全 文 ：V dj=V d·(1+ηV
dj
) (8)
C ij=C ij+εij (9)
式 7 , 8 中 CLj和 Vdj分别为第 j 个患者的相对清除率和
表观分布体积;CL 和 V d 为群体典型值 ,分别代表患者群
体特性的相对清除率和表观分布体积;ηCL , jηVd , j是均数为 0、
方差为ω2 的个体间变异。式 9 中 Cij为第 j 个患者 ,第 i 个
血药浓度实测值 , C ij为相应的预测值 , εij是均数为 0、方差
为σ2的残差变异。各参数值的结果见表 2。结果显示清除
率的个体间差异为13.5%,残差变异为13.0 mg·L-1 。
3.3　验证结果　最简模型和最终模型的预测误差见表 3。
结果显示 ,最终模型的准确度和精密度均较最简模型有显著
改善 ,模型有效且具有一定代表性。
表 3　最简模型和最终模型的预测误差
Tab 3　P rediction erro rs in the basic and final models
误差 最简模型a 最终模型a
平均预测误差
(95% CI)
-15.84
(-4.63～ -27.06)
-5.48
(-11.2～ 0.251)
平均绝对预测误差
(95% CI)
29.20
(21.24～ 37.15)
14.6
(10.82～ 18.30)
注:a误差值(95%置信区间)
4　讨论
癫痫治疗过程中需长期用药 ,考察药物的清除过程较吸
收过程对调整给药剂量有更为重要的意义。本研究运用
NONMEM 法建立了中国癫痫人群 VPA 的清除率药动学模
型 ,获得了中国人群的特征值。
本研究结果显示:CL 随剂量的增加以线性方式增加。
同时 , 当日剂量大于 950 mg·m-2时 , 其 CL 会进一步增加 ,
增幅和剂量有关。该现象可能与其高蛋白结合率有关。 当
体内药物浓度达到一定水平时 , 蛋白结合达到饱和 , 游离药
物浓度增加 ,从而使 CL 加快。同时 , 随着体表面积的增大 ,
其清除率以非线性方式增加 , 当体表面积大于1.7 m2 时 , 其
清除率可进一步增加 21%。该现象未在文献中见到相关报
道 ,可能与其分布有关 , 需要进一步研究。
国外 PPK 研究结果显示:合用CBZ 可使 VPA 的清除率
增加 10% ～ 61%[ 3 ～ 4] ;PHT 可使 VPA 的清除率增加
54%[ 3] ;合 用 PB 可 使 VPA 的清 除 率 增 加 10% 或
39.7%[ 3.4] 。本研究显示:合用 CBZ 或 PHT 可使 VPA 的清
除率增加 41%或 37%, 与文献报道相近。合用 PB 时 , VPA
的清除率增幅与 PB 剂量有关 , 该现象未见到类似报道 , 需
进一步研究。上述结果提示在加用或撤用其他抗癫痫药物
时 ,应作适当调整 , 以避免因药动学相互作用引起的疗效降
低或中毒反应。
模型通过外部验证 , 证明稳定有效。假定 VPA 目标稳
态血药浓度(Css)为 75 mg·L-1 , 根据本研究的结果 , 通过公
式可估算首次给药剂量 Dose=C ss·τ·CL/ F , 式中τ为给药
间隔 , CL/ F为相对清除率。另外 , 还可结合 Bayes 法 , 进一
步调整给药方案。
参考文献:
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[ 收稿日期] 2003-12-28
[基金项目] 　湖北省科技攻关课题(编号:2002P1105)　[ 作者简介] 　吕永宁 , 男 ,学士 ,主管药师 , 电话:(027)85726073 , E-mail:lynw h1967
@tom.com
菝葜不同提取物对小鼠佐剂性关节炎的作用
吕永宁1 ,陈东生1 ,熊先智1 ,田连起2 ,邓俊刚3　(1.华中科技大学同济医学院附属协和医院 ,湖北 武汉 430022;2.湖
北中医学院药学系 1998 级毕业生;3.华中科技大学同济医学院药学系 1998 级毕业生)
[ 摘要] 　目的:比较菝葜不同提取物(A 、B 、C)对佐剂性关节炎(adjunctive arthritis , AA)小鼠的治疗作用及对其淋巴细胞的影
响。方法:观察菝葜不同提取物(A 、B 、C)对佐剂性关节炎(AA)小鼠给药后继发性足肿胀 、T 细胞亚群 、B 细胞 、自然杀伤细胞
(NK)的变化。结果:A、B组分高低浓度组 , 地塞米松组对小鼠继发性肿胀有明显的抑制作用 , C 组无明显抑制继发性肿胀作
用。A 、B 组分高低浓度组 ,地塞米松组小鼠 CD+3 CD+4 T 细胞与空白组比较均低于空白组 , CD+4 /CD+8 与空白组比较有显著差
异 , C 组分高低浓度组与空白组比较 , 有一定的变化但差异无显著性;A 、B 组分高低浓度组升高 CD+19 B 细胞百分比与地塞米
松组降低CD+19 B 细胞百分比之间有显著差异;对 NK 细胞 , A 、B 组分没有影响 , C 组分和地塞米松组有明显的升高作用 , 但变
异系数太大 ,经 t 检验差异无显著性。结论:菝葜提取物 A、B组分可能通过调节细胞免疫减轻 AA小鼠继发性足肿胀 , 但不
同于地塞米松 ,对 B 细胞没有抑制作用。菝葜提取物 C 组分对 AA 小鼠没有治疗作用。
[ 关键词] 　菝葜;抗炎作用;佐剂性关节炎;免疫细胞亚群
[中图分类号] R285.5　　[ 文献标识码] A　　[ 文章编号] 1001-5213(2004)09-0517-03
Effect of the different extraction of Smilax China L.on adjurant arthritis in mice
·517·中国医院药学杂志 2004年第 24卷第 9期 Chin Hosp Pharm J , 2004 Sep , Vol 24 , No.9
LU¨ Yong-ning , CHEN Dong-sheng , XIONG Xian-zhi , T IAN Lian-qi , DENG Jun-gang(Xiehe Hospital Affiated
to the Tongji Medical College , Huazhong Univ ersity of Science and Technology , Hubei Wuhan 430030 , China)
ABSTRACT:OBJECTIVE　To study the action of different extractives of Smilax China L.(A , B , C)on adjunctiv e ar thritis(AA)
mouse.METHODS　To observe the changes of secondary inflammation , T cell subg roup , B cell , NK cell of AA mouse ig with A ,
B , C.RESULTS　A , B(90 , 180 mg·g -1)ig could significantly inhibit AA mouse s secondary inflammatory swelling , CD+4 /CD+8 ,
but has little influence on B cell comparing with AA model mouse.C has little influence on AA mouse s secondary inflammato ry
swelling , CD4/CD8 comparing with AA model mouse.CONCLUSION　A and B has therapeutic action on AA mouse w hich could be
related to inhibiting cell-mediated immunity , but has little influence on B Cell.C has no therapeutic action on AA mouse.
KEY WORDS:S milax China L.;anti-inflammatory action;adjunctive arthritis;immue cell subgroup
　　菝契为百合科菝契属植物 Smilax China L.的根茎 , 具
有消肿止痛 、祛风利湿 、活血化瘀及抗肿瘤作用 ,临床上用于
妇科盆腔炎及炎症性包块 ,或与其他药物配伍用于各种炎症
性疾病 , 如前列腺炎 、类风湿性关节炎及各种肿瘤[ 1.2] 等。
本试验选择小鼠佐剂性关节炎(adjunctive arthritis , AA)模
型研究菝葜不同提取物的治疗作用及对其淋巴细胞的影响 ,
以期进一步了解药物的作用机制 ,找出药物的有效部位 。现
报道如下。
1　材料
昆明种小白鼠(km 19-052), ♂性 , 体重 20 ～ 25 g(华中
科技大学同济医学院试验动物中心);菝契(采自武昌金水镇
20031108 ,由协和医院药剂科吕翼鉴定);地塞米松肠溶片
(浙江医药股份有限公司仙居制药厂 , 批号 000706);氢氧化
钠(分析纯 , 武汉市江北化学试剂厂);0.9%氯化钠注射液
(湖北滨湖双鹤药业有限公司);F reund s 完全佐剂(sigma 公
司 ,批号 1090614);硫喷妥钠粉针剂(上海新亚药业有限公
司);PITC anti-mouse CD3e 11-0031 , PITC anti-mouse CD4 12-
0042 , PITC anti-mouse CD8a 12-0081 , PE anti-mouse CD19 12-
0192 , PITC anti-mouse CD16 11-0161(美国 EB 公司)。
2　3种提取物的制备
取菝葜饮片16.5 kg , 用 pH 8 ～ 9 的氢氧化钾水溶液煎
煮 2 次 , 合并煎煮液调 pH 至 6 左右 , 浓缩至4000 mL , 取
2000 m L浓缩液蒸干得固体(A)192 g。另取 1000 mL 浓缩
液采用其他提取方法得到固体(B 组分)38 g , 固体(C 组分)
57 g 。取适量用蒸馏水将 3 种提取物分别配制成高浓度组
(1 mL相当于生药 6 g)、低浓度组(1 m L相当于生药 3 g)。
3　方法
3.1　佐剂性关节炎(AA)小鼠模型的制备及治疗实验[ 3.4]
　取小白鼠 80 只 , 随机分为 8 组 , 每组 10 只。每只小鼠右
后足趾皮下注射 F reund s 完全佐剂0.1 mL , 制备 AA 模型。
分别灌胃:1 组0.9%氯化钠注射液;2 组高浓度 A 组分(180
g·kg-1);3组低浓度 A 组分(90 g·kg-1);4 组高浓度 B 组分
溶液(180 g·kg-1);5 组低浓度 B 组分溶液(90 g·kg-1);6
组高浓度 C 组分溶液(180 g·kg-1);7 组低浓度 C 组分溶液
(90 g·kg -1);8 组地塞米松混悬液(0.001 g·kg-1)[ 1.2] 。 qd ,
连续 30 d , 分别在第 12 , 16 , 20 , 24天测量各组小鼠左后足体
积 ,并计算肿胀度(■mL)。第 30 天麻醉后取血 , 用流式细
胞仪测血液中 CD+3 CD+4 、CD+3 CD8 +T 细胞 , CD19 + B 细胞 ,
CD16
+
NK 细胞 ,并计算 CD+4 / CD+8 。
3.2　数据统计方法　数据统计采用 x ±s表示 , 组间比较
采用 t 检验。
4　结果
4.1　对 AA 小鼠继发性足趾肿胀的影响　A、B 组分高低浓
度组对小鼠继发性肿胀明显类似于地塞米松样抑制作用 , C
组分无明显抑制继发性肿胀作用 , 见表 1。
4.2　对 AA 小鼠免疫细胞的调节作用　A、B组分高低浓度
表 1　菝葜不同提取物对AA小鼠继发性炎症反应的影响( x±s)
Tab 1　Effect of different ex tractives on secondary inflammation in AA mouse( x±s)
编号 给药前
mL
给药后足爪肿胀度/ ■mL
第 12天 第 16天 第 20天 第 24天
1 0.131±0.011 0.103±0.030 0.081±0.014 0.093±0.024 0.103±0.017
2 0.145±0.012 0.059±0.016 a 0.043±0.015b 0.042±0.021b 0.056±0.025b
3 0.139±0.008 0.068±0.011 0.048±0.020b 0.055±0.012b 0.059±0.012b
4 0.132±0.020 0.070±0.023 0.057±0.019a 0.043±0.019b 0.056±0.021b
5 0.133±0.001 0.071±0.012 0.061±0.016a 0.054±0.013b 0.063±0.011b
6 0.131±0.025 0.087±0.016 0.083±0.025 0.073±0.027 0.084±0.027
7 0.136±0.022 0.083±0.021 0.073±0.027 0.074±0.030 0.091±0.021
8 0.139±0.012 0.057±0.016 a 0.043±0.015b 0.032±0.012b 0.037±0.016b
注:与 1组比较 , a P<0.05 , b P<0.01
组 ,地塞米松组小鼠 CD+3 CD+4 细胞均低于空白组 , A 组分低
浓度组 、B组分高浓度组 、地塞米松组 CD+4 /CD+8 明显低于
空白组 , 差异有显著性(P <0.05), C 组分高低浓度组与空
白组比较 , 有一定的变化但无明显差异;A、B 组分高低浓度
皆可升高 CD+19 B 细胞百分比 ,与地塞米松相比 , 差异有显著
性(P<0.05);对 NK 细胞 , A、B 组分没有影响 , C 组分和地
塞米松有明显的升高作用 ,见表 2。
5　讨论
从本实验可以看出 ,菝葜提取物 A 、B 组分对胸腺有抑
制作用 , 能降低 CD+3 CD+4 T 细胞 , 从而抑制 CD+3 CD+4 T 细
胞介导的迟发型超敏反应 , 减轻了 AA 小鼠的继发性足肿
胀。B 组分作用于菝葜抑制 AA 关节炎续发病变的部位。
并且其作用并不与地塞米松完全一致。
AA模型在临床表现 、关节组织病理学及血中变化方面
·518· 中国医院药学杂志 2004年第 24卷第 9期 Chin Hosp Pharm J , 2004 S ep , Vol 24 , No.9
表 2　菝葜不同提取物对 AA 小鼠免疫细胞的调节作用( x
±s , n =10)
Tab 1　Effect of different extractives on immunity cell in AA
mouse( x±s , n =10)
组别 CD+4 /% CD+8 /% CD+4 /CD+8 CD+19/% CD+16/%
1 47.0±8.2 17.0±5.8 3.0±1.1 28.5±8.8 1.4±1.4
2 41.8±6.5 17.4±4.3 2.4±0.3 36.6±6.8b 1.8±1.3
3 39.8±5.8 22.3±7.2 1.9±0.7a 39.5±6.0b 1.6±0.8
4 40.4±6.6 22.0±6.6 1.9±0.5a 36.1±10.0b 1.5±1.2
5 40.4±4.9 17.4±2.2 2.3±0.3 37.1±10.4b 1.9±2.0
6 48.7±7.5 21.6±9.4 2.6±1.0 26.1±11.0 1.0±0.8
7 44.7±7.0 19.7±4.6 2.4±1.0 30.11±12.8 2.4±2.5
8 45.7±7.5 32.0±4.7 1.5±0.4a 18.98±7.6 4.1±3.3
注:与 1 组比较 , a P<0.05;与 8组比较 b P<0.05
与类风湿性关节炎(RA)相似[ 3] , 是一种常用的免疫炎症性
模型 ,多用于对 RA 的实验研究。一般认为微生物感染及其
抗原在类风湿性关节炎 RA 的发病机制中占主导地位 ,近年
来证明细胞免疫更突出。在细胞免疫中 T 淋巴细胞对机体
免疫稳定起着重要的调节作用。从类风湿性关节炎 RA 看 ,
T 淋巴细胞的免疫障碍主要为 CD+4 细胞和 CD+8 细胞的数
目和功能改变 , 表现为 CD+4 细胞增多 , CD+8 细胞减少 ,
CD+4 / CD+8 比值增高 , 同时 CD+4 细胞功能增强 , CD+8 细胞功
能低于正常[ 4] 。本实验结果提示 ,菝葜提取物 A 、B 组分可
临床用于类风湿性关节炎 RA 的治疗。
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[ 收稿日期] 2003-12-20
[作者简介] 　丁少波 ,女 ,学士 ,副主任药师 ,电话:0769-2223412-7767
慢性肾功能衰竭患者血浆同型半胱氨酸水平和血清叶酸 、维生素 B12的
关系
丁少波 ,郑东文 ,陈树明 ,刘国辉 ,黄洪英 ,欧阳英　(东莞市人民医院 ,广东 东莞 523018)
[ 摘要] 　目的:研究慢性肾功能衰竭(CRF)患者血浆总同型半胱氨酸(tHcy)水平及其与血清叶酸 、维生素 B12(VitB12)的关
系。方法:采用荧光偏振免疫分析法检测 45 例 CRF 患者和 40 例正常对照组血浆 tHcy 浓度 ,并同时用离子捕捉免疫分析法
检测其血清叶酸和微粒子酶联免疫分析法检测血清 VitB12的含量。结果:CRF 患者血浆 tHcy 浓度[(24±12)μmol·L-1] 显著
高于正常对照组[(8.0±2.9)μmol·L -1](P<0.01);CRF 患者血清叶酸水平[(18±6.3)nmol·L-1]显著低于正常对照组[(21
±8.3)nmol·L-1] (P<0.01), VitB12水平[ (423±154)pmol·L-1] 显著低于正常对照组[(485±181)pmol·L-1] (P<0.01)。
相关分析显示 ,两组血浆 tHcy浓度与叶酸 、VitB12水平均呈负相关性。结论:CRF患者普遍存在高同型半胱氨酸血症 ,叶酸 、
VitB12缺乏可能是诱发高同型半胱氨酸血症的重要因素之一。
[ 关键词] 　慢性肾功能衰竭;同型半胱氨酸;叶酸;维生素 B12
[中图分类号] R969　　[ 文献标识码] A　　[ 文章编号] 1001-5213(2004)09-0519-03
Plasma homocysteine to serum folic acid and vitamin B12 in patients with chronic renal failure
DING Shao-bo , ZHENG Dong-wen , CHEN Shu-ming , LIU Guo-hui , HUANG Hong-ying , OU Yang-ying
(Dongguan People s Hospital , Guangdong Dongguan 523018 , China)
ABSTRACT:OBJECTIVE　To investig ate the plasma to tal homocysteine(tHcy)in the patients with chronic renal failure(CRF)and
the relationship between plasma tHcy level and levels of serum folic acid and vitaminB12(VitB12).METHODS　Levels of plasma
tHcy of 45 CRF patients and 40 normal subjects were determined using fluo rescence polarization immunoassay(FPIA), serum folic
acid concentrations w ere measured by ion capture immunoassay(ICIA), and serum V itB12 concentrations w ere measured by micropar-
ticle enzyme immunoassay(MEIA).RESULTS　The mean level of tHcy in the CRF patients(24±12)μmol·L -1 w as significantly
higher than that in the no rmal controls(8.0±2.9)μmo l·L-1(P <0.01).The mean level of serum folic acid in the CRF patients
(18±6.3)nmol·L-1 was significantly lower than that in the no rmal controls(21±8.3)nmol·L-1(P <0.01), and the level of
serum VitB12 in the CRF patients(423±154)pmo l·L-1 was significantly lower than that in the normal controls(485±181)pmol·
L-1(P <0.01).Correlation analysis showed that plasma tHcy was nega tiv ely correlated with serum folic acid and V itB12 in CRF
g roup , and in normal g roup.CONCLUSION　Hyperhomocysteinemia is more prevalent in the patients with CRF , deficiency of folic
acid and V itB12 is an impor tant factor of inducing hyperhomocy steinemia.
KEY WORDS:chronic renal failure;homocysteine;folic acid;vitaminB12
·519·中国医院药学杂志 2004年第 24卷第 9期 Chin Hosp Pharm J , 2004 Sep , Vol 24 , No.9