全 文 ：收稿日期:2011-12-09; 修订日期:2012-03-26
基金项目:宁夏回族自治区银川市科技攻关项目［No． 2009(308)－ 46］;
宁夏回族自治区卫生厅科研项目(No． 2008028)
作者简介:雷 娇(1988-) ，女(汉族) ，陕西渭南人，现为宁夏医科大学
2010 级在读研究生，主要从事中药成分的提取分离暨分析工作．
* 通讯作者简介:张立明(1971-) ，男(汉族) ，宁夏中宁人，现任宁夏医科
大学药学院教授，硕士学位，主要从事天然药物开发研究工作．
挤出滚圆法制备三叶青总黄酮微丸及其性质研究
雷 娇，张 霞，杨建宏，顾 丽，黑 晶，张立明*
(宁夏医科大学药学院，宁夏回药现代化工程技术研究中心，宁夏 银川 750004)
摘要:目的 应用挤出滚圆法制备三叶青总黄酮微丸，对其进行质量评定。方法 利用挤出滚圆法制备微丸，筛选最优处
方，评价了微丸的粉体学性质，含量测定，收率和体外溶出度。结果 所得微丸的制备工艺简单，以微晶纤维素、微粉硅胶
为辅料，药粉含量为 35%，包衣。所得微丸的质量评定较好。结论 利用挤出滚圆法制备微丸方法简单，适于工业化生
产。
关键词:三叶青总黄酮; 微丸; 制备工艺; 处方优化; 挤出滚圆法; 质量评定
DOI标识:doi:10． 3969 / j． issn． 1008-0805． 2012． 07． 064
中图分类号:R283 文献标识码:B 文章编号:1008-0805(2012)07-1735-02
三叶青(Tetrastigmatis hemseyani)为葡萄科植物三叶崖爬藤
的干燥块根，是我国特有植物，为民间常用药。性寒味苦，具有清
热解毒、祛风化痰、活血止痛的功效。三叶青中的化学成分有黄
酮、黄酮苷、淀粉、还原糖、甾类化合物、氨基酸等，其中黄酮是三
叶青中的主要有效成分，具有抗肿瘤、抑制真菌等作用［1，2］，常被
用来代替三叶青用于制剂生产。
微丸是直径为 0． 5 ～ 1． 5 mm，一般不超过 2． 5 mm 的球状或
类球状的固体药物剂型，即由药物与辅料构成的圆球状实体。微
丸具有载药范围宽、局部刺激性小、释药稳定、生物利用度高等优
点［3］，已逐渐成为医药研究领域的热点。挤出滚圆法是目前国
际上较为广泛应用的制丸方法之一，生产效率高，劳动强度小，能
适合工业化生产的需要［4］。本实验通过对三叶青总黄酮进行一
系列的处方研究，为制备过程提供依据。采用挤出 －滚圆法制备
素丸，底喷流化床包覆欧八代，初步研究三叶青总黄酮微丸制备
及工艺对微丸特性的影响，并对自行研制的三叶青总黄酮微丸
进行质量评价，为三叶青微丸提供一个质量标准，从而提高药物
生物利用度，使药物更好地发挥药理作用。
1 仪器与材料
1． 1 仪器 WL350 离心式制丸机(温州市制药设备厂) ;XJT 流
化制粒包衣机(深圳信谊特科技有限公司) ;202 － 2 型电热恒温
干燥箱(上海市实验仪器总厂)UV － 2550 可见 －紫外分光光度
计(日本岛津) ;Libror AEU － 210 电子分析天平(日本岛津) ;KQ
－500 超声波清洗仪(昆明市超声仪器有限公司) ;78X － 2 药物
溶出度测定仪(天津市鑫州科技有限公司) ;RCZ － 8A 型片剂四
用测定仪(上海黄海药检仪器厂)。
1． 2 试药 三叶青总黄酮，自制;微 晶 纤 维 素 (批 号:
20080717001) ，安徽山河药用辅料有限公司;十八醇(批号:
20090301) ，湖南尔康制药有限公司;微粉硅胶;HPMC(K4M) (批
号:200800309) ，肥城瑞泰精细化工有限公司产品;欧八代(批号:
THL010952) ，上海卡乐康包衣技术有限公司产品;芦丁对照品
(批号:20100604) ，成都普瑞法科技有限公司产品;亚硝酸钠 (批
号:20090408) ，天津市博迪化工有限公司产品;硝酸铝(批号:
20080408) ，烟台市双双化工有限公司产品;氢氧化钠(批号:
20090513) ，烟台市双双化工有限公司产品;甲醇 (批号:
20110305) ，莱阳市双双化工有限公司产品。
2 方法与结果
2． 1 制备工艺因素对素丸的影响 挤出滚圆法制备微丸的工艺
流程主要有以下步骤:①干粉混合均匀;②制软材;将混合均匀的
物料与适宜的黏合剂捏合均匀;③软材挤出:将软材经挤出机挤
成直径相等的条状;④挤出物滚圆:条状物料在滚圆机中被剪切
并进行高速滚圆;⑤小丸干燥。本实验考察了制备中影响微球质
量的关键工艺:粘合剂的选择，稀释剂的选择及处方筛选。
2． 1． 1 粘合剂的选择 文献报道常用的粘合剂为 50%的糖浆，
不同浓度羟丙甲基纤维素水溶液，15%的 NaOH水溶液以及水溶
液等。由于 50%糖浆所含固体物较高制得软材增重较大，所以
不采用。分别考察用水、90%、60%、30%乙醇溶液做粘合剂制软
材 其中 90%时软材松散，挤出物不光滑，细粉多;60%时软材松
散，挤出物不光滑，细粉多;30%软材松散，挤出物短小，细粉较
多;1%HPMC(K4M)软材较粘，滚圆时较硬，不易滚圆。纯化水
时软材柔软，挤出物光滑，易滚圆。故选择纯化水为粘合剂。
2． 1． 2 稀释剂与处方筛选 采用离心造粒粉末层积法制备将原
辅将药物过 100 目筛混合均匀，加入适量纯化水制备软材，置挤
出机 38 Hz挤出条状物，滚圆机转速 42 ～ 44 r·min －1滚圆 15 ～
20 min，将挤出小丸置于烘箱中 40℃下干燥 12 h。对微丸的外
形、制备过程情况进行考察，在前期处方筛选的研究基础上，重点
确定以下 4 个处方为考察对象。处方组成见表 1。
表 1 三叶青总黄酮微丸制备处方初筛 %
辅料 处方 1 处方 2 处方 3 处方 4
三叶青总黄酮 50 50 44 35
HPMC(K4M) 0 0 1 0
MCC 40 30 35 50
十八醇 10 5 5 0
微粉硅胶 0 15 15 15
以微丸的表面形态、圆整度(以平面临界角 θ表示)、堆密度
及 18 ～ 24 目微丸的收率为考察指标。表面形态:肉眼观察，微丸
为棕色球体，表面光滑圆整，几乎无相互粘连现象。圆整度的测
定:将一定量微丸平铺于一玻璃平板上，将平板一侧抬起，测定在
微丸开始滚动前倾斜平面与水平面所形成的角(θ) ，越小表明圆
整度越好。堆密度是指称取一定量微丸 M 克，置于 10 ml 量筒
中，从距离桌面 5 cm处下落，振动 3 次，测其体积 V ml，按堆密度
= M /V(g /ml)计算收率指 18 ～ 24 目微丸的重量占所得微丸总重
的百分比。确定处方四为素丸的制备处方。其表面光滑，圆整度
6 堆密度 0． 91，收率 53． 8%。
2． 2 素丸包衣工艺 选取欧巴代薄膜包衣预混剂为包衣材料，称
取挤出滚圆后的颗粒，将素丸放入流化包衣机的物料斗中，纯化
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LISHIZHEN MEDICINE AND MATERIA MEDICA RESEARCH 2012 VOL ． 23 NO． 7 时珍国医国药 2012 年第 23 卷第 7 期
水为溶剂配置包衣液，配置包衣液时先将素丸称重，按丸重的
5%称取包衣预混剂溶于 100 ml纯化水中，设置流化包衣机项目
参数为:物料温度 21． 2 ℃，进风温度 27． 4 ℃，风机转速 52． 61
Hz，雾化压力 6． 0 mPa喷液速度 0． 8 r·min －1，预热时间 10 min，
总计时 60 min。置于烘箱中 40 °C 下干燥 24 h，取出，得到三叶
青总黄酮小丸初品。
2． 3 样品的制备 同法制备 3 批样品，批号分别为 20101101、
20101102、20101103。
2． 4 微丸的质量评价 微丸的粉体学性质考察:以表面形态、圆
整度(θ)、堆密度(d)、脆碎度为指标。除脆碎度外，其它各指标
均以“2． 1． 2”项下 3 种微丸 18 ～ 24 目粒径的丸核为对象进行考
察，结果见表 1。脆碎度:按《中国药典》2010 版附录 I“片剂”项
下脆碎度检查法进行，取总量为 1 g 的小丸，置于四用片剂仪中，
加入直径 7 mm的玻璃球 3 粒，振荡约 10 min，取出后过 28 目筛，
重新称取小丸重量 W，计算脆碎度，平行操作 3 份。计算公式为
F =(1 － W)/ W。结果见表 2。
表 2 微丸的粉体学性质
微丸 堆密度 C / g·ml －1 圆整度(°) 脆碎度(%)
1 0． 828 20 0． 6
2 0． 838 20 0． 6
3 0． 831 22 0． 6
平均值 0． 83 20 0． 6
RSD 0． 005 0 0
n = 3
由表 1 可知，各处方所得微丸粉体学性质考察均合格，载药
量越低粉体学性质越好。所制得微丸圆整度好，硬度适宜，可直
接装胶囊，也可包衣制备理想的膜控释药微丸。
2． 5 含量测定与方法学考察
2． 5． 1 检测波长的选择 通过测定不同波长的吸收。结果表明，
三叶青微丸总黄酮在加入显色剂后的最大吸收波长为 500 nm。
2． 5． 2 供试品溶液的制备 取本品置研钵中粉碎，精密称取 0． 3
g，置具塞锥形瓶中，加甲醇 30 ml，超声 1 h，滤过，滤液转移至 50
ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，取 10 ml至离心管，放入离心机
中离心 10 min，吸取上清液 5 ml置 25 ml容量瓶中，加水至 6 ml，
平行操作 3 份。
2． 5． 3 对照品溶液的制备 精密称取芦丁对照品适量，加甲醇制
成每毫升含 0． 2 mg的溶液，摇匀，即得。
2． 5． 4 标准曲线的制备 精密吸取对照品溶液 0，1，2，3，4，5，6
ml，置 25 ml容量瓶中，加水至 6 ml，精密加入 10%亚硝酸钠溶液
1 ml，摇匀，放置 6 min，再精密加入 10%硝酸铝溶液 1 ml，摇匀，
放置 6 min，精密加入 5%氢氧化钠溶液 10 ml，加水至刻度，摇
匀，放置 15 min，照紫外可见分光光度法(2010 年版《中国药
典》) ，于波长 500 nm 处测定吸收度。以吸收度值 A 为纵坐标，
芦丁对照品的浓度(mg·ml －1)为横坐标，绘制标准曲线，回归
方程 为:A = 9． 532 7C － 0． 003 6，r = 0． 999 4。表明芦丁在
0． 0096 ～ 0． 048 mg·ml －1范围内呈良好的线性关系。
2． 5． 5 精密度实验 分别取供试品及对照品溶液，按“2． 5． 4”项
下操作后，测定吸收度。RSD 分别为 0． 66%，0． 26%，结果表明
精密度良好。
2． 5． 6 稳定性实验 取对照品和供试品样品溶液，于 10，20，40，
60，90，120 min测定吸收度。RSD 分别为 0． 25%，0． 23%。结果
表明对照品溶液与供试品溶液在显色后 120 min内基本稳定。
2． 5． 7 重复性实验 平行称取 6 份样品，按“2． 5． 4”项下制备供
试品溶液，进样测定，结果平均含量为 5． 95 mg·g －1，RSD 为
1． 7%。结果表明重现性良好。
2． 5． 8 加样回收实验 称取已知含量的同一批样品 6 份，精密称
定，分别精密加入不同量的芦丁对照品溶液，按供试品溶液制备
方法制备，测定，计算回收率，平均回收率为 86%，RSD为 1． 5%，
回收率较高，偏差较小，所以本方法准确度较高。
2． 6 微丸释放度测定 按 2010 版《中国药典》规定的转篮法测
定。称取适量小丸(约含药 1 g) ，置于溶出仪转篮中，转速为 100
r·min －1，释放介质为 500 ml 脱气蒸馏水，温度为(37 ± 0． 5)
℃。在预定时间间隔内取样 5 ml，及时补加相应量介质，所取样
过 0． 45 μm微孔滤膜，弃去初滤液，续滤液在 500 nm下以蒸馏水
为空白对照测定吸收度，根据标准曲线计算出不同时间微丸释放
的总黄酮浓度，从而计算在不同时间的累积释放度。表明微丸在
60 min溶出度到达 95%以上，释放度良好。结果见图 1。
图 1 三叶青黄酮微丸的溶出度
3 讨论
挤出滚圆技术最初应用于药学领域时，是以微晶纤维素作为
成球辅料的，微晶纤维素也被认为是一种成球促进剂。与其他辅
料相比，微晶纤维素微丸有更高的强度和硬度，且不会出现塌崩
现象，因此微晶纤维素是挤出滚圆制丸工艺中较理想的辅料。
流化床包衣质量更稳定，衣膜更均匀，释放更均匀［5］。使用
欧巴代薄膜包衣预混剂进行包衣可改善药物稳定性和吸湿性，能
更好地减少药物刺激性和掩盖其不良味道［6］。
挤出滚圆法已经广泛应用于化学药物微丸制备，但该方法在
中药微丸中的应用较少。中药特别是中药复方提取所得浸膏粉
由于受到本身物料性质、微丸载药量等因素的影响，制成微丸难
度相对较大。不同中药复方提取所得浸膏粉性质差异较大，作者
认为:对主药(中药浸膏粉)、辅料以及软材性质的研究是挤出滚
圆法制备中药复方微丸的关键。本文以三叶青提取物为主药成
功制备了三叶青微丸，本实验室也已成功制备了决明子微丸制
剂，为以后进一步制备其它中药提取物以及中药复方微丸打下良
好的基础。
将三叶青提取物用挤出滚圆法制成微丸，圆整度好，大小均
匀，具有流动性好，分剂量准确的优点，并且制备工艺简单可靠，
易于推广应用，具有较高的实用价值，同时确立了三叶青总黄酮
微丸的质量评价方法。
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