，溶血活性也非常的低。此外，Simonsen 等[26]
在丙氨酸扫描诱变 KB1 的实验中发现，当分子中环
6 位的精氨酸替换为丙氨酸时，植物环蛋白的溶血
活性显著下降。由此推断环蛋白溶血活性还可能与
分子中环 6 位上是否具有碱性氨基酸残基有关，此
残基使分子中形成的大疏水区域有助于溶血活性的
增强。虽然这些环蛋白的溶血作用明显，作用机制
也有报道，然而到目前为止，环蛋白溶血作用的量
效关系及毒性实验尚属于空白。
3 抗 HIV 活性
1988 年 Ngan 等[10]发现从光瓣堇菜中所得环蛋
白的粗提物有体外抗 HIV 活性，并且发现用二甲基
亚砜为溶剂要比其他溶剂提取所得环蛋白的抗 HIV
活性更强。1994 年美国国立癌症研究所（NCI）在
筛选新的抗 HIV 活性的天然产物过程中，首次从茜
草科植物 Chassalia parvifolia K. Schum 中分离得到
具有抗 HIV 活性的植物环蛋白 circulin A、B[29]。在
此后的研究中共发现 8 种堇菜属植物环蛋白具有抗
HIV 活性，分别为 cyY1、4、5，tricyclon A，varvA、
E，kalata B1，vhl-1[13, 24]。Wang 等[24]以 XTT 法为基
础研究了光瓣堇菜中的CyY5等5种环蛋白体外的抗
HIV 活性，表明 5 种环蛋白的抗 HIV 活性强弱顺序
为 cyY5、cyY4、varv E、kalata B1、cyY1。Wang
等[24]、Ireland 等[30]的研究表明，植物环蛋白抗 HIV
活性的强弱与分子中疏水性残基数量和环上带电荷
的氨基酸残基的多少有关。目前还未有堇菜属植物
环蛋白抗 HIV 活性的体内研究报道，这些具有抗
HIV 活性的植物环蛋白的毒性实验也没有研究。
4 子宫收缩活性
目前研究发现，具有子宫收缩活性的堇菜属植
物环蛋白只有 kalata B1。1965 年 Sandberg 等[31]发
现非洲中部妇女临产前常服用一种当地称为
kalata-kalata 的植物用水煎煮制成的药茶进行催产。
随后红十字会医生 Gran[32-33]对该植物的沸水提取
物部分进行分离，发现具有子宫收缩活性的植物环
蛋白为 kalata B1。Gran[34]进一步研究发现 0.5～20
μg/mL kalata B1 对体外子宫表现出收缩活性，10～
20 μg/mL kalata B1 可使大鼠、兔子和人的体外子宫
肌收缩呈 OT 状。20 μg/kg kalata B1 腹腔注射对大
鼠和兔子子宫有收缩作用，1 mg/kg kalata B1 静脉
注射对人体产生毒性作用[35]。Gran[33]认为 kalata B1
对大鼠、兔子和人的子宫收缩作用比 5-羟色胺缓慢
但更持久。同时 5-羟色胺产生的子宫收缩作用可以
被美西麦角抑制，而 kalata B1 则不受美西麦角影
响。从发现 kalata B1 具有子宫收缩活性至今已有将
近 50 年的历史。原植物在这方面有一定的应用，然
而单体化合物目前未发现有所应用，所以此环蛋白
有待将其开发成为新药并作用于临床。
5 抗菌活性
堇菜属植物环蛋白具有抗菌作用的有 cyO2、
kalata B1、vaby A、vaby D，它们分布于香堇菜中。
2010 年 Pranting 等[36]在放射扩散法（RDA）和最低
抑菌浓度实验（MIC）及时间–杀菌动力学（TKK）
研究中，以大肠杆菌、抗沙门氏菌血清型鼠伤寒沙
门氏菌 LT2 和金黄色葡萄球菌 3 种细菌为实验菌
株，对这 4 种植物环蛋白的抗菌活性进行研究。结
果表明 4 种环蛋白对大肠杆菌的抑制作用要比其他
两种细菌更敏感；cyO2 对沙门氏菌血清型鼠伤寒沙
门氏菌 LT2 和金黄色葡萄球菌的抑制活性较强；
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cyO2 能够有效杀死革兰阴性菌，包括耐多药菌株肺
炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。Pranting 等[36]提出此
作用与谷氨酸有关，因为谷氨酸的聚集具有协调氢
键的 α 螺旋和环 3 的疏水性的能力，从而使环蛋白
的结构稳定。若没有谷氨酸，将会间接降低环蛋白
与细胞膜的反应，最终降低环蛋白的抗菌活性。关
于环蛋白的抗菌作用研究的较少，这种环蛋白的抗
菌谱较窄，且没有文献报道它可以治疗什么疾病，
在临床应用中也没有相关报道。
6 蛋白酶抑制活性
目前从堇菜属植物中发现了 4 种环蛋白 cyO13、
14、16、24 具有蛋白酶抑制活性。Ireland 等[37]以线
性多肽 kalata B1 为阳性对照，考察了这 4 种环蛋白对
胃蛋白酶（pepsin）、胰蛋白酶（trypsin）、嗜热菌蛋白
酶（thermolysin）的抑制作用，结果表明直链肽在 5 min
内即完全降解，环蛋白在 6 h 时还均未降解。充分证
明了酶对环蛋白的作用要弱于直链肽。Ireland 等[37]
认为植物环蛋白的含量及其分子所含疏水性残基的
比例是其抵制蛋白酶对其降解的主要因素。
7 杀虫与杀软体动物活性
2002年 Jennings等[38]、Colgrave等[39]发现kalata
B1 对棉蚜虫 Helicoverpa punctigera 及两种胃肠道
寄生虫捻转血矛线虫 Haemonchus contortus、蛇形毛
圆线虫 Trichostrongylus colubriformis 有很强的抑制
活性。据资料表明 kalata B1 的杀虫活性比丝氨酸蛋
白酶抑制剂还要强[40-41]。虽然 kalata B1 的杀虫作用
较强，然而到目前为止，对它的实际应用较少，所
以我们应该努力使这种环蛋白在农业及畜牧业上体
现其应有的价值。同时学者们还发现植物环蛋白
cyO1 具有杀软体动物活性，且比软体动物杀虫剂四
聚乙醛毒性更强[42]。Goransson[43]等研究了从香堇菜
中分离得到的 cyO2 对海洋污损生物藤壶的作用，
结果表明 cyO2 对藤壶具有抑制作用，且呈量效关
系。藤壶又称海洋附着生物，当它大量繁衍且未能
及时清理就会造成很大的危害，如增加船舶阻力、
堵塞管道、加速金属腐蚀、使海中仪表和机件失灵、
危害水产养殖等，所以 cyO2 在净化海洋环境中有
很好的应用前景。关于植物环蛋白的杀虫作用机制，
Plan 等[42]认为植物环蛋白的杀虫活性是源于其与
昆虫细胞膜的反应[39]，它能显著抑制寄生虫幼虫阶
段的发育和成虫阶段的移动能力。
8 展望
堇菜属植物环蛋白对肿瘤有较强的细胞毒活
性，且具有较高的选择性，不影响正常细胞的生长
繁殖，有望成为一类高效低毒的抗肿瘤药物。子宫
收缩活性在非洲传统医药中已得到广泛的应用，其
单体化合物在动物体内外研究也较成熟，有待通过
现代药学研究技术将其开发为高效成品药物应用于
临床。此类化合物还有较强的杀虫与杀软体动物活
性，有潜在的植物农药应用价值。但目前堇菜属植
物环蛋白药理活性研究上还存在许多不足，如目前
2/3 的药理活性研究尚属空白，123 种堇菜属植物环
蛋白中只有 33 种做过药理实验；已有的药理活性研
究多以体外实验为主，体内实验还有待进一步加强；
各种药理活性的作用机制还有待进一步明确；而且
其量效及构效关系研究亦未见文献报道。综上所述，
堇菜属植物环蛋白具有一系列的生物活性，有很大
的应用空间及开发价值，然而在研究过程中还有很
多的不足亟需解决，所以还要付出更大努力使植物
环蛋白的这些生物活性及早应用于临床，造福人类。
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