全 文 ：第 25 卷 第 11 期
2 0 0 8 年 1 1 月
沈　阳　药　科　大　学　学　报
Journal of Shenyang Pharmaceutical Univ ersity
Vol.25 　No.11　
Nov.2008 p.856　
收稿日期:2008-04-03
作者简介:牛喜草(1982-),男(汉族), 辽宁瓦房店人 , 硕士研究生 , E-mail nxc-830@163.com;方亮(1964-), 男(朝鲜
族), 吉林和龙人 ,教授 , 主要从事经皮给药系统的设计与评价及中药制剂现代化的研究 , Tel.024-23986330 , E-mail
fangliangsp@yahoo.com.cn。
文章编号:1006-2858(2008)11-0860-06
乙醇-肉豆蔻酸异丙酯系统中有机胺对
酮洛芬经皮渗透的促进作用
牛喜草 , 赵利刚 , 蒋宇轩 , 马　蕊 , 方　亮
(沈阳药科大学 药学院 ,辽宁 沈阳 110016)
摘要:目的 应用乙醇(E)-肉豆蔻酸异丙酯(IPM)2 组分溶液系统 ,研究在 EI 系统中有机胺对酮洛
芬(KP)的经皮渗透的影响 , 初步探讨其作用机理。方法 用水平扩散池 , 以离体大鼠皮肤作为渗透
屏障进行体外渗透实验。用 HPLC 测定样品中 KP 浓度。结果 除二乙胺(DEtA)和三乙胺外 , 当
EI 系统[ m(乙醇)∶m(肉豆蔻酸异丙酯)=90∶10] 中加入乙醇胺 、二乙醇胺 、三乙醇胺 、和 N-(2-羟
乙基)吡啶时 , KP 在溶液系统中溶解度均略有降低。所有加入有机胺的 EI溶液系统均对 KP 产生
明显的渗透促进作用。此外 ,在 DEtA-EI 系统中 , KP 的流量与 DEtA 的浓度成正比 , 而 E 的渗透
流量恒定 ,与 KP流量变化无关。结论 结果表明 , EI系统中有机胺对 KP 的经皮渗透有促进作用。
这种渗透促进作用可能依赖于 KP与胺之间所形成的离子对组成。
关键词:酮洛芬;胺;离子对;经皮吸收;体外实验
中图分类号:R 94　　　文献标志码:A
　　酮洛芬(ketoprofen , KP), 2-(3-苯甲酰基苯
基)丙酸 ,为苯丙酸类非甾体抗炎药 ,与其他非甾
体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug ,
NSAIDS)相比具有适宜的油水分配系数和适当
的水溶解度[ 1] ,其经皮给药的病患顺应性优于口
服给药 ,可以避免胃肠道副作用和首过效应 ,提高
局部药物浓度 ,具有使用方便 、可随时中断给药及
缓控释等诸多优点 ,从而使经皮给药制剂成为近
年来对酮洛芬研究得较多的剂型。在国内外市场
上已开发出多种酮洛芬的经皮给药制剂产
品[ 2-4] 。对酮洛芬经皮给药方式有化学渗透促
进剂的单独或联合应用[ 5] 、前体药物方法[ 6] 、离
子导入[ 7]等常用的物理化学促渗方式 ,未见有关
离子对对 KP 的渗透促进的报道 。
在本实验中应用 IPM-E(质量比为 90∶10)双
组分溶剂系统 ,探讨有机胺对 KP 经皮渗透的影
响。选择此油性溶剂系统原因有二 ,其一是由于
离子对在油性溶剂系统中稳定 ,而在水性溶剂系
统中易解离 ,甚至无法形成 ,应用油性溶剂系统利
于正确评价离子对的促进作用;其二是由于因为
大部分压敏胶为亲油性 ,选用此溶剂系统对进一
步开发贴剂更有指导意义 。
1　仪器与材料
实验所用经皮渗透装置为水平双室扩散池 ,
由日本城西大学药学部森本雍宪教授赠送。低温
离心机(Anke TGL-16G 离心机),所用水平透皮
扩散仪为自制装置。
酮洛芬原料药(武穴市迅达药业有限公司),
吲哚美辛原料药(浙江宁波大红鹰药业股份有限
公司), 乙醇(ethanol , E , 天津博迪化工有限公
司),乙醇胺(ethanolamine , MEA ,天津博迪化工
有限公司),二乙醇胺(diethanolamine ,DEA ,天津
博迪化工有限公司), 二乙胺(diethy lamine , DE-
tA ,天津博迪化工有限公司), 三乙胺(t riethy-
lamine , TEtA ,天津博迪化工有限公司),三乙醇胺
(t riethanolamine , TEA ,天津市瑞金特化学品有限
公司), N-(2-羟乙基)哌啶(2-piperidinoethanol ,
PPOH , 英 国 Johnson M at they 公 司 , Alfa
Aesar ★R),异丙基肉豆蔻酸酯 (isopropyl myris-
tate , IPM ,北京国药集团化学试剂有限公司),甲
醇(色谱纯 ,山东禹王实业有限公司)。所有化学
试剂及溶剂均为分析纯试剂。
依据《中华人民共和国药典》(2005版)制备
DOI :10.14066/j.cnki.cn21-1349/r.2008.11.015
磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)。
实验所用大鼠为 Wistar 雄性大鼠 ,体质量
180 ～ 220 g ,沈阳药科大学实验动物中心提供 ,生
产许可证号:SCXK(辽)2003-008 。实验过程依据
沈阳药科大学动物实验中心所制定动物实验指导
原则进行 。
2　方法
2.1　鼠皮的制备
以 200 g·L-1乌拉坦麻醉大鼠后 ,用电动剃
毛器(model 900 , TGC , Japan)剃除鼠毛 ,而后再用
剃刀仔细剃刮大鼠腹部皮肤 ,至肉眼见皮肤表面
光洁。断髓处死大鼠 ,剥离约 5 cm2 的大鼠全层
腹部皮肤 ,小心地去除所黏附的皮下脂肪 ,蒸馏水
洗净 ,于-20 ℃冷冻存放备用 ,并于一周内用完 。
2.2　溶液系统的配制
乙醇与异丙基肉豆蔻酸酯以质量比为 10∶90
的比例混合均匀 ,并于室温放置 24 h。
胺 、IPM 及 E以 1∶89∶10的质量比例混合形
成混合溶液系统 ,将过量 KP 加入至混合溶液中 ,
于室温放置 24 h , 放置过程中保持溶液系统中
KP 过量。
用 E-IPM(质量比为 10∶90)系统作为溶液系
统 ,分别按 n(DEtA)∶n(KP)= 0∶1.00 、0.05∶
1.00 、0.100∶1.00 、0.50∶1.00 、1.00∶1.00 、1.50∶
1.00 、3 ,00∶1.00 、5.00∶1.00 ,加入至溶液系统中 ,
并将溶液于室温放置 24 h。
2.3　药物溶解度的测定
将 1 mL 各个溶液系统加入过量药物放入
1.5 mL 有刻度的玻璃小瓶中 ,于 32 ℃水浴中振
摇48 h 至平衡 。用 0.45 μm 的微孔滤膜过滤混
悬液 ,HPLC 法测定滤液中 KP 浓度 ,必要时以甲
醇适当稀释样品 。所有实验重复至少 3次。
2.4　经皮渗透实验
实验中用改良型水平扩散池[ 8] , 容积为
2.5 mL ,有效扩散面积为 0.95 cm2 。离体大鼠腹
部皮肤挟在 2个池中间 ,角质层面向供给池 ,真皮
层面向接受池 ,用固定夹固定。供给池中加入
2.5 mL 实验溶液 ,接受池中加入 2.5 mL 磷酸盐
缓冲溶液(pH 7.4),用聚四氟乙烯树脂包覆的磁
力搅拌子进行搅拌。实验过程中以夹层循环水浴
保持溶液温度恒定为(32 ± 0.5)℃。实验开始
后 ,分别于 2 、4 、6 、8 、10 、12 h各实验时间点从接
受池中取 2 mL 接受液 , 并于取样后即刻补充
2 mL新磷酸盐缓冲液 。将各实验时间点样品放
入离心管中 ,4 ℃低温离心 10 min ,取上清液留样
备用 。所有经皮渗透实验均至少重复 3次。
2.5　HPLC分析方法
KP 的浓度以 HPLC 进行分析测定[ 8-9] 。样
品加入同体积内标溶液 ,混合均匀。混合溶液低
温高速离心后 ,吸取样品 25 μL 进样。数据用
T2000L 色谱工作站进行分析。流动相为甲醇-水
(体积比为 80∶20),稀磷酸溶液调节 pH 至 4.0。
流动相流速为 1.0 mL·min-1 ,检测器检测波长为
260 nm 。KP 与内标物吲哚美辛的保留时间分别
为 4.20 min和 7.23 min 。
接受液中乙醇的含量用气相色谱仪进行测
定。进样容积:1 μL , 色谱柱:Gaskuropack 54
(60/80 mesh ,GL science ,Tokyo),注射口 、分析柱
加热器和检测器口的温度分别恒定为 200 、160 、
200 ℃,载气:氮气 ,压力:1 kg·cm-2 ,异丙醇为内
标物质 , 乙醇的保留时间:4.00 min , 检测限:
0.1 g·L-1(CV=4.2%)。
2.6　数据统计
以配对 t 检验评价实验数据的统计学显著
性。
3　结果与讨论
文献[ 8-9]的作者应用 EI溶剂系统 ,研究了
烷醇胺对于甲灭酸经皮渗透影响 ,认为甲灭酸透
过离体大鼠皮肤的渗透作用主要受由甲灭酸与烷
醇胺之间所形成的离子对的影响。有些文献报道
了一些多组分亲脂系统如Panasate-800/E[ 10] 、E-
乙酸乙酯[ 11] 、异丙醇-IPM[ 12] 和 EI 系统 (E-
IPM)[ 8-9 ,13] ,并对它们应用于不同药物所产生显
著的经皮渗透促进作用进行了探讨 。通过参考文
献可知 ,油性溶液系统中离子对容易形成 ,而酮洛
芬具有和甲灭酸相似的化学结构 ,故在本实验中
作者选择以 EI溶液系统作为溶液实验系统 ,研究
有机胺联合 KP 形成离子对的经皮渗透情况 ,探
讨其可能机制 。各胺化学结构如表 1所示。
3.1　不同种类有机胺对于 KP经皮渗透的影响
含有不同种类有机胺的溶液系统中 KP 的经
皮渗透数据如表 2所示。
　　从表 2中可以看出 ,除 DEtA 及 TEtA外 ,加
入有机胺后 KP 的溶解度均略微降低 , 而加入
DEtA及 TEtA后 ,KP 的溶解度由 72.2 g·L-1分
别增加至 129.2 g·L-1和 81.6 g·L-1 。这表明 ,
861第 11 期 牛喜草等:乙醇-肉豆蔻酸异丙酯系统中有机胺对酮洛芬经皮渗透的促进作用　　　
Table 2　Permeation parameters of ketoprofen in the systems with dif ferent amines
Amine Solubility(g·L-1) Flux /(mg·cm-2·h-1)b Q8 a/ (mg·cm-2)b P/(cm·h-1×103)b ERc
Control 72.15 0.43 ± 0.03 4.83±1.32 5.95 ± 0.41 1.00
DEtA 129.22 1.51 ± 0.03 9.83±0.31 11.7 ± 0.23 3.51
TEtA 81.62 1.21 ± 0.04 7.69±0.53 14.8 ± 0.49 2.81
MEA 51.72 1.12 ± 0.30 6.85±1.60 21.7 ± 5.80 2.60
DEA 28.61 0.76 ± 0.19 4.63±0.83 26.7 ± 6.64 1.77
TEA 51.63 0.78 ± 0.03 4.97±0.40 15.1 ± 0.58 1.81
PPOH 51.34 0.99 ± 0.20 6.70±1.63 19.3 ± 3.90 2.30
　　a—Cumulative amount of KP af ter 8 h;b—Each data represents the(mean±S.E.M.)of three or four experiments;c—
Enhancement ratio calculated with flux
对于具有类似化学结构的烷胺来说 ,随着侧链的
增加 ,空间位阻增大 , 烷胺的碱性降低 ,烷胺与
KP 间的结合阻碍增加 ,从而表现为与烷胺结合
的 KP 的溶解度降低;但对于烷醇胺来说 ,则有
MEA>TEA>PPOH >DEA ,这可能是由于醇胺
含有的吸电子基团产生的影响 。这些数据表明在
油性溶液系统中酸性药物 KP 与烷胺结合 ,药物
自身极性降低 ,低极性的离子对更易溶于油性系
统中;而当胺为具有 OH 结构的醇胺时 ,胺的 OH
结构相对地提高离子对结构的极性 ,而使溶液系
统中离子对结构物质的溶解度降低 。对于渗透系
数P 来说 ,醇胺的累积渗透量低于烷胺 ,但由于
含有醇胺溶液系统中 KP 离子对离子对结构的溶
解度较低 ,所以渗透系数 P 的顺序与渗透流量顺
序不同 , DEA >MEA >PPOH >TEA>TEtA >
DEtA>control ,烷醇胺形成离子对的 KP 的渗透
系数反而高于结合烷胺的 KP。
　　图 1为含有不同胺的溶液系统中 KP 的经时
渗透曲线。图 1 表明溶液系统中所含有机胺对
KP 渗透有显著促进作用。作用大小顺序为 DE-
tA>TEtA>MEA >PPOH >TEA>DEA >Con-
trol ,此外除 DEA与 TEA外 ,其他胺的累积渗透
◇—Control;□—DEtA;△—TEtA;×—MEA;＊—DEA;
○—TEA;+—PPOH
Fig.1　The effects of amines on the rat skin permeation of
KP
862 　　　沈　阳　药　科　大　学　学　报 第 25卷
量均与空白存在显著差异 (P <0.05)。另外 ,对
于化学结构相似的胺来说 , KP 的流量随胺的侧
链的增加而减少 ,与胺的分子质量成反比 。胺分
子质量越大 ,对 KP 的渗透促进作用越小。文献
[ 8]曾经报道过油性溶液系统中有机胺对于酸性
药物甲灭酸的渗透促进现象 ,并对烷醇胺复合甲
灭酸的相互作用进行了 DSC 、FTIR 及 X射线晶
体衍射研究[ 9] ,证明有酸性药物复合烷醇胺的离
子对生成 。该离子对在水中溶解性良好而在
IPM 中溶解性较差 。形成的离子对复合物在油
性溶液系统中显著增加甲灭酸渗透流量 ,表现出
较好的促进药物分配进入皮肤真皮层的能力 。文
献[ 14]的作者也报道了应用一个由阿卡诺尔与
IPM 组成的亲脂系统对无毛小鼠和人尸皮肤进
行苯扎托品的渗透研究 ,结果表明了盐类与游离
碱相比具有较强渗透性。在本实验中得到了与文
献[ 8 , 9]结果相同的实验结果 ,说明在本实验中 ,
与甲灭酸类似的酸性药物 KP 与胺也形成了离子
对 ,增加了 KP 在溶液系统的溶解度 ,提高了 KP
经皮累积渗透量 。此外 ,也有可能存在空间位阻
的影响 ,因为由实验结果可知对于化学结构相似
的胺来说 ,随着胺化学结构侧链的增加 ,胺侧链形
成的空间位阻阻碍了 COO-与 N+之间的结合 ,
空间位阻增大 , KP 在溶液系统中溶解度降低 ,经
皮渗透量减少 。将二乙胺 、三乙胺 、二乙醇胺与乙
醇胺的数据比较 ,结果表明对于化学结构不同而
摩尔 分 子量 相近 的 胺来 说 , 可能 由 于 -
CH2CH2OH 结构产生的空间位阻大于-CH2CH3
基团产生的空间位阻 ,结果造成二乙胺的空间位
阻小于乙醇胺 ,二乙醇胺的空间位阻大于三乙胺
的空间位阻 ,从而在溶解度 、累积渗透量及渗透系
数的结果上形成显著不同。另外 ,本实验结果也
有可能是因为醇胺化学结构中存在羟基 ,而类脂
双分子层之间的水合区域中存在脂质极性首基
团 ,两者相互干扰而形成 。
3.2　DEtA的量对 KP经皮渗透的影响
通过以上实验确定了 DEtA 与其他胺相比具
有明显促进作用 ,本节实验中进一步探讨 EI油性
系统中不同浓度 DEtA对 KP 经皮渗透的影响 。
EI系统[ m(E)∶m(IPM)=10∶90] 中固定
KP 的浓度 ,按 n(KP)∶n(DEtA)不同比加入 DE-
tA ,对 KP 的渗透状况进行研究。DEtA的量比按
设定进行实验优化 ,所得数据及图表如表 3及图
2所示。
Table 3　Permeation parameters of ketoprofen in the solution system with different proportions of DEtA
n(KP)∶n(DEtA) Solubility (g·L-1) Q8 a(mg·cm-2)b P(cm·h-1×103)b ERc
1.00∶0 72.15 2.88±0.28 5.96 ± 0.97 1.00
1.00∶0.05 52.12 6.22±0.81 15.50 ± 0.48 1.88
1.00∶0.10 58.16 6.91±1.33 14.6 0± 1.89 1.98
1.00∶0.50 61.51 6.36±0.71 12.8 0± 1.87 1.84
1.00∶1.00 129.22 12.39±1.17 10.8 0± 0.50 3.23
1.00∶1.50 83.40 9.80±3.89 15.6 0± 4.80 3.02
1.00∶3.00 74.79 6.23±0.42 9.76 ± 1.20 1.70
1.00∶5.00 67.28 4.16±1.63 6.84 ± 2.61 1.07
　　a—Cumulative amount of KP after 8 h;b—Each da ta represents the(mean ±S.E.M.)of three o r four experiments;c—
Enhancement ratio calculated with flux
　　从表 3 中 ,可以看出随着 DEtA 在系统中应
用量的增加 ,KP 的溶解度也发生变化 ,所有加入
DEtA的溶液系统中 KP 的透过量均有所增加 ,当
n(KP)∶n(DEtA)=1∶1时 ,溶解度最大 ,为空白
的 1.79倍 。
　　图 2表示随 DEtA 浓度的改变 ,KP 的累积渗
透量曲线(n ≥3)。从结果可以看出当系统中含
有较高浓度 DEtA 时 ,在实验起始 ,对 KP 产生较
好的渗透促进作用 ,但随时间增加而降低 。而溶
液系统含有 DEtA 的摩尔比为 0.05 、0.10 和
0.500时 ,也均对 KP 的经皮渗透有促进作用 ,与
空白相比分别增加 1.88 倍 , 1.98 倍和 1.84 倍。
所有溶液系统中 KP 的累积渗透量与空白系统比
较均具有显著差异(P <0.05)。综合表 3及图 2
数据可以看到 , KP 的累积透过量随系统中 DEtA
浓度比的增加而增加 ,在 n(KP)∶n(DEtA)=1∶
1时达最大值。超过这个浓度比例后 ,KP 的透过
量有所降低。对于本实验来说 ,上述这种结果可
能是由于 KP 与 DEtA相互作用形成离子对的影
响而产生 。实验初始时较高浓度的 DEtA 能促进
KP 与胺基结合成离子对结构 ,但随着 KP 渗透至
接收池 ,DEtA相对过量 , EI溶液系统的极性增加
863第 11 期 牛喜草等:乙醇-肉豆蔻酸异丙酯系统中有机胺对酮洛芬经皮渗透的促进作用　　　
阻碍了离子对的形成 ,影响所形成离子对的渗透。
因此在本实验中 DEtA 浓度较高溶液系统与 DE-
tA浓度较低溶液系统结果间存在差异。
◇—1.00∶0;◆—1.00∶0.05;△—1.00∶0.10;×—1.00∶
0.50;＊—1.00∶1.00;○—1.00∶1.50;□—1.00∶3.00;
─—1.00∶5.00
Fig.2　Effect of DEtA concetration in the amine-EI system
on the rat skin permeation of KP
3.3　溶液系统中 E对 KP经皮渗透的影响
本实验也研究了 KP 渗透状况与 E渗透行为
之间的联系。作者测定了当系统中 DEtA 浓度比
例范围从 0至 5浓度比时 KP 与乙醇的经皮渗透
量(n ≥3)。流量(flux)如图 3 、 4所示 。
Fig.3　Effect of DEtA concetration in the amine-EI system
on the fluxesof KP through rat skin
Fig.4　Effect of DEtA concetration in the amine-EI system
on the fluxes of E through rat skin
　　比较图3与图4 ,可以看到尽管 KP 的流量是
随着 DEtA摩尔比例的改变而变化 ,但乙醇的流
量变化却不与 KP 流量变化趋势相同 ,不随 DEtA
浓度比例的变化而变化。乙醇流量间变化不大 ,
因此可以认为实验过程中乙醇的流量保持不变。
这个结果表明在 EI 系统中 KP 的促进主要依赖
于 DEtA的浓度。而各溶液系统中乙醇具有的溶
剂牵引作用基本相同 ,其渗透行为可能并不影响
KP 的经皮渗透行为 。
4　结论
以上研究证实 ,有机胺在乙醇-IPM 双组分溶
液系统中对于 KP 具有明显的渗透促进作用 。这
种促进作用主要依赖于有机胺与 KP 之间结合形
成的离子对。有机胺的这种成离子对的能力随着
其自身侧链的增加而减弱 。对于本实验研究中所
选定的 6种有机胺来说 ,DEtA对 KP 的经皮渗透
作用最大。当 EI 溶液系统中 KP 与 DEtA 之间
量比为 1∶1时经皮渗透促进作用最强。本实验的
结果表明 ,对于脂溶性大的药物来说 ,可以通过形
成离子对的方法 ,改善药物亲脂性 ,调节药物原来
的亲脂性至适宜程度 ,提高其经皮渗透效率 ,即改
变药物自身极性 ,使药物通过亲脂性表皮后可以
更容易地通过水性真皮进入血液 , 从而发挥作
用。 　　　　　
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Effect of amines on the percutaneous absorption of
ketoprofen in a lipophilic system consisting of
ethanol-isopropyl myristate
N IU Xi-cao , ZHAO Li-gang , JIANG Yu-xuan , MA Rui , FANG Liang
(School of Pharmacy , Shenyang Pharmaceut ical Universi ty , Shenyang　110016 , China)
Abstract:Objective To observe the percutaneous profiles of ketoprofen(KP)through rat abdominal skin us-
ing dif ferent amines in the ethanol-isopropyl my ristate system.Methods 2-Chamber diffusion cells w ere
adopted as the apparatus for in vi tro skin permeation , excised rat abdominal skin as barrier.HPLC method
w ith indomethacin as internal standard w as established to determine the content of ketoprofen in receiver
diffusion cell.Results When ethanolamine , diethanolamine , triethanolamine , diethylamine(DEtA), t riethy-
lamine and N-(2-hydroxyethyl)- piperidine w ere added to the EI[ m(isopropy l my ristate)∶m(ethanol)=
90∶10] system , a greater enhancing ef fect was found compared to the EI system.Furthermore , at a fixed
concentration of KP , the flux of KP w as increased with the increase of the DEtA concentration in the amine-
EI system ,while the flux E remained unchanged.Conclusions The results demonst rate that the formation of
an ion pair between KP and amine may be responsible for the enhanced skin permeation of KP using amine-
EI system.
Key words:ketoprofen;amine;io n pair;percutaneous absorption;in vi tro
865第 11 期 牛喜草等:乙醇-肉豆蔻酸异丙酯系统中有机胺对酮洛芬经皮渗透的促进作用