全 文 ：第２３卷第９期第６７０页
２０１５年９月
中国中西医结合消化杂志
Ｃｈｉｎ Ｊ Ｉｎｔｅｇｒ Ｔｒａｄ Ｗｅｓｔ Ｍｅｄ Ｄｉｇ
Ｖｏｌ ２３Ｎｏ ９Ｐ６７０
Ｓｅｐｔ ２０１５
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－０３８Ｘ．２０１５．０９．２２
三叶青总黄酮抗肿瘤作用的研究进展
余 纳， 吴晓尉， 汪芳裕!
（南京军区南京总医院 消化科，江苏 南京 ２１０００２）
收稿日期：２０１５－０４－１７
基金项目：国家自然科学基金项目（Ｎｏ．８１２７０４５３）
通讯作者：汪芳裕，Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｇｆａｎｇｙｕ２０１４＠１２６．ｃｏｍ
关键词：三叶青总黄酮；中药草；恶性肿瘤
中图分类号：Ｒ７３０．５９ 文献标志码：Ａ 文章编号：１６７１－０３８Ｘ（２０１５）０９－０６７０－０３
三叶青又名金线吊葫芦、蛇附子、石老鼠等，是
分布在长江以南流域的葡萄科的草质藤本植物。作
为一种传统中草药，具有清热解毒、祛风化痰、活血
止痛的功能。三叶青全草均可入药，以干燥的块根
和果实药用效果最好，既可以汤剂口服，也可捣烂用
于局部外敷。中医临床中，内服主要用于治疗小儿
高热惊厥、痢疾、支气管炎、肺炎、咽喉炎、肝炎及病
毒性脑膜炎等。外用则治毒蛇咬伤，扁桃炎，蜂窝织
炎，跌打损伤、肛裂及痈疽等疾病［１］。
三叶青内的主要化学成分包括淀粉、还原糖、黄
酮类、甾体类化合物和氨基酸等。目前其具有药效
的具体活性物质尚不完全明确。研究者从三叶青根
茎及叶片中提取纯化，发现其黄酮类化合物含量在
块茎中约为３１．１３５ｍｇ／ｇ，而叶片中约１２．８３０ｍｇ／
ｇ，包括山奈酚、槲皮素等等，这些黄酮类混合物被称
为三叶青总黄酮［２］。黄酮苷一般易溶于水、乙醇、甲
醇等极性强的溶剂中，但难溶于或不溶于苯、氯仿等
有机溶剂中，故实验室一般选用乙酸乙酯或乙醇进
行三叶青总黄酮的提取［３］。
近期研究证实，三叶青总黄酮不仅可用于消炎、
镇痛，而且对多种肿瘤均有显著的抑制作用。众所
周知，癌症是一种多因子驱动、多步骤的疾病。所以
在针对癌症的治疗中，某些传统动植物中药的块茎、
矿物质、部分混合物含有特殊的天然结构或者活性
组分，可通过多种靶向及多样化通路的形式产生作
用的，使其没有明显的细胞毒性，却可以通过相关机
制杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤增殖，影响肿瘤的发生、
血管生成及代谢等［４－５］。研究表明，三叶青总黄酮对
多种肿瘤细胞均有较强的抑制作用，并在一定范围
内呈现出浓度依赖性。但三叶青总黄酮抑制肿瘤生
长的具体机制，目前研究尚不明确。很多研究发现
三叶青总黄酮可以通过不同的途径影响肿瘤细胞凋
亡，另有研究发现三叶青总黄酮可以调节肿瘤免疫，
减缓肿瘤细胞增殖。这些研究为三叶青总黄酮将来
的临床治疗提供了新的方向，本文将对三叶青总黄
酮的抗肿瘤作用及其机制进行综述。
１ 三叶青总黄酮通过促进凋亡发挥抗肿瘤作用
凋亡是一个基因调控的程序性细胞死亡过程，
细胞凋亡过程的确切机制尚不完全清楚，根据起始
激活的ｃａｓｐａｓｅ不同，可将主要凋亡途径分为３种：
外源性凋亡途径、内源性凋亡途径和内质网应激凋
亡途径［６］。外源性凋亡途径：死亡受体，包括肿瘤坏
死因子受体家族、Ｆａｓ／ＦａｓＬ、肿瘤坏死因子相关凋
亡诱导受体等，与死亡配体结合后，受体通过其胞浆
区的“死亡效应结构域”募集相应的衔接蛋白，形成
死亡信号诱导复合体，激活外源性凋亡［７］。内源性
凋亡途径：环境因素、各种理化、生物因素等刺激细
胞线粒体，线粒体外膜通透性增强，线粒体内、外膜
间隙内的凋亡相关蛋白如ＣｙｔＣ等释放入胞浆，通
过一系列信号级联反应，激活 Ｂｃｌ－２族基因 Ｂａｘ／
Ｂａｋ表达，启动内源性凋亡途径，又称线粒体损伤途
径［８］。内质网应激凋亡途径：内质网是细胞内重要
的细胞器，是调节蛋白质合成及加工、合成多种脂
质、调节细胞应激反应及细胞钙水平的场所，多种生
理或病理条件下，蛋白质不能形成正常折叠或错误
折叠蛋白在内质网聚集，损伤内质网的正常生理功
能，称为内质网应激［９］。若机体受到持续严重的内
质网应激时，内质网功能受损，可细胞结构改变，激
活凋亡信号通路分子如ＣＨＯＰ、ＪＮＫ、Ｃａｓｐａｓｅ等，
启动由ＥＲＳ所介导的凋亡信号通路，诱导细胞凋
亡，以去除受损伤的细胞［１０］。
研究观察三叶青总黄酮对 ＲＫＯ细胞、肝癌细
胞及白血病 ＨＬ６０细胞等的影响，可发现三叶青总
黄酮有明显抗增殖和诱导凋亡的作用，并呈剂量依
赖性［１１－１３］。而刘跃银等［１４］也认为三叶青总黄酮具
有诱导人结肠癌 ＨＴ－２９细胞凋亡作用，其作用机制
与激活线粒体途径有关。对于宫颈癌Ｈｅｌａ细胞，三
叶青总黄酮可以抑制细胞毒性，激活ｃａｓｐａｓｅ－３、
ｃａｓｐａｓｅ－８、ｃａｓｐａｓｅ－９介导的内外源性细胞凋亡及氧
化应激引起的凋亡作用［１５］。同样的，三叶青总黄酮
对人非小细胞肺癌 Ａ５４９细胞的影响，可能是通过
激活ｐ３８及ＥＲＫ途径的 ＭＡＰＫ通路，产生促进凋
亡作用的［１６］。
在体内实验中，对 Ｈ２２肿瘤细胞荷瘤小鼠采取
三叶青总黄酮灌胃，发现瘤体生长有明显的抑制，进
一步的实验证明，这一作用与其促凋亡基因Ｆａｓｐ－
３、ＣｙｔＣ的表达及上调肿瘤细胞 ＴＩＭＰ－２基因的表
达相关［１７－１８］。除此以外，李华美等［１９］认为，中药三
叶青总黄酮抑制小鼠Ｌｅｗｉｓ肺癌细胞（ＬＬＣ）的生
长，与其促进肿瘤细胞凋亡、坏死及下调Ｂｃｌ－２、上调
Ｂａｘ和ｃａｓｐａｓｅ－３有关。
２ 三叶青总黄酮通过调节免疫发挥抗肿瘤作用
炎症参与了许多慢性疾病，包括癌症的发生。
肿瘤微环境与炎性细胞、炎性介质相关，对肿瘤相关
炎症的调节当中，转录因子如 ＮＦ－ＫＢ、ＳＴＡＴ、
ＣＯＸ２和炎症因子如ＩＬ－１ｂ，ＩＬ－６、ＩＬ－２３及 ＴＮＦ－ａ
等在其中起至关重要的作用。在大多数肿瘤中，酪
氨酸激酶活性升高，而许多研究发现，黄酮类化合物
能抑制此类激酶活性，通过调节多种信号分子通路
影响了机体免疫细胞分化，进一步调节血清、组织中
炎症因子水平，从而对机体细胞免疫功能及炎症水
平产生调节作用。
用三叶青总黄酮干预正常ＩＣＲ小鼠，可增加其
脾脏淋巴细胞迁移速度、墨汁廓清能力及单核巨噬
细胞吞噬指数，同时上调血清炎症因子如ＩＦＮ－γ、肿
瘤坏死因子α（ＴＮＦ－α）等表达，从而调节小鼠固有
免疫及获得性免疫的功能［２０］。同样以Ｃ５７ＢＬ／６小
鼠Ｌｅｗｉｓ肺癌移植瘤为模型，三叶青总黄酮也可保
护实验动物的细胞免疫器官，上调血清中细胞因子
白介素－２、ＩＦＮ－γ、肿瘤坏死因子α等，提高免疫功
能［２１－２２］。而另一组肺癌荷瘤鼠模型中，三叶青总黄
酮灌胃治疗后也观察到肿瘤生长抑制及Ｔｒｅｇｓ细胞
分化抑制，肿瘤坏死因子β、前列腺素Ｅ２及环氧合
酶２等表达抑制［２３］。而冯正权等［２４］以小鼠前胃癌
为动物模型，将三叶青及其它中药配伍，对小鼠进行
灌胃治疗，研究得出三叶青组、三叶青＋人参组、三
叶青＋莪术组的抑瘤率分别为：２０．８４％、３２．２６％、
８．８１％，同时显著降低荷瘤鼠 Ｔｒｅｇ比例及血清
ＣＯＸ－２、ＰＧＥ２含量，延缓肿瘤进展，逆转肿瘤免疫
逃逸。三叶青总黄酮对裸鼠 ＨｅｐＧ－２肝癌细胞皮下
移植瘤也有抑制的作用，王明仪等［２５］研究发现其机
制可能与ＩＦＮ－γ和ＴＮＦ－α水平上调有关。
３ 三叶青总黄酮通过抑制病毒降低肿瘤危险
一些癌症的发生与病毒感染相关，抑制相关病
毒的生长在一定程度上可以降低癌变的风险。对于
乙型肝炎病毒感染的患者，病毒与宿主免疫系统反
应相互作用，可引起病毒复制增加及肝细胞损伤，诱
发细胞内染色体修饰及肿瘤相关基因突变［２６］。最
终约４０％的男性及１５％的女性 ＨＢＶ感染者会死
于肝硬化或者肝细胞癌，而研究表明，长期抗病毒治
疗可以逆转肝纤维化，并减少肝癌的发生［２７］。杨雄
志等［２８］研究三叶青总黄酮对乙肝病毒的抑制作用，
发现三叶青总黄酮对乙肝病毒分泌的 ＨｂｓＡｇ、
ＨｂｅＡｇ均有抑制作用，能明显降低 ＨＢＶ 的 ＤＮＡ
复制水平，可以有效预防肝癌的发生。
综上所述，三叶青总黄酮可调节细胞信号转导，
产生细胞毒作用，从而抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞
凋亡，并可参与调节免疫进一步增强抗肿瘤活性。
因此，三叶青总黄酮在癌症的治疗上有很大的潜在
应用价值，但其作用机制尚待进一步深入探索。此
外，三叶青总黄酮用于临床抗肿瘤治疗仍然存在诸
多问题。首先，环境污染使三叶青生长的空间急骤
缩小，而三叶青需要生长３～５年才具有药用价值，
在市场需求明显增加的情况下，人工种植发展迅猛，
市场上的三叶青质量良莠不齐，药效得不到保
障［２９］；其次，三叶青总黄酮是中药粗提取制剂，其中
含有一些的杂质，直接用于实验研究尤其是体外实
验，可能会产生假阳性或假阴性结果，因此结果可信
度难以客观评价［３０］。总之，三叶青总黄酮是一种新
的高效抗肿瘤中药成分，三叶青药用价值的开发和
利用将有着广阔的前景。
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