全 文 ：2002年7月第9卷第7期 中国中医药信息杂志 ·73·

·国外动态·
关于马兜铃属某些植物和马兜铃酸的致癌性问题
姜廷良
(中国中医研究院中药研究所 北京 100700)
2002年2月12～19日,笔者被邀参加世界卫生组织国际肿
瘤研究所(International Agency for Research on Cancer,
IARC)致癌源鉴定评价中心在法国里昂召开的关于传统草药、
某些真菌毒素、萘和苯乙烯等致癌性的讨论评议工作组会议,
共有14国28位专家参加。会议讨论涉及马兜铃属某些植物
和马兜铃酸的致癌性问题,现将情况简介如下。
1 问题的提出
1990～1 92年期间,约有 1 500～2 000名比利时人服食
了一种称来自中国的减肥中药,发现有的出现肾脏快速进行
性间质性纤维化伴肾萎缩,被称为“中草药肾病”(Chinese
herbs nephropathy,CHN)(V n erweghem JL,et at：Lancet
1993； 41：387)。到1998年,共约有100人被诊断患肾病,
其中,70%左右已进入晚期,需要肾透析或肾移植治疗。该药说
明书称含有防己科的粉防己(Stephania tetrandra),经对 12
批次的药物进行检测,发现仅一个批次含防己碱
(tetrandrine),1个批次既有防己碱也有马兜铃酸(aristolo-
chic acid,以下简称 AA),10个批次仅含 AA,AA含量从不能测
出(<0.02mg/g)到 1.56mg/g,平均(0.66±0.56)mg/g。后该组
份被认为是马兜铃科的广防己(Aristolochia fangchi)。
自1993年Vanberweghem等首次报道草药引起肾间质性
纤维化以后,到2001年先后有德、西班牙、英、美、日本及
台湾地区的8组报道,共33人曾服食含有“马兜铃酸”的草
药、茶而患类似CHN的肾病。其中,2000年台湾报道的12例
患者服食多种类型草药,日本2001年报道的12例患者中,除
5例服食的草药中检出AA,其它病例有的服用含所谓“木通”、
“关木通”、“汉防己”等草药。
2 临床报道
1994年 Cosyns JP等(Kidney Int. 1994；45：1680)
首次报道在3例肾移植的CHN患者中,有一25岁妇女于肾移
植 1年后,其膀胱后壁发现 2个移行细胞癌灶。次
年,Vanherweghem等又报告一长期服食含有“粉防己”草药
的 42岁妇女,出现血尿伴尿路移行细胞癌。1999年 Cosyns
等又报道在10例CHN妇女(平均年龄40岁)肾输尿管切除术
的标本中,发现 4例原位癌,所有 10例被检组织均有P53基因
蛋白的高表达。2000年Nortier J.等在39例CHN患者(除1
例为 60岁男性,其余均为女性)的手术切除标本中,发现 18
例有尿路上皮细胞癌,其中 1例为膀胱癌、17例为上泌尿道
癌,并发现患者服用草药的积聚量低(<200g)的肿瘤发病率低
(8/24),服用积聚量高(>200g)的肿瘤发病率高(10/15),所有
39例患者的组织中均检出AA与DNA的加合物。同年,台湾也
报道12例草药引起肾脏间质性纤维化的患者中,有1例发现
膀胱癌。
3 动物实验
对AA致癌的动物实验,早在1982年即有报道。Mengs U.
等(Arch.Toxicol.1982； 51：107)以不同剂量的AA(天然的
AA含有马兜铃酸I和马兜铃酸II,其中马兜铃酸I占77.24%、
马兜铃酸Ⅱ占 21.18%)口饲 Wister大鼠 3～12个月,发现
10mg/(kg·d)×3个月的给药组,6个月后,31只剖验动物中
发现 21个前胃鳞癌、8个肾盂癌,3个膀胱癌；9个月后,4
只剖验动物均发生前胃鳞癌；1.0mg/(kg·d)×3个月的给药
组,6个月后,22只剖验动物中出现3个前胃鳞癌,9个月后,20
只实验动物中 8只发生前胃鳞癌；0.1mg/(kg·d)×3个月的
给药组,12个月后,13只动物中2只发生前胃鳞癌。其病理发
展,先有前胃鳞状上皮的广泛坏死,继而再生、增生,乳突状瘤
形成,再后形成浸润性鳞癌。以后,Hadjiolov D等(1993)以AA
10mg/(kg·d)口饲BD大鼠,每周2次,连续12周,前胃鳞癌的
发生率60%(12/20)。Debelle FD等(2002)以AA 10 mg/(kg·d)
S.C×35d给Wistar大鼠,停药后10d,1/3
(2/6)受检动物出现尿路上皮重度增生,35d后出现肾脏间质
性纤维化,105d后,27%(3/11)受检动物发生乳突状尿路上皮
癌,64%(7/11)受检动物在注射局部周围出现恶性纤维组织细
胞肉瘤；1mg/(kg·d) S.C×35d组,105d后,1/3( 2/6)受检动
物在注射局部也出现恶性纤维组织细胞肉瘤。Mengs U.等
(1988)口饲给予NMRI小鼠AA 5.0mg/(kg·d)3周,停药后18、
26周,所有实验动物前胃均有乳突状瘤；37、48周后,1/5的
实验动物有前胃鳞癌；56周后,8只实验小鼠中,全部出现前
胃鳞癌和囊泡原性癌(alveologenic carcinoma),6只有肾皮
质囊性乳突状腺瘤,4只有恶性淋巴瘤,3只有子宫血管瘤；对
照组均为阴性。
4 马兜铃酸的体内代谢
Krumbiegel G 等(Xenobictica 1987；17：981)给6名
正常人连续口服 AA 0.9mg/d,第3天的 24h尿液中仅发现马
兜铃内酰胺Ⅰ和Ⅱ(aristactamⅠ和Ⅱ)。给大鼠口饲AA 3mg
后,发现 AAⅠ的主要代谢物为马兜铃内酰胺Ⅰa,这种代谢产
物 46%出现在尿,37%出现在粪便中,还有马兜铃酸Ⅰa,去硝
基马兜铃酸Ⅰ(aristolic acid Ⅰ)和3,4- methylenedioxy
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-8-OH-1-phenanthrenecarbox ylic acid；AAⅡ的主要代谢
产物为马兜铃内酰胺Ⅱ,4.6%存在于尿,8.9%存在于粪便中,
还有马兜铃酸Ⅰa和3,4-methylenedioxy-1- phenanthrenecar
-boxylic acid。在小鼠、狗、兔和豚鼠中,也获得相类似的
结果。
5 马兜铃酸的一般毒性
5.1 急性毒性
AA(含77.2%的AAⅠ、21.8%AAⅡ)对不同种系动物和性别
的 LD50为 56～203mg/kg(ig)、38～83mg/kg(iv)。大、小鼠
接受高剂量AA后,常呈现肾小管严重坏死,淋巴器官萎缩,前
胃浅表性溃疡,鳞状上皮增生和过度角化,15d内死于急性肾
衰。
5.2 亚急性毒性
0.2mg/(kg·d)的AA连给4周,对Wistar雄性大鼠无明
显影响,1.0mg/kg可引起轻度改变,5.0mg/kg有明显毒
性,25mg/kg使肾、前胃、膀胱、睾丸出现显著的退行性变,
个别可导致肾衰而死亡。
5.3 肾毒性
一次口饲Wistar大鼠AA 10、50、100mg/kg,3d内出现
剂量相关性的体重降低,肾小管上皮坏死、变性；剂量在
50mg/kg及以上时,肾损害严重,尿路有关酶(苹果酸脱氢酶、
r-谷酰胺转移酶、N-乙酰基-β-糖胺酶)活性升高,尿液中钙、
镁离子、尿蛋白、糖、血红蛋白含量增高。0.1mg/(kg·d)AA(纯
度 97%,Ⅰ占 44%、Ⅱ占 56%)腹腔注射给新西兰家兔,每周 5
次,连续17～21个月,所有动物均出现肾间质性纤维化,尿路
上皮改变,生长受阻,血清肌酐、尿糖、尿蛋白管型增多,贫血。
5.4 生殖毒性
口饲3.7mg/kg AA给受孕后1～6d或7～10d小鼠,可降
低胎仔数目；羊膜内一次注射给受孕后第 14～16天(大鼠)
或30～45d(狗),可引起胎仔死亡并终止妊娠。AA的代谢产物
去硝基马兜铃酸90mg/kg口饲孕后第6天的小鼠,能终止其妊
娠；口饲 60mg/kg给孕后第 9天的家兔,可引起胎仔数减少
65%,90mg/kg减少80%。
6 马兜铃酸与DNA的加合物及其致癌机理
1996～2001年,有6组学者先后从患有CHN的47名妇女、
1名男子的肾脏或输尿管组织中检测出 AA-特异性 DNA加合
物。加合物主要是脱氧腺苷-马兜铃内酰胺Ⅰ(dA- AⅠ),其次
为脱氧鸟苷-马兜铃内酰胺Ⅰ(dG-AAⅠ)和脱氧腺苷-马兜铃
内酰胺Ⅱ。总的加合物水平在1.7～530/109正常核苷。
1988～2001年,有 9组学者分别以 1～11mg/kg AA或
AAⅠ、AAⅡ连续口饲大鼠5d～12w,在多种器官组织上均可检
测出dA-AAⅠ、dG-AAⅠ和dA-AAⅡ等加合物。
在体外实验中,7组学者16篇论文报道,分别用S9、黄嘌
呤氧化酶、过氧化物酶、锌和一些微粒体制备能激活AAⅠ、
AAⅡ形成加合物,进一步发现人、小型猪、大鼠的肝微粒体或
含有人重组 P450 IA1、IA2的微粒体制备,可激活 AA,与小牛
胸腺 DNA形成特异性的加合物,并认为P450 IA1、IA2是微粒
体中激活AA的主要诱导物,NADPH：CYP还原酶起了小部分作
用。AA激活主要代谢途径为氮的还原,并与 DNA碱基对嘌呤
环外的氨起反应,形成加合物,使T7DNA聚合酶和人DNA聚合
酶α作用的DNA合成受阻。
在 AA诱发啮齿类动物的肿瘤上,有原癌基因的突变。
Schmeiser HH等( Cancer Res.1990；50：5464,1991；59：
139)以10mg/kg AAI口饲大鼠,每周5次,连续3个月,在所试
40只动物中出现15个前胃癌、7个耳道癌、23个小肠腺瘤
或肉瘤、2个肺和胰转移瘤；以 5mg/kg口饲小鼠连续3周,
发生前胃鳞癌和肺腺瘤,均分别发现 c-Ha-ras、c-Ki-ras、
c-N-ras等原癌基因突变,突变均发生在第 61号密码子的第
二或第三碱基上,使A→T(即CAA突变成CTA或CAT),dＡ－AA
加合物的致突变性强于dG－AA加合物。Arlt AV等(2001)聚
合酶中止谱试验也提示两种AA与人P53的嘌呤碱基起反应。
7 有关国家对马兜铃属植物和马兜铃酸的管理
自含有马兜铃属广防己等的草药引起肾病的报道发表以
后,引起国际广泛注意,有些国家采取了限制措施。
澳大利亚药物管理局(Therapeutic Goods Administration,
TGA)2001年 5月 25日发出《马兜铃事件紧急通告》
(Aristolochia Fact Sheet),提出含有马兜铃的所有品种,
不得作为治疗物在澳大利亚供应、销售和使用。继而又发出
《医生警示》(Practitioner Alert),向公众指出,“中草药
产品中已知或怀疑含有马兜铃品种的,它们可能含有马兜铃
酸”,还公布了含有马兜铃酸的三个草药或草药制剂名单,分
为已知或疑为含有马兜铃酸的草药(A组),可能掺杂有马兜
铃酸的草药(B组),含有“木通”和“防己”组份的产品(C
组)。
英国药物监控中心(Medicines Control Agency)的《药
品注册：对草药的政策》中提出,从1999年7月起,不得在非
注册药品中使用马兜铃属植物；2000年 6月,进一步在英国
禁止含有马兜铃属组分的草药。英国药品安全性委员会
(Ukcommittee on Safety of Medicines)提出了一个关于马
兜铃属和木通等药物的2001 No 1841法规文件,禁止马兜铃
属或关木通或属于其它 8个品种(Akebia quinata 木通,A.
trifoliata白木通,Clematis armandi、C. montana 川木
通,Cocculus laurifolius 衡州乌药,C. orbiculatus、
C.trilobus木防己,Stephania tetrandra粉防己)的药物制
品在英国销售、供应和输入。
欧共体药物评价局(European Agency for the Evaluation
of Medicinal Products)2001年 0月发布情况公告,提醒欧
共体成员国采取步骤保证公众防止因服用马兜铃属植物而接
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·研究与进展·
中医药治疗抑郁症的现状与展望
裴 瑾 万德光
(成都中医药大学 成都 610075)
抑郁症(depression)是危害全人类身心健康的常见病。
它是一组综合征,包括多种症状和体征,涉及躯体和心理两方
面；不仅见于精神科临床,还常与内外科疾病或其他疾病并
存。据统计,内科住院的患者中有 22%～33%可诊断出患有抑
郁症；一些慢性疾病患者,如心脏病、癌症、慢性肺病、脑中
风发生抑郁症的比例明显增高。目前,国内外都很重视对这一
疾病的研究和治疗。
1 病因病机
关于抑郁症的病因,目前尚未阐明,广义地说,有生物源
性和心理源性两种。抑郁属于中医“郁证”范畴,凡具有外感
邪气而内著血脉或情致怫郁而内着脏腑,以致气机阻滞,进而
诱发血瘀、痰结、火郁等症者,多属于郁症的范畴。郁证的发
生,多因郁怒、思虑、悲哀、忧愁七情所伤,导致肝失疏泄、
脾失运化、心神失常、脏腑阴阳气血失调而成。初病因气滞
而挟湿痰、食积、热郁者,多属实证；久病由气及血,由实转
虚,如久郁伤神、心脾俱亏、阴虚火旺等均属虚证。
2 治法与方药研究
中医认为,治郁先治气,调气要先治肝。因肝为风木之脏,
内寄相火,性喜疏泄条达,多动多变,以升为顺,是一身气机的
枢纽；人身脏腑气血的调和,经脉的运行循环,营卫的和谐,
表里上下的畅达,均与肝气的疏泄条达有关,常用逍遥散加减
论治而获得令人满意的效果［1］。
疏肝解郁是治疗本病的基本治法,在临床上应用逍遥散、
柴胡疏肝散、柴胡桂枝龙骨牡蛎汤、四逆散、金铃子散、半
夏厚朴汤等方剂治疗可获得较为理想的疗效。日本也大量采
用汉方治疗抑郁症,多选用柴胡龙骨牡蛎汤、柴朴汤、补中益
气汤、加味归脾汤和四逆散等传统方剂。
现代药物治疗的基础是,认为抑郁症患者有一定的神经
生物化学变化。目前,就病因提出了抑郁症的去甲肾上腺素学
说、胆碱能-去甲肾上腺素能平衡学说、5-羟色胺学说。认为
抑郁与脑内各种递质,包括去甲肾上腺素(NE)、单胺氧化酶、
5-羟色胺(5-HT)等的水平失去平衡有关。尤其是5-羟色胺学
说,现在不少学者认为抑郁症的发生机制可能与 CNS中 5-HT
低下有关［2］。
触马兜铃酸。欧洲委员会在2000年3月10日补充了欧共体
76/768/EEC法规,禁止成员国在化妆品中使用马兜铃酸和马
兜铃属植物。
加拿大 Health Canada在 1999～2001年先后发布
№.1999～129、№.2001～91、94、100、105等5个《警示》,
不要使用含有马兜铃属植物的产品,因它们对癌、细胞改变、
肾衰具有潜在危险。
美国食品药品管理局(FDA)食品安全和营养中心营养产
品、标笺和食物增补剂办公室2001年公布《食物增补剂：马
兜铃酸》,劝告消费者当心可能含有马兜铃酸的食物增补剂或
其它植物产品,并提出了一份含有或掺杂有马兜铃酸和含有
“木通”、“防己”的产品名单。
从目前的研究资料看,马兜铃酸主要存在于马兜铃属某
些种的植物中,木通科木通、防己科防己等植物尚未见含有马
兜铃酸的报道,有些国家由于混淆了广防己、关木通(两者均
属马兜铃属植物)的名词,使源于木通科、防己科的植物制品
也蒙受牵连。
8 工作组会议的看法
根据IARC对环境因子的人类致癌性1～4级的评判条件,
凡在人的流行病学上有充分证据,或虽在人的流行病学证据
不够太充分,但在动物上有充分证据,以及相关资料强烈支持
的,就能列为一级,即对人类有致癌性。二级为可能对人有致
癌性,分为A、B两等。A等：在人的流行病学上有有限证据,
动物上证据充分；或在人的流行病学上证据不够充分,但动物
上有充分证据,并有其他相关资料的强烈支持。B等：在人的
流行病学上有有限证据,动物上有不够太充分的证据；或人的
证据不够充分,动物上有充分证据,或人的证据不够充分、动
物上有有限证据,但有其他相关资料的强烈支持。三级：不能
归类为对人的致癌性。四级：对人可能不致癌。所谓证据充
分,在人的流行病学上必需有两组或两组以上的学者分别证
明；在动物上应有两组或两组以上学者在一种或一种以上的
动物上得到证明。据此,工作组会议认为马兜铃属的某些品种
对人类有致癌性(一级),马兜铃酸在动物上也有充分证据说
明有致癌性。
(注：《中国药典》2000年版一部收载药材中,源自马兜
铃属植物的有马兜铃、青木香、天仙藤、广防己、关木通等
5种。)
(收稿日期：2002-04-08)