全 文 ：马兜铃事件已事发多年 , 马兜铃酸的致毒性又有新发现 , 国际癌症
研究中心 (IA R )C 工作组会议最近也认为马兜铃属的某些品种对人类有一
级致癌性 。 马兜铃酸主要存在于马兜铃属某些种的植物中 , 木通科木通 、
防己科防己等植物尚未见含有马兜铃酸的报导 , 但有些国家混淆了广防
已 、 关木通 (两者均属马兜铃属植物 )的名词 , 使源于木通科 、 防己科的植
物制品也蒙受牵连 , 然而它影响的不仅是马兜铃属的植物 , 它使中药也
因此背上了沉重的黑锅 , 马兜铃事件的阴影却始终笼罩中药的国际化现
代化 , 在对姜廷良教授的采访时 , 我们更是深深地被他的谈话所震撼 。
“ 国外分不清楚复杂的中药名称 , 一头雾水 , 而我们却也是有口难辩 , 拿
不出数据啊 ! ” 在 ! A R C 马兜铃酸一级致癌性确认的同时 , 我们有必要
对这一事件进行回顾和反思 … …
中药的 优 伤
一一由马兜铃属植物毒性谈起
学术指导 :
执笔 :
中国中医研究院首席研究员
世界卫生组织传统医学中心主任 姜廷 良
本刊记者 黄楠
祸起 “ 减肥药 ”
马兜铃
1 9 9 0年 一 1 9 9 2年期间 , 大约有
1
,
5 0 0 一 2 , 0 0 0 名比%jJ 时人服食了一
种称来自中国的减肥中药 , 发现有
的出现肾脏快速进行性间质性纤维
化伴肾萎缩 , 被称为 “ 中草药肾病 ”
( C h i n e s e h e r b s n e Ph r o p a th y
,
C H N )
。
到 19 9 8 年 , 共约有 10 0 人被诊断患
肾病 , 其中 , 70 %左右已进人晚期 ,
需要肾透析或肾移植治疗 。 该药说
明书称含有防己科的粉防己 。 经对
1 2 批次的药物作了检测 , 发现仅 1
个批次含防己碱 , 1 个批次既有防
己碱 、 也有马兜铃 酸 (以下简称
A A )
,
10个批次仅含 A A , A A 含量
从不能测出 < 0 . 0 2 m g g/ 到 l . 5 6 m g /
g
, 平均 0 . 6 6 士 0 . 56 m g/ g 。 后该组
份被认为是马兜铃科的广防己 。
自19 9 3年V a o b e r w e g h e m等首次
报道草药引起肾间质性纤维化以后 ,
到 2 0 01 年先后有德 、 西班牙 、 英 、 美 、
日本及台湾地区的 8组报道 , 共 3 人
曾服食含有 “ 马兜铃酸 ” 的草药 、 茶
而患类似 C HN 的肾病 。 其中 , 2 00 0
年台湾报道的 12 例患者服食多种类
型草药 , 日本 20 01 年报道的另 12 例
患者中 , 除 5 例服食的草药中检出
A A
, 其它病例有的服用含所谓 “木
通 ” 、 “关木通” 、 “汉防己 ” 等草药 。
城门失火 , 殃及池鱼
木香
自含有马兜铃属广防己等的草
药引起肾病的报道发表以后 , 引起
国际广泛注意 , 许多国家纷纷采取
了限制措施 , 甚至不分青红皂白对
马兜铃的品种进行 “ 封杀 ” 。
中国处方药 20 02年 6月第 4期 田
澳大利亚药物管理局 0 20 1年 5
月 2 5日发出 《马兜铃事件紧急通
告》 , 提出含有 “ 马兜铃的所有品
种 , 不得作为治疗物在澳大利亚供
应 、 销售和使用 ” 。 继而又发出 《医
生警示 》 , 向公众指出 “ 中草药产品
中已知或怀疑含有马兜铃品种的 ,
它们可能含有马兜铃酸 ” , 还公布
了含有马兜铃酸的三个草药或草药
“木通 ” 、 “ 防己 ” 的产品名单 。
马兜铃酸毒性
中毒事件发生后 , 研究者们做
了大量的动物模型试验 , 对马兜铃
酸毒性有了较全面的了解 。
急性毒性
A A (含 7 . 2 % 的 A A 工 、 21 .
腹腔注射给新西兰 家兔 , 每周五
次 , 连续 17 一 21 个月 , 所有动物均出
现肾间质性纤维化 , 尿路上皮改
变 , 生长受阻 , 血清肌醉 、 尿糖 、 尿
蛋白管型增多 , 贫血 。
生殖毒性
口饲 3 . 7 m g lk g A A 给受孕后
1 一 6 或 7 一 10 天小鼠 , 可降低胎仔
数目 ; 羊膜内一次注射给受孕后第
制剂名单 , 分为已知
或疑为含有马兜铃
酸的草药 ( A组 ) . 可
能掺杂有马兜铃酸
的草药 ( B 组 ) , 含有
“ 木通 ” 和 “ 防己 ” 组
份的产品 ( C 组 ) 。
英国药物监控
中心的 《药品注册:
对草药的政策》中提
出 , 从 1 9 9 9 年 7 月
起 , 不得在非注册药
木通 马兜铃
14
~
16 天 (大 鼠 ) 或
3 0 一 4 5天 (狗 ) , 可引起
胎仔死亡并终止妊娠 。
A A 的 代谢产物去硝基
马兜铃酸 g o m g k/ g 品饲
后第六天的小鼠 , 能终
止其妊娠 ; 口饲 60 m g/
k g 给孕后第 9 天的家
兔 , 可引起胎仔数减少
6 5 %
,
g o m g z k g 减少
8 0 %
。
品中使用马兜铃属植物 ; 2 0 0 0 年 6
月 , 进一步在英国禁止含有马兜铃
属组分的草药 。 英国药品安全性委
员会提出了一个关于马兜铃属和木
通等药物的 2 0 0 1 N o . 1 8 4 1法规文
件 , 禁止马兜铃属或关木通或属于
其它 8 个品种 (木通 、 白木通 、 川木
通 、 衡州乌药 、 木防己 、 粉防己 ) 的
药物制品在英国销售 、 供应和输
人 。
欧共体药物评价局 2 0 01 年 10
月发布情况公告 , 提醒欧共体成员
国采取步骤保证公众防止因服用马
兜铃属植物而接触马兜铃酸 。 欧洲
委员会在 2 0 0 0年 3月 10 日补充了欧
共体 7 6/ 7 6 8 E/ E c 法规 , 禁止成员国
在化妆品中使用马兜铃酸和马兜铃
属植物 。
美国食 品药品管理局 ( F D A )
食品安全和营养中心营养产品 、 标
笺和食物增补剂办公室 2 0 01 年公
布 《食物增补剂: 马兜铃酸》 , 劝告
消费者当心可能含有马兜铃酸的食
物增补剂或其它植物产品 , 并提出
了一份含有或掺有马兜铃酸和含有
8 % A A l ) 对不同种系动物和性别
的 L D 5 o 为 5 6 一 Z o 3 m g /k g ( 19 ) 、 3 8 -
8 3 o g zk g ( i v )
。 大 、 小鼠接受高剂
量 A A 后 , 常呈现肾小管严重坏死 ,
淋巴器官萎缩 , 前 胃浅表性溃疡 ,
鳞状上皮增生和过度角化 、 有的在
巧 天内死于急性肾衰 。
亚急性毒性
0
.
2 m gk/ g /日的A A连给四周 , 对
W is at r雄性大鼠无明显影响 , 1 0m g/
gk 可引起轻度改变 , 5 . o m g /k g 有明
显毒性 。 25 m g / k g使肾 、 前胃 、 膀胧 、
肇丸出现显著的退行性变 , 个别可
导致肾衰而死亡 。
肾毒性
一次 口饲W i s t a r大鼠 A A 1 0 、
50
、
10 m g k/ g
, 三天内出现剂量相
关性的体重降低 , 肾小管上皮坏
死 、 变性 ; 剂量在 50 m g k/ g 及以上
时 , 肾损害严重 , 尿路有关酶 (苹
果酸脱氢酶 、 子 谷酞胺转移酶 、 N -
乙酞基 一 p 一糖胺酶 ) 活性升高 , 尿
液中钙 、 镁离子 、 尿蛋白 、 糖 、 血
红蛋白含量增高 。 0 . l m g k/ g / 日 A A
(纯度 9 7 % , x 占 4 4% 、 n 占 5 6 % )
马兜铃酸
致癌毒性新发现
x 9 9 4 一 2 0 0 0年 , 有四组学者先
后从 4 9 例 c H N 肾病患者肾输尿管
切除的病理标本中 , 检出尿路上皮
细胞癌 2 2 例 ; 从 4 例 C H N 肾病患者
中 , 发现尿路移行细胞癌 2 例 。
1 9 9 -6 20 01 年 , 有六组学者先
后从患有 C H N 的 4 7 名妇女 、 1名男
子的肾脏或输尿管组织中检测出
A A
一特异性 D N A 加合物 。 加合物主
要是脱氧腺普 一 马兜铃 内酞胺 工
( d A
一
A A 工 ) , 其次为脱氧鸟普 一马
兜铃内酞胺 工 ( d G 一 A A 工 ) 和脱氧
腺普 一马兜铃内酚胺 1 。 总的加合物
水平在 1 . 7 一 5 3 0 / 10 9 正常核普 。
19 8 8 年到 2 0 01 年 , 有 9 组学者
分别以 1 一 l m g k/ g A A或 A A I 、 A A
n 连续 口饲大鼠 5天 一 12 周 , 在多种
器官组织上均可检测出 d A 一 A A 工 、
d G
一
A A 工和 d A 一 A A n 等加合物 。
在体外实验中 , 7组学者 16 篇
论文报道 , 分别用 5 9 、 黄嘿吟氧化
困 中国处方药 2 0 02年 6月第建期
酶 、 过氧化物酶 、 锌和一些微粒体
制备能激活 AI A、 A A fl形成加合
物 , 进一步发现人 、 小型猪 、 大鼠
的肝微粒体或含有人重组 P 45 o 工
A 工 、 1 A Z的微粒体制备 , 可激活
A A
, 与小牛胸腺 D N A 形成特异性
的加合物 , 并认为 P 4 5 o 1 A l 、 I
A Z是微粒体中激活 A A 的主要诱导
物 , N A D P H : C Y P 还原酶起了小
部分作用 。 A A激活主要代谢途径为
氮的还原 , 并与 D N A碱基对嚓吟环
外的氨起反应 , 形成加合物 , 使
T 7 D N A 聚合酶和人
D N A 聚合酶 a 作用的
D N A 合成受阻 。
在 A A 诱发啮齿
反思 : 走出忧伤
路在何方?
诚然 , 中药的不良反应给人们
的健康造成了严重危害 , 也给中药
的信誉带来严重危机 , 加强对中药
不良反应的管理监督势在必行 , 政
府主管部门应尽早制订中药不 良反
应的管理规章和禁止细则 , 有步骤
地逐步加大对中药不良反应的监督
管理力度 。
市场的门槛之时会象中国足球那样
满腔遗恨 !
另外让我们忧伤的是 , 在国外
大举封杀马兜铃属植物制品而冤及
其他中药科目的产品之时 , 我们却
是 “ 有 口难辩 ” , 为什么 ? 我们拿不
出令人信服的数据 , 数据才胜于雄
辩 ! 在缺乏雄厚资金和先进技术作
为支持的情况下 , 谈何 “ 令人信服
的数据 ” !
对中药的接受 , 某种程度上是
对中医药文化的接受 , 传统中医药
调 桑越接
类动物的肿瘤上有原
癌 基 因 的 突 变 。
5 c h m e i s e r H H 等
( C a n c e r R e S
.
19 9 0 : 5 0 :
5 4 6 4
,
1 9 9 1 : 5 9 : 13 9 )以
I Om g/ k g A A I 口饲大
鼠 , 每周 5 次连续 3个
月 , 在所试 4 0 只动物
中出现 15 个前胃癌 、 7
个耳道癌 、 2 3 个小肠
腺瘤或肉瘤 、 2个肺和
胰转移瘤 ; 以 s m g k/ g
口饲小鼠连续 3周 , 发
生前胃鳞癌和肺腺瘤 ,
均分别发现 c 一 H a 一ar s 、
e 一 K i
一 r a s
、
e 一 N
一 r a s等原
癌基因突变 , 突变均
发生在第 61 号密码子
的第二或第三碱基上 ,
使 A 、 T (即 C A A 突
仁 国际癌症研究中心 (j A R )C对环境因子对人类致癌性
1
一
4级的评判条件: 凡在人的流行病学上有充分证据 , 或虽在
人的流行病学证据不够太充分 , 但在动物上有充分证据 , 以
及相关资料强烈支持的 , 就能列为一级 , 即对人类有致癌性。
二级为可能对人有致癌性 , 分为 A 、 B 两等 。 A等: 在人的流
行病学上有有限证据 , 动物上证据充分 ; 或在人的流行病学
上证据不够充分 , 但动物上有充分证据 、 并有其他相关资料
的强烈支持 。 B等: 在人的流行病学上有有限证据 , 动物上有
不够太充分的证据 ; 或人的证据不够充分 , 动物上有充分证
据、 或人的证据不够充分 、 动物上有有限证据 , 但有其他相
关资料的强烈支持 。 三级 : 不能归类为对人的致癌性。 四级:
对人可能不致癌 所谓证据充分 , 在人的流行病学上 , 必需
有两组或两组以上的学者分别证明 ; 在动物上 , 应有两组或
两组以上学者在一种或一种以上的动物上得到证明 。
2
、 我国药典 2 0 0。年版一部收载药材中 , 源自马兜铃属
植物的有马兜铃 、 青木香 、 天仙藤 、 广防己 、 关木通等 5种 。
学理论对人体生理病理 、
中药作用原理进行的阐述
与现代医药学理论有很大
差异 , 在辩证论治上存在
直觉经验 , 与以实验为基
础的现代医药学很难相互
解释 , 表现出巨大的理论
差异 , 我们赋予中医药学
理论现代科学的内涵的同
时 , 也应该让世界了解中
医药学的精华和独特的优
势 。
中国科学 院 院士李
衍达在去年 5 月份 “ 中药
与天然药物 ” 国际论坛上
对 中医 药学 作出高度的
评价和令人兴奋的展望 ,
他认为 中医 药学 是从宏
观上 , 经验地 、 综合地运
用 中药分子有效 组 合来
调节 、 恢复人体健康的科
学 , 中医药理论的特色 ,
它最先进 的地方 就是整
体观念 。 中药的作用是其
变成 C T A 或 C A T ) 。 d A 一 A A 加合
物的致突变性强于 d G 一 A A 加合
物 。 A r l t A v 等 ( 2 0 0 1 ) 聚合酶中
止谱试验也提示两种 A A 与人 P 53
的嚷吟碱基起反应 。
据 此 , 国 际 癌 症研 究 中心
( IA R c) 工作组会议最近也认为马
兜铃属的某些品种对人类有致癌一
级作用 , 马兜铃酸在动物上也有充
分证据说明有致癌性 。
然而 , 国外的某些官员和学者
分不清楚中药的名称这一事实 , 对
目前高唱 “ 中药国际化和现代化 ”
的中国医药界而言 , 无疑十分的尴
尬 。 若他们连木通和关木通这些最
基本的中药概念都 “ 一头雾水 ” , 中
药国际化和现代化将路在何方 ? 中
国足球等了 4 4 年才踏进世界杯 , 结
果却是惨败而归 , 谁也不希望看到
中药在几千年之后 , 踏进国际医药
分子有效组合对人体 (生物分子
的总体 , 有人用生物分子网络来
表示这一整体 )调节 。 中医药学作
为一 门先进的现代 自然科学走 向
世界 、 成为世界 医药科学新的前
沿 。
李衍达院士对中医药学的展望
让我们更有勇气面对 “ 中药的忧
伤 ” , 并寄希望在不久的将来可以
走出 “ 忧伤 ” 。
中国处方药 2 002年 6月第 4期 因