全 文 ：DOI∶10． 13192 / j． issn． 1000-1719． 2014． 06． 084
收稿日期:2013 － 11 － 05
基金项目:国家自然科学基金青年基金项目(30500671)
作者简介:张丽芬(1973 －) ，女，河北邯郸人，副主任医师，博士，研究方向:肾病的中医治疗。
黄芪卫矛合剂调节糖尿病肾病大鼠
肾组织细胞因子平衡的研究
张丽芬1，吕仁和2，李伟1，刘兰英1，刘文毅1，郭力1，王蕊1，姚燕1
(1．北京中医药大学第三附属医院肾内科，北京 100029;2．北京中医药大学附属东直门医院肾病内分泌科，北京 100700)
摘 要:目的: 观察黄芪卫矛合剂对糖尿病肾病模型大鼠肾组织 VEGF、TSP － 1 和 NO、ET － 1 的影响，探讨黄芪卫矛
合剂治疗糖尿病肾病的作用机制。方法: 采用单侧肾切除并链脲佐菌素尾静脉注射建立大鼠糖尿病肾病模型，造模成功
后，大鼠随机分为假手术组、糖尿病肾病组、糖尿病肾病 +黄芪卫矛合剂组和糖尿病肾病 +氯沙坦钾组，共观察 12 周。
用免疫组织化学染色法观察大鼠肾小球内血管内皮细胞生长因子( VEGF) 和血小板反应蛋白 1( TSP － 1) 的表达，硝酸还
原化学比色法测定肾组织 NO的含量，放射免疫法测定肾组织 ET － 1 含量。结果:假手术组肾小球内 VEGF强表达，TSP
－ 1 偶见有表达; 糖尿病肾病大鼠肾小球内 VEGF明显减弱，而 TSP － 1 表达明显增多( 与假手术组比较 P ＜ 0. 01) ;各用
药组 VEGF表达较模型组有明显增多，TSP － 1 表达均明显减少，与模型组比较有显著性或非常显著性差异( P ＜ 0. 05，P
＜0. 01) 。两用药组之间两两比较没有显著性差异( P ＞ 0. 05) 。糖尿病肾病模型组大鼠肾组织内 NO含量较假手术组明
显降低( P ＜ 0. 01) ，ET － 1 含量较假手术组明显升高( P ＜ 0. 05) ，黄芪卫矛合剂组大鼠肾组织内 NO含量明显增加，ET －
1 含量明显降低，与模型组比较有显著性差异( P ＜ 0. 05) ;氯沙坦钾组肾组织 NO 和 ET － 1 含量与模型组比较无显著性
差异( P ＞ 0. 05) 。结论:黄芪卫矛合剂可增加肾小球内 VEGF 表达，降低 TSP － 1 表达，提高肾组织中 NO 含量，降低 ET
－ 1 含量，调节与肾小球内皮细胞密切相关细胞因子 VEGF、TSP － 1 和 NO、ET － 1 的平衡，从而保护肾组织微小血管内皮
细胞，促进毛细血管和小血管再生和重建。是黄芪卫矛合剂防治糖尿病肾病的重要作用机制之一。同时证明了黄芪与
卫矛配伍科学性和有效性，也是中医气血关系理论的进一步验证。
关键词:糖尿病肾病;链脲佐菌素;血管内皮细胞生长因子;血小板结合蛋白 － 1
中图分类号:Ｒ587． 2 文献标志码:B 文章编号:1000-1719(2014)06-1269-04
Study of Huangqi Weimao Mixture Ｒegulating Unbalance
Cytokine in Ｒenal Tissue of Diabetic Nephropathy Ｒat
ZHANG Lifen1，LYU Ｒenhe2，LI Wei1，LIU Lanying1，LIU Wenyi1，GUO Li1，WANG Ｒi1，YAO Yan1
(1． Department of Nephrology，The Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China;
2． Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China)
Abstract:Objective:To study the effect of Huangqi Weimao mixture on glomerular VEGF，TSP － 1，NO and ET － 1 of diabetic
nephropathy rat． To explore the treatment mechanism of Huangqi Weimao mixture on diabetic nephropathy． Methods:The diabetic
nephropathy model in rats was established with unilateral kidney and streptozotocin intravenously． After the success of modeling，
the rats were randomly divided into sham operation group，diabetic nephropathy group，diabetic + Huangqi Weimao mixture group
and diabetic nephropathy + losartan potassium group． The experiment continued for 12 weeks． We observed glomerular vascular
endothelial cell growth factor and thrombospondin － 1 expression by immunohistochemical staining． We also observed NO and ET
－ 1 contents in renal tissue． Ｒesults:The VEGF had strong expression in glomerular of sham operation rats while TSP － 1 was oc-
casionally expressed． VEGF expression was decreased obviously in model rats，and the expression of TSP － 1 increased significant-
ly in model rats (P ＜ 0． 01，compared with sham operation group)． VEGF expression was increased and TSP － 1 expression was
significantly reduced in two treatment groups and there was significant difference compared with the model group (P ＜ 0． 05，P ＜
0． 01)． There was no significant difference between the two treatment groups (P ＞ 0． 05)． NO level was significantly decreased
and ET － 1 level was increased in model rats (P ＜ 0． 01 or P ＜ 0． 05)． Huangqi Weimao mixture treatment can significantly in-
crease NO level and reduce ET － 1 level (P ＜ 0． 05)． There was no significant difference compared with model group and losartan
potassium group (P ＞ 0． 05)． Conclusion:Huangqi Weimao mixture can increase VEGF expression and reduce TSP － 1 expression
in renal glomerulus and can increase the content of NO and reduce ET － 1 level，regulate VEGF，TSP － 1 and NO，ET － 1 bal-
ance． Therefore it can protect glomerular endothelial cells，promote blood capillary and small vessel regeneration and reconstruc-
tion． At the same time it is proved to be scientific and effective of Chinese medicine． And it is also the proof of the relationship
·9621·辽宁中医杂志 2014 年第 41 卷第 6 期
theory of Qi and blood．
Key words:diabetic nephropathy;streptozotocin;vascular endothelial growth factor;thrombospondin － 1
糖尿病肾病发病机制中细胞因子的作用是很重要
的一方面。肾小球的 3 种固有细胞，肾小管上皮细胞
和间质细胞可以合成和分泌多种生长因子或细胞因
子。糖尿病状态下，这些细胞受到多种因素的刺激，使
得许多生长因子和细胞因子异常地表达。我们研究表
明［1］，内皮细胞是糖尿病肾病发病的始动因素和关键。
血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth
factor，VEGF)对整个血管系统的内皮细胞均有作用。
特异性作用于血管内皮细胞，促进血管生成和维持血
管功能。血小板反应蛋白 1(Thrombospondin － 1，
TSP1)与 VEGF作用相反，强烈抑制内皮细胞增生，直
接、独立的驱动内皮细胞调亡，可抑制内皮细胞生长和
新血管的生成。内皮素(ET)和一氧化氮(NO)由内皮
细胞分泌的目前作用最强的血管舒张与收缩系统的血
管活性因子。二者的失衡不仅是使肾血流动力学发生
紊乱，也是影响系膜细胞增殖和血管平滑肌细胞发生
表型转化、增殖、迁移的主要原因。因此我们研究观察
黄芪卫矛合剂对糖尿病肾病模型肾组织中与内皮细胞
最为关系密切的 VEGF、TSP － 1 和 NO、ET － 1 干预作
用，揭示黄芪卫矛合剂防治糖尿病肾病的作用机制。
1 材料与方法
1. 1 材料
1. 1. 1 实验动物 选用健康 SD 大鼠 60 只，SSPF /
VAF清洁级，雄性，体重 180 ～ 220 g，动物合格证号:
SCXK(京)2002 － 0003，由北京维通利华实验动物公司
提供。
1. 1. 2 药物制备 黄芪［Astragalus membranaceus
(Fisch. )Bunge］按中国 2000 年版药典鉴定，卫矛
［Euonymus alatus (Thunb. )Sieb］按北京市药品标准鉴
定，购自北京同仁堂饮片有限责任公司。黄芪和卫矛
各取等量，黄芪用 50%乙醇提取 2 次，第 1 次 8 倍量、2
h，第 2 次 6 倍量、2 h，滤过。卫矛提取按最优水平组
合以 12 倍量水，提取 3 次，每次 1. 5 h，滤过。合并二
药提取液，水浴浓缩成稠膏状，无菌装瓶密封备用。使
用时以蒸馏水配成含生药 2 g /mL汁液。
氯沙坦钾片，默沙东制药有限公司，批号
H20000371。使用时以生理盐水配成 0. 2%的溶液。
1. 1. 3 实验试剂和仪器 链脲佐菌素(Streptozotocin，
STZ，Sigma公司，批号:B69776)。NO 试剂盒(南京建
成生物制品有限公司，批号:060630)。ET － 1 试剂盒
(北京华英生物技术研究所提供，批号:060620)。鼠
抗 TSP － 1 单克隆抗体(MS － 419;Neomarkers;Lab Vi-
sion Corp. )，兔抗 VEGF 多克隆抗体(ＲB － 222;Neo-
markers;Lab Vision Corp. ) ，ChemMateTMEnVision二步
法抗兔 /鼠通用型免疫组化检测试剂盒(GK500705;
ChemMateTMEnVision Detection Kit，Peroxidase /DAB，
Ｒabbit /Mouse，，DakoCy － . tomation，Denmark)。PAS
染色试剂盒(Periodic Acid － Schiff Ｒeaction)、PASM 染
色试剂盒(Periodic Acid － Silver Methenamine)、马松三
色染色试剂盒(Massons Trichrome Stains)均由北京天
合力恩科技发展中心提供。病理切片机(Leica ＲM
2135 德国)、病理包埋机(Leica EG1160 德国)、烤片
机、病理切片架、立式染缸、孵育盒、定时器、冲洗瓶、
Leica HI1220 水浴锅、免疫组化湿盒;图像摄取系统
(Leica DM 4000B － DFC 300 FX)。LEICA Qwin 图像
分析仪(Leica 公司，德国)。
1. 2 方法
1. 2. 1 模型复制、分组及治疗 大鼠经普通饲料适应
性饲养 1 周后，随机抽取 10 只作为假手术组，大鼠在
腹腔麻醉状态下，打开腹腔，剥离左肾脂肪包膜，关闭
腹腔，缝合切口。余 55 只大鼠行左肾摘除术，术后 1
周尾静脉注射 STZ 35 mg /kg(用 0. 1 mmol /L枸橼酸缓
冲液，pH =4. 2，4 ℃，配制成 2% STZ 溶液)，72 h 后，
测空腹血糖(FPG)及尿糖，以 FPG≥16. 65 mmol /L、尿
糖强阳性、尿量大于假手术组 50%者为模型制备成
功。按 Mogens 分期法，符合糖尿病肾病模型Ⅲ期［4］。
选取造模成功大鼠 45 只入选实验，随机分为模型组
15 只，给予蒸馏水每日 10 mL /kg 灌胃;黄芪卫矛合剂
组 15 只，黄芪卫矛合剂每日 20 mL /kg灌胃(按成人临
床剂量的 20 倍计算);氯沙坦组 15 只，氯沙坦 16 mg /
kg灌胃(按成人临床剂量的 20 倍计算)。假手术组术
后 1 周尾静脉注射等体积的缓冲液，给予蒸馏水每日
10 mL /kg灌胃。均给药 12 周，给药期间每组大鼠分
笼饲养，随意饮水，食用标准动物饲料。
1. 2. 2 标本采集及检测 取材:实验 12 周末测血糖，
收集 24 h 尿量。随机选取各组大鼠 8 只，1. 5%戊巴
比妥钠 50 mg /kg 腹腔注射麻醉后，迅速剖腹取出右
肾，剥离肾包膜，肾组织自肾门切成两片，一片肾组织
剪成 2 ～ 3 块放入进口冷冻管内，并放入液氮中迅速冷
冻;另一片肾组织放入 10%中性福尔马林固定。
肾组织 NO采用硝酸还原化学比色法测定，ET － 1
采用放射免疫法测定，严格按照试剂盒说明检测。
免疫组化检测采用 envision system 二步法:4 μm
厚肾组织石蜡切片黏附于多聚赖氨粘片剂处理后的载
玻片上。切片脱蜡至水。置于 0. 01M 枸橼酸盐缓冲
液 (pH 值为 6. 0)或 1 mM EDTA(pH 值为 8. 0)中热
抗原修复 15 min。0. 01MPBS浸泡 5 min洗 2 次，分别
滴加特异性第一抗体工作液，4 ℃过夜。0. 05PBS 洗
5min洗 2 次。滴加二抗，湿盒内孵育 20 min，0. 05PBS
洗 5 min 洗 2 次。滴加 DAB 工作液，镜下控制显色 1
～ 5 min。自来水冲洗，苏木精复染细胞核，脱水，松节
油透明，中性树胶封片，镜下观察结果。TSP － 1、
VEGF阳性物显深棕色。
计算机图象半定量扫描分析:采用 LEICA Qwin
图像分析仪进行病理图像分析。每组选 8 个样本，每
份样本均在 40 倍显微镜下，视野上、下、左、右、中各取
2 个肾小球(共 10 个)，数码摄像头采集肾小球图像。
免疫组化染色中采集阳性区(不计色深) ，画定肾小球
毛细血管襻区域，进行肾小球分析，分别得出肾小球中
TSP － 1、VEGF阳性区 /肾小球毛细血管襻的面积比。
1. 2. 3 统计学分析方法 实验数据以平均数 ±标准
差(珋x ± s)表示，用 One － Way ANOVA(单因素方差分
析)，用 Bonferroni 检验分析;检验显著性水平设定为 P
＜ 0. 05。
·0721· 辽宁中医杂志 2014 年第 41 卷第 6 期
2 结 果
2. 1 生化指标及肾小球硬化指数(GIS)、系膜基质面
积比(ECM%)结果
DN模型组大鼠血糖和 24 h 尿蛋白定量在 12 周
时较假手术组明显升高(P ＜ 0. 01);HW 组大鼠血糖
和 24 h尿蛋白定时较模型组明显降低，有显著性或非
常显著性差异(P ＜ 0. 05，P ＜ 0. 01);Lorsatan组在治疗
过程中血糖与模型组血糖比较没有显著性差异(P ＞
0. 05)，24 h 尿蛋白定量较 DN 组明显降低(P ＜
0. 01) ，两个治疗组之间比较没有显著性差异(P ＞
0. 05)。
各造模组大鼠在 12 周末肾小球体积明显增大，肾
小球开放毛细血管袢面积明显减少，肾小球硬化指数
和细胞外基质显著增加，与假手术组比较有非常显著
性差异(P ＜ 0. 01)，两治疗组可降低 GIS和 ECM%，与
DN组比较有显著性或非常显著性差异(P ＜ 0. 05，P ＜
0. 01)。见表 1。
表 1 各组大鼠血糖、24 h尿蛋白定量、肾小球硬化指数、系膜基质面积比结果(珋x ± s)
FBG(mmol /L) Urinary protein(mg /24 h) GIS ECM
Control 7. 66 ± 1. 24 11. 35 ± 3. 70 0. 45 ± 0. 17 8. 57 ± 2. 51
diabetic nephropathy DN + HW 25. 91 ± 4. 51＊＊ 104. 81 ± 16. 38＊＊ 2. 95 ± 0. 27＊＊ 41. 56 ± 15. 26＊＊
DN + Lorsatan 14. 53 ± 6. 59△△ 74. 05 ± 23. 76＊＊△ 2. 05 ± 0. 29＊＊△△ 17. 93 ± 7. 21＊＊△△
P值 19. 40 ± 7. 08 55. 17 ± 36. 01＊＊△△ 2. 54 ± 0. 75＊＊△ 22. 52 ± 11. 29＊＊△△
＜0. 001 ＜ 0. 001 ＜ 0. 0001 ＜ 0. 0001
注:＊＊P ＜0. 01，* P ＜0. 05，υs sham － operation group;△△P ＜0. 01，△P ＜0. 05，υs untreated group。
2. 2 各组大鼠肾组织 NO、ET －1 含量的变化
糖尿病肾病模型组大鼠肾组织内 NO含量较假手
术组明显降低(P ＜ 0. 01)，而 ET － 1 含量较假手术组
明显升高(P ＜ 0. 05) ，黄芪卫矛合剂组大鼠肾组织内
NO含量较模型组明显增加而 ET － 1 较模型组明显降
低，有显著性差异(P ＜ 0. 05) ;氯沙坦钾与模型组比较
无显著性差异(P ＞ 0. 05)。见表 2。
表 2 实验各组大鼠肾组织 NO、ET － 1 含量的比较(珋x ± s)
Group n = 8 NO(μmol /g·prot) ET － 1(ng /g)
Control 2. 28 ± 0. 27 362. 17 ± 20. 60
diabetic nephropathy 1. 70 ± 0. 29＊＊ 414. 44 ± 22. 56*
DN + HW 2. 05 ± 0. 15△ 359. 66 ± 53. 62△
DN + Lorsatan 1. 81 ± 0. 24＊＊ 394. 01 ± 72. 25
F － value 5. 23 1. 767
P － value ＜ 0. 01 0. 158
注:与假手术组比较，＊＊P ＜ 0. 001，* P ＜ 0. 05;与模型组比较，
△P ＜ 0. 05。
2. 3 实验各组大鼠肾小球内 VEGF、TSP － 1 表达的变
化
假手术组肾小球内 VEGF强表达，TSP － 1 偶见有
表达;糖尿病肾病大鼠肾小球内 VEGF 明显减弱，而
TSP － 1 表达明显增多(与假手术组比较 P ＜ 0. 01);各
用药组 VEGF表达较模型组有明显增多，TSP － 1 表达
均明显减少，与模型组比较有显著性或非常显著性差
异(P ＜ 0. 05，P ＜ 0. 01)两用药组之间两两比较没有显
著性差异(P ＞ 0. 05)。见表 3 和图 1、图 2。
3 讨 论
糖尿病肾病“微型癥瘕”学说立源于清代明医叶
天士“久病入络”学说，概括了糖尿病肾病“络”病的中
心病机。针对糖尿病肾病的微小血管病变和内皮细胞
的损伤，中药通络化瘀类中药必然成为首选药物。在
大量的药物筛选中，黄芪和卫矛是我的师父们在临床
常用的治疗肾脏病的有效药物，并且在前期临床研究
和实验研究中也取得了数据资料支持［3 － 6］。从理论上
讲，卫矛属药中中品，功专血分，能破陈瘀败血，散血中
癥结。黄芪属药中上品，甘微温，功能补气升阳，益卫
固表，利水消肿，托毒生肌。从临床上看，肾小球进行
性损伤和硬化的患者，大多有脾肾气虚、湿浊滞留的证
候。黄芪补益脾肾，《本草纲目》:“补肾脏元气”，能提
升人体正气，推动有形积滞的运行，《别录》:“逐五脏
间恶血”。另一方面，黄芪甘温补气，虽温不燥，适合
长期用药。另外黄芪和卫矛文献报道均有降血糖作
用。我们的前期研究也证实了黄芪卫矛合剂的降血糖
作用［3］。
表 3 实验各组肾脏肾小球中 VEGF、TSP － 1 的变化(珋x ± s)
Control VEGF(%) TSP － 1(%)
diabetic nephropathy 12. 70 ± 5. 56 0. 08 ± 0. 18
DN + HW 4. 10 ± 1. 82＊＊ 15. 98 ± 8. 62＊＊
DN + Lorsatan 8. 01 ± 4. 43＊＊△ 10. 93 ± 5. 79＊＊△
F值 9. 06 ± 6. 08△△ 8. 55 ± 5. 37＊＊△△
P值 12. 724 14. 057
＜ 0. 001 ＜ 0. 001
注:(n = 8)与假手术组比较，＊＊P ＜ 0. 001，* P ＜ 0. 05，与模型组
比较，△△P ＜ 0. 001，P ＜ 0. 05。
VEGF和 TSP － 1 在肾组织表达失衡是导致内皮
细胞修复功能减退的主要原因。VEGF 是促进内皮细
胞增生及生存必需的营养因子［7］。与 VEGF 作用相
反，血小板黏附分子 － 1(TSP － 1)是抑制内皮细胞生
长和新血管的生成细胞因子，强烈抑制内皮细胞增生，
直接、独立的驱动内皮细胞调亡，并以非蛋白裂解方式
激活 TGF － β［8 － 9］。研究报道，抑制糖尿病肾病大鼠肾
组织中 TSP － 1 表达能对肾脏起保护作用［10］。另外，
再生内皮细胞所调节的血管舒张反应降低往往与其合
成分泌功能改变有关。内皮素(ET)和一氧化氮(NO)
由内皮细胞分泌的目前作用最强的血管舒张与收缩系
统的血管活性因子，二者的失衡不仅是使肾血流动力
学发生紊乱［11］，也是影响系膜细胞增殖和血管平滑肌
细胞发生表型转化、增殖、迁移的主要原因。研究发现
在 DN的各个阶段 NO与 ET的水平发生动态变化，在
早期 DN 阶段 NO 和 ET 同步升高，尿白蛋白排泄率(
UAEＲ ) ＜ 20 μg /min时，NO与 ET即已升高，在临床
DN期，NO 生成减少，而 ET 生成进一步增多，由此可
见，NO /ET在 DN 中起着不容忽视的作用，因此可以
通过动态测定 NO及 ET 的水平来帮助判断糖尿病肾
·1721·辽宁中医杂志 2014 年第 41 卷第 6 期
病的病程及预后［12］。
图 1 VEGF在假手术组的肾小球脏层上皮细胞内强表达(control) ，
糖尿病肾病大鼠肾小球内 VEGF明显减弱(dn) ，两个糖尿病肾病
治疗组中 VEGF表明明显增多(dn + hw ＆ dn + l)
图 2 TSP － 1 在假手术组偶见有表达(control) ;TSP － 1 在
糖尿病肾病模型组表达明显增多(dn) ，两个糖尿病肾病
治疗组中 TSP － 1 表达均明显减少(dn + hw ＆ dn + l)
本实验结果糖尿病肾病模型组 NO 含量显著降
低，ET － 1 含量升高，与既往研究一致［13 － 14］，提示 DN
模型大鼠已进入临床糖尿病肾病期。NO 与 ET 的平
衡失调，揭示了 DN大鼠肾脏内皮功能紊乱。VEGF在
糖尿病肾病大鼠的肾组织内表达明显减少，TSP － 1 表
达明显增多，说明糖尿病肾病大鼠的新血管形成、重建
和内皮细胞生长受到抑制。黄芪卫矛合剂能增加肾组
织中 NO含量和 VEGF 表达，降低 ET － 1 生成和 TSP
－ 1 表达，缓解内皮细胞生长和新血管形成的抑制状
脉，促进内皮细胞生长和肾小球新血管的生成，从而促
进受到高糖损伤的肾小球毛细血管袢的重建，促进肾
脏的结构和功能的恢复。
综上所述说明，与内皮细胞密切相关的细胞因子
网络失调促进了糖尿病肾病进展。黄芪卫矛合剂可通
过调节相关细胞因子 VEGF、TSP － 1 和 NO、ET － 1 的
平衡，从而保护肾组织微小血管内皮细胞，促进毛细血
管和小血管再生和重建。是黄芪卫矛合剂防治糖尿病
肾病的重要作用机制之一。同时证明了黄芪与卫矛配
伍科学性和有效性，也是中医气血关系理论的进一步
验证。
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13 － 15．
《中华中医药学刊》
2014 年征订启事
《中华中医药学刊》是国家中医药管理局
主管、中华中医药学会主办的全国几种大型
中医药学术月刊之一，为中国科技论文统计
源期刊 CSTPCD (中国科技核心期刊)、
ＲCCSE中国核心学术期刊(A)、国家中医药
管理局优秀期刊。与中医药学术发展同步，
重点报道专家、学者及各级立项课题的最新
发展动态。辟有博士导师新论、中华名医经
典、专家论坛、国家项目点击、省级项目平台、
地方项目宽带、博士后课题主页、博士课题网
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效学研究盘点、经典时空、未病新悟、高等教
育、经方发挥、中药研究扫描等 30 余个栏目。
国际标准刊号:ISSN 1673 － 7717，国内统一刊
号:CN 21 － 1546 /Ｒ，国内邮发代号:8 － 182，
国外代号:M1163。A4 开本，224 页，每册定
价 10． 00 元，全年 120 元。电话:024 －
31207045。E － mail:zhzyyxk@ vip． 163． com。
·2721· 辽宁中医杂志 2014 年第 41 卷第 6 期