全 文 :[收稿日期] 20150915(016)
[基金项目] 天津市西青区科技创新专项(XQCXZX2012-006);天津市西青区科技型中小企业发展专项(XQKC2013-022)
[第一作者] 王进博,硕士,医师,药师,从事药物研发、药物质量控制、作用机制和临床研究,Tel:13821228475,E-mail:153409131
@ 163. com
[通讯作者] * 李正,主任医师,从事中药新药研制开发、临床及药理毒理的研究,022-83969822,E-mail:lizheng@ shitian. com;
* 赵远红,硕士,主任医师,从事常见肝病(肿瘤)中西医结合临床、教学与科研工作,022-83969822,E-mail:yuanhongzh98
@ 163. com
·临床·
赶黄草复方治疗酒精性脂肪肝临床观察
王进博1,2,李正1* ,赵远红1*
(1. 天津中医药大学 第一附属医院,天津 300193;2. 天津中医药大学 研究生院,天津 300193)
[摘要] 目的:观察赶黄草复方治疗酒精性脂肪肝(AFLD)的临床疗效,并探讨其作用机制。方法:将 90 例酒精性脂肪
肝患者随机分为治疗组和对照组,各 45 例。对照组给予多烯磷脂酰胆碱静脉滴注治疗,治疗组除给予多烯磷脂酰胆碱滴注
外,口服赶黄草复方。两组疗程均为 4 周,观察治疗前后两组临床疗效、肝功能、血脂、肝脏影像变化及药物不良反应。结果:
治疗组总有效率为 80%,对照组为 60. 22%,治疗组优于对照组(P < 0. 05)。治疗组在改善患者临床症状(乏力、黄疸、纳差、便
溏),肝功能[丙氨酸氨基转移酶(ALT) ,谷酰转肽酶(GGT) ,γ-谷氨酰胺基转移酶(γ-GT) ],血脂方面[甘油三酯(TG),低密度脂
蛋白(LDL-C)]均优于对照组(P <0. 05)。结论:赶黄草复方治疗酒精性脂肪肝疗效确切,值得深入研究促进临床应用。
[关键词] 酒精性脂肪肝;多烯磷脂酰胆碱;赶黄草复方;临床观察;肝功能;血脂
[中图分类号] R287 [文献标识码] A [文章编号] 1005-9903(2016)13-0156-05
[doi] 10. 13422 / j. cnki. syfjx. 2016130156
Clinical Observation of Ganhuangcao Compound Treating
Patients with Alcoholic Fatty Liver Disease
WANG Jin-bo1,2,LI Zheng1* ,ZHAO Yuan-hong1*
(1. Frist Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine (TCM),Tianjin 300193,
China;2. School of Graduate,Tianjin University of TCM,Tianjin 300193,China)
[Abstract] Objective:To observe the clinical effect of Ganhuangcao compound in the treatment of
alcoholic fatty liver disease (AFLD). Method:The 90 patients with alcoholic fatty liver were randomly divided
into treatment group and control group,with 45 cases in each group. Both of the two groups were injected with
polyene phosphatidyl choline,and the treatment group was additionally given Ganhuangcao compound. The two
groups were all treated for 4 weeks,and then their clinical efficacy,liver function,blood lipid,liver imaging
changes and adverse drug reactions were observed. Result:The total effective rate was 80% in treatment group,
and 60. 22% in control group,indicating a statistically significant difference between the two groups (P < 0. 05).
And the treatment group was superior to the control group in clinical symptoms,liver function and blood lipid (P <
0. 05) ,with statistically significant differences in clinical symptoms,such as fatigue,jaundice,nacha,loose
stools,liver function,such as alanine aminotransferase (ALT) ,gamma-glutamyltranspeptidase (GGT) ,γ-
glutamine based transfer enzyme (γ-GT) ,and blood lipids,such as low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) ,
triglyceride (TG) (P < 0. 05). Conclusion:Ganhuangcao compound is effective in treatment of alcoholic fatty
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liver,and worthy of clinical application.
[Key words] alcoholic fatty liver; colyenephosphatidyl choline;Ganhuangcao compound; clinical
observation;liver function;blood lipids
酒精性肝病(ALD)包括轻症酒精性肝病、酒精
性脂肪肝(AFLD)、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和
酒精性肝硬化[1]。脂肪病变是酒精中毒最早期最
常见的肝脏病变之一,AFLD 是由于长期、过量饮酒
导致的肝脏受损,肝细胞内脂质过度堆积的病变过
程,其主要特征表现为甘油三酯(TG)在肝细胞内的
过度沉积[2]。AFLD 可诱发脂肪性肝炎和肝纤维
化,最终转化为肝硬化、肝癌[3]。赶黄草为中国苗
族民间用药,治疗肝病疗效独特,被誉为“神仙草”。
研究认为赶黄草能够治疗多种肝病,其作用机制可
能与改善肝功能、调节脂质代谢、抗氧化等有
关[4-5]。中国传统植物药治疗肝病历史悠久,疗效
确切[6],其中三仁汤为其代表方之一[7]。赶黄草复
方是在中医理论指导下将苗药赶黄草与三仁汤加减
结合,用于防治酒精性脂肪肝的临床经验方,以赶黄
草、灵芝、香薷、薏苡仁和杏仁按比例组合而成。已
经获得中华人民共和国专利[8]。
多烯磷脂酰胆碱含有人体不能合成的必须磷脂
(EPC),EPC能对受损的肝细胞进行修复,从而增加
细胞膜的流动性和稳定性,促进肝细胞再生,增加肝
细胞膜对病毒、药物和自由基的防御能力,且可使中
性脂肪和胆固醇转化,进而容易代谢,促进肝内沉积
的脂肪消退,阻止肝脏炎症,调整血脂、降低血清转
氨酶,恢复肝功能[9]。本课题组在多烯磷脂酰胆碱
注射液治疗基础上,加用赶黄草复方治疗酒精性脂
肪肝 90 例,探讨其机制。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 收集 2011 年 5 月—2014 年 10 月
天津中医药大学第一附属医院门诊酒精性脂肪肝患
者 90 例,不设盲法,应用 SAS 软件随机分为治疗组
和对照组,各 45 例。另设 15 例健康志愿者为正常
组。治疗组男 30 例,女 15 例,年龄(40 ± 10. 4)岁,
病程最短为 5 个月,最长为 18 个月,平均病程
(9. 0 ± 8. 0)个月;对照组男 26 例,女 19 例,年龄
(43 ± 11)岁,病程最短为 5 个月,最长为 16 个月,
平均病程(8. 5 ± 7. 6)个月。两组所有病例肝功能
及一般情况(年龄、性别、病程)比较无统计学差异,
具有可比性。临床试验过程中无病例剔除和脱落。
1. 2 诊断标准
1. 2. 1 西医诊断标准 参照中华医学会肝脏病学
分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的酒精性肝病诊
断标准[10]。①患者有长期的饮酒史,一般超过 5
年,折合乙醇量为男性≥40 g·d -1,女性≥20 g·d -1,
或者 2 周内有大量饮酒史,折合成乙醇量 > 80 g·
d -1。换算公式:乙醇量(g)=饮酒量(mL)×乙醇
含量(%)× 0. 8。②临床表现为非特异性,有时可
无症状,或者有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体重减
轻、黄疸等;随着病情进展,可出现神经精神症状和
蜘蛛痣、肝掌等特异性表现。③血清天冬氨酸氨基
转移酶(AST),丙氨酸氨基转移酶(ALT),γ-谷氨酰
转肽酶(GGT)等指标升高。④肝脏 B 超或 CT 检查
有酒精性肝病典型表现。⑤排除嗜肝病毒感染,药
物或中毒性肝损伤,自身免疫性肝病等。符合上述
①,②,③,⑤项或①,②,④,⑤项,可诊断为酒精性
肝病;若仅符合①,②,⑤项,则为可疑酒精性肝病。
1. 2. 2 影像学诊断标准 B超诊断:弥漫性脂肪肝
诊断须具备以下腹部 B 超表现中的 2 项,①肝脏的
近场回声出现弥漫性增强,回声强于肾脏;②肝脏的
远场回声逐步减弱;③肝脏内管道结构影像模糊不
清。CT诊断:CT影像显示肝 /脾 CT值≤1 即可诊断
为弥漫性肝脏密度降低。分级情况如下,轻度,0. 7 <
肝 /脾 CT值≤1. 0。中度,0. 5 <肝 /脾 CT值≤0. 7。重
度,肝 /脾 CT值≤0. 5。
1. 2. 3 中医诊断标准 参照了 2002 年《中药新药
临床研究指导原则》中肝郁脾虚证的标准。主证:
①胁肋胀痛,②腹胀,③痞满,④便溏。次证:①乏
力,②纳差,③黄疸,④舌苔白或腻,⑤脉象弦或细。
具备以上主证 3 项(①必备)或 2 项(①必备),次证
任意 2 项,即可确诊。
1. 3 症状与体征分级量化标准 主证,胁肋胀痛:0
分,无;2 分,偶发隐痛;4 分,时常隐痛;6 分,隐痛持
续不断。腹胀:0 分,无;2 分,餐后腹胀,30 min内可
自行缓解;4 分,餐后腹胀≤1 h;6 分,持续性腹胀。
痞满:0 分,无;1 分,餐后脘腹满闷不舒,嗳气稍舒,
半小时内自行缓解;2 分,食后脘腹满闷不舒 < 1 h;
3 分,脘腹满闷不休。便溏:0 分,无;2 分,大便软,
不成形;4 分,大便稍溏,次数 1 ~ 2 次;6 分,大便成
糊状,每日≥2 次。
次证,乏力:0 分,无;1 分,肢体稍倦,但可从事
轻体力劳动;2 分,四肢倦怠乏力,仅能勉强从事日
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常工作;3 分,全身倦怠乏力,不能从事日常工作。
纳呆:0 分,无;1 分,食欲减退,食量较以往减少≤
1 /3;2 分,饮食不知味,食量较以往减少介于 1 /3 ~
1 /2;3 分,完全无食欲,食量较以往减少≥1 /2。黄
疸:0 分,无;1 分,巩膜、皮肤、黏膜、小便等浅黄;2
分,巩膜、皮肤、黏膜、小便等呈黄色;3 分,巩膜、皮
肤、黏膜、小便等呈深黄色。
1. 4 纳入标准及排除标准 纳入标准:①符合上述
中西医的诊断标准;②年龄 18 ~ 60 岁,具有随访条
件;③同意且签署知情同意书;④近 1 个月内未进行
任何治疗者。排除标准:①其他原因所导致的脂肪
肝患者;②本身为过敏体质或者对本研究所用药物
或者对其他多种药物过敏者;③合并有心、肺、肾、内
分泌、血液系统等其他严重疾病者;④妊娠及哺乳期
妇女和计划近期妊娠的妇女;⑤依从性差或有精神
疾患不能合作者。
1. 5 剔除和脱落标准 ①未能按规定服药,无法判
断疗效或资料不全等影响疗效和安全判断者;②观
察中失去联系,失访者;③受试者依从差、发生严重
事件、并发症等,不宜继续接受试验者;④自行要求
中止试验者。
1. 6 治疗方法 2 组患者均要求戒酒,并严格随访
询问。饮食以高蛋白、低脂清淡为主,忌食辛辣、刺
激及不易消化的食物,并调畅情志。对照组静脉滴
注多烯磷脂酰胆碱注射液(赛诺菲安万特北京制药
有限公司,国药准字 J20040112),5 mL /安瓿,含药
232. 5 mg,2 安瓿加入 5%葡萄糖溶液 250 mL 中,1
次 /d。治疗组在对照组治疗的基础上,给予赶黄草
复方基本方(由赶黄草、灵芝、香薷、薏苡仁和杏仁
组成)(所有药物进行 4 次提取,天津市石天药业有
限责任公司,批号 20110426,20120320,20130310,
20140416),每次 150 mL,2 次 /d。疗程均为 4 周。
表 1 两组患者治疗前后症状评分比较(珋x ± s,n = 45)
Table 1 Comparison of symptom scores before and after treatment between two groups(珋x ± s,n = 45) 分
组别 时间 肝区不适 痞满 乏力 腹胀 黄疸 纳差 便溏
治疗 治疗前 1. 86 ± 0. 43 1. 53 ± 0. 22 1. 42 ± 0. 32 1. 48 ± 0. 42 1. 33 ± 0. 30 1. 12 ± 0. 40 1. 82 ± 0. 51
治疗后 0. 82 ± 0. 522) 0. 69 ± 0. 242) 0. 62 ± 0. 252,3) 0. 85 ± 0. 252) 0. 67 ± 0. 342,3) 0. 52 ± 0. 152,3) 0. 72 ± 0. 132,3)
对照 治疗前 1. 87 ± 0. 24 1. 48 ± 0. 33 1. 45 ± 0. 44 1. 50 ± 0. 54 1. 32 ± 0. 36 1. 15 ± 0. 34 1. 84 ± 0. 54
治疗后 0. 92 ± 0. 352) 0. 91 ± 0. 351) 1. 08 ± 0. 48 0. 88 ± 0. 322) 1. 09 ± 0. 37 0. 98 ± 0. 28 1. 59 ± 0. 65
注:与本组治疗前比较1)P < 0. 05,2)P < 0. 01;与对照组治疗后比较3)P < 0. 05。
1. 7 观察指标
1. 7. 1 疗效性指标 ①观察治疗前后临床症状及
体征,如肝区不适(右上腹胀痛、胁痛),痞满,乏力,
腹胀,便溏,黄疸,纳差等变化情况。②肝功能及血
液学指标 ALT,AST,GGT,γ-GT,TC,TG,高密度脂蛋
白(HDL-C)和 LDL-C 变化情况。③肝脏 B 超或者
CT变化情况。
1. 7. 2 安全性指标 血、尿、便常规,肾功能,心电
图及不良反应。
1. 8 疗效标准 参照文献[11]和《中药新药临床
研究指导原则》制定,①痊愈:临床症状完全消失,
肝功能、血液学指标(ALT,AST,GGT,γ-GT,TC,TG,
HDL-C,LDL-C)和肝脏影像学检查均恢复正常。②
显效:临床症状总积分治疗后比治疗前下降≥75%,
ALT,AST,GGT,γ-GT 均恢复至正常水平,TC,TG,
LDL-C治疗后下降≥30%,HDL-C 增加≥30%,肝
脏影像学检查明显改善。③有效:临床症状总积分
治疗后比治疗前下降≥50%,肝功能、血液学指标
(ALT,AST,GGT,γ-GT,TC,TG,LDL-C)下降≥
20%,HDL-C 增加≥20%,肝脏影像学检查有一定
程度改善。④无效:临床症状总积分治疗后比治疗
前下降 < 50%,肝功能、血液学指标(ALT,AST,
GGT,γ-GT,TC,TG,HDL-C,LDL-C)和肝脏影像学
检查没有改善。有效率计算以痊愈率、显效率、有效
率总和计。
1. 9 统计学方法 采用 SPSS 19. 0 统计学软件,计
数资料处理采用 χ2 检验,计量资料处理采用 t 检
验,计量结果以 珋x ± s 表示,以 P < 0. 05 为差异有统
计学意义。
2 结果
2. 1 两组患者临床疗效比较 患者主要临床表现
依次为肝区不适(右上腹胀痛、胁痛)、痞满、乏力、
腹胀、便溏、黄疸、纳差等。两组治疗后临床症状与
体征较治疗前均有不同程度改善,与治疗前比较,对
照组治疗后肝区不适、痞满、腹胀症状积分下降明显
(P < 0. 05,P < 0. 01);治疗组治疗后所有临床症状
方面均显著下降(P < 0. 01) ,其中乏力、黄疸、纳差、
便溏积分均明显低于对照组(P < 0. 05)。见表 1。
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治疗组总有效率(80. 00%)优于对照组(62. 22%)
(P < 0. 05)。见表 2。
表 2 两组患者临床疗效比较
Table 2 Comparison of clinical curative effect between two groups
例(%)
组别 显效 有效 无效 总有效率
治疗 24(53. 33) 12(26. 67) 9(20. 00) 36(80. 00)1)
对照 13(28. 89) 15(33. 33) 17(37. 78) 28(62. 22)
注:与对照组比较1)P < 0. 05。
2. 2 两组患者影像学检查比较 与治疗前比较,治
疗后两组影像学检查重度患者例数均显著减少
(P <0. 01),正常患者例数均显著增加(P < 0. 01);
与对照组比较,治疗组治疗后重度、中度患者例数明
显减少(P < 0. 05),正常患者例数显著增加(P <
0. 01) ,治疗组疗效明显优于对照组。见表 3。
2. 3 两组患者肝功能变化比较 两组患者 AST,
表 3 两组患者影像学检查比较
Table 3 Comparison of imaging examinationcases between two
groups 例
组别 时间 重度 中度 轻度 正常
治疗 治疗前 18 20 7 0
治疗后 42,3) 81,3) 202) 132,4)
对照 治疗前 18 19 8 0
治疗后 72) 13 212) 42)
注:与本组治疗前比较1)P < 0. 05,2)P < 0. 01;与对照组治疗后
比较3)P < 0. 05,4)P < 0. 01。
ALT,GGT,γ-GT 治疗前均显著高于正常组(P <
0. 01)。治疗后两组患者 ALT,γ-GT 仍高于正常组
(P < 0. 05,P < 0. 01)。与治疗前比较,治疗后两组
患者各项指标均明显降低(P < 0. 05,P < 0. 01)。治
疗后治疗组 ALT,GGT,γ-GT 低于对照组(P <
0. 05),治疗组疗效明显优于对照组。见表 4。
表 4 两组患者肝功能酶的比较(珋x ± s,n = 45)
Table 4 Comparison of liver function enzymes between two groups (珋x ± s,n = 45) U·L -1
组别 时间 ALT AST GGT γ-GT
治疗 治疗前 65. 3 ± 22. 12) 114. 2 ± 32. 02) 91. 4 ± 32. 52) 180. 3 ± 30. 82)
治疗后 34. 9 ± 14. 51,3,5) 48. 2 ± 25. 63) 38. 5 ± 25. 14,5) 96. 7 ± 34. 52,4,5)
对照 治疗前 64. 8 ± 23. 92) 115. 1 ± 34. 22) 95. 5 ± 40. 22) 172. 9 ± 36. 32)
治疗后 44. 1 ± 13. 52,3) 60. 8 ± 24. 83) 50. 8 ± 32. 41,3) 128. 9 ± 47. 42,3)
正常 - 24. 5 ± 12. 2 34. 9 ± 19. 4 31. 7 ± 20. 4 33. 8 ± 18. 1
注:与正常组比较1)P < 0. 05,2)P < 0. 01;与本组治疗前比较3)P < 0. 05,4)P < 0. 01;与对照组治疗后比较5)P < 0. 05。
2. 4 两组患者血清脂质的变化 两组患者治疗前
TC,TG,LDL-C 均明显高于正常组(P < 0. 05,P <
0. 01),HDL-C 明显低于正常组(P < 0. 01)。与治
疗前比较,治疗后两组患者 TC,TG,LDL-C 均明显
降低(P < 0. 05),HDL-C 明显升高(P < 0. 05)。治
疗后治疗组 TG,LDL-C 低于对照组(P < 0. 05),治
疗组在血清脂质水平方面疗效优于对照组。见
表 5。
表 5 两组患者血清脂质的比较(珋x ± s,n = 45)
Table 5 Comparison of serum lipids between two groups (珋x ± s,n = 45) μmol·L -1
组别 时间 TC TG HDL-C LDL-C
治疗 治疗前 6. 13 ± 1. 112) 2. 52 ± 1. 202) 0. 74 ± 0. 252) 4. 98 ± 0. 302)
治疗后 4. 89 ± 0. 583) 1. 82 ± 0. 663,4) 1. 25 ± 0. 513) 3. 17 ± 0. 533,4)
对照 治疗前 6. 14 ± 0. 592) 2. 51 ± 1. 271) 0. 75 ± 0. 322) 5. 09 ± 0. 332)
治疗后 5. 10 ± 13. 53) 2. 28 ± 0. 483) 1. 08 ± 32. 43) 3. 99 ± 0. 643)
正常 - 4. 77 ± 0. 62 1. 69 ± 0. 74 1. 47 ± 0. 40 2. 85 ± 0. 81
注:与正常组比较1)P < 0. 05,2)P < 0. 01;与本组治疗前比较3)P < 0. 05;与对照组治疗后比较4)P < 0. 05。
2. 5 不良反应 两组患者血、尿、便常规,肾功能,
心电图治疗前后未发生明显改变,也未发生与本研
究药物相关的不良反应。
3 讨论
AFLD是酒精中毒最早期、最常见的肝脏病变
之一。AFLD的肝损伤处于可逆阶段[12]。因此,在
AFLD 阶段给予及时、有效的治疗至关重要[13]。中
医学中无“酒精性脂肪肝”这一病名,但是根据中医
历代文献的描述,结合 AFLD的临床表现和体征,大
致可将其归属于中医“伤酒”、“酒疸”、“肝著”、“胁
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痛”、“肥气”、“黄疸”、“积症”等范畴。现代多数学
者认为素体先天不足,脾胃虚弱为酒精性脂肪肝发
病之本。多因饮食无度,过量饮酒,酒伤肝脾,脾失
健运,升降失司,湿聚成痰,痰浊互结,气滞血瘀而最
终形成湿痰瘀浊互结之证,其病机可归纳为脾胃虚
弱、痰浊内阻、肝郁气滞等。
赶黄草最早见于明代《救荒本草》。现代研究
表明赶黄草主要有效成分槲皮素有较强的抗氧化、
清除氧自由基、降血糖、降血脂及降低血压作
用[14-16],同时有研究表明赶黄草全草入药抗 AFLD
肝损伤的疗效优于槲皮素[11]。本课题组长期致力
于酒精性肝病的研究[6],在大量临床实践的基础
上,结合患者就诊主诉(酒后不适),从“痞满、胁痛、
肥胖”等病证中梳理出关键病机“脾虚湿盛,痰瘀互
结”[17],确立了针对 AFLD“补气升清、降浊解郁”的
治疗大法,将苗族药赶黄草与三仁汤化裁结合,自拟
了赶黄草复方,方中重用赶黄草健脾祛湿、解郁化瘀
为君;灵芝补气升清,薏苡仁、香薷利水消肿、化湿和
中,杏仁润肠通便、引湿浊下行,四者共为臣,全方攻
补兼施,既顾护酒伤之脾胃,又侧重引痰浊之邪从二
便排泄,可从一定程度上治疗 AFLD。
AFLD发生时多无特异性的临床表现[18],本研
究患者以右上腹胀痛、痞满、腹胀、胁痛、乏力、黄疸、
纳差、便溏等临床症状居多。AFLD 发生时的主要
病理表现为肝功能异常和脂质在肝细胞中蓄积。本
试验发现治疗组无论是对临床症状的改善、肝功能
的保护,还是清除体内过剩的脂肪方面都显示出了
良好的治疗作用,且其疗效优于对照组。说明多烯
磷脂酰胆碱联用赶黄草复方治疗 AFLD的临床效果
确切,明显优于单用多烯磷脂酰胆碱,今后应更深入
研究,从更多途径,更多方面,更多层次评价其远期
疗效及安全性,为赶黄草复方的临床推广应用提供
更多的依据。
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[责任编辑 张丰丰]
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第 22 卷第 13 期
2016 年 7 月
中国实验方剂学杂志
Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae
Vol. 22,No. 13
Jul.,2016