全 文 ：·
1 7 4
·
C hi
n e se J o ur n a l o fP h
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a ` , 0
1雌多, a n d OT x ic o l口g j , 1 99 4 A u g ; 8 (3 )
t o x i c i ty m a i n ly a t t r i b u t e s t o i t s m o d u l a t i o n o f
is o
z ym e s o f c y t o e h r o m e P 4 5 0 a n d i n d u c t i o n o f d e t
-
o x i c a t i n g e n z ym e G S H 一 S 一T
.
R E F E R E N C E S
1 H o n g H
,
F A N G Q C
.
C h e m ic a l s t u d y o n a lk a lo id s fr o m
C o即 da l i s b 。左即 a n a . P la n r a M e成 e a , 19 8 6 , 5 2 ( 3 ) :
19 3 一 19 8
2 L e s c a P
,
L e e o i n t e P
,
P a o le t t i C
,
M a n s u y D
.
I n d u e t i o n d e s
m o n o x y g e n a s e s h e p a t iq u e s p a r l
` e l l i p t ie i n e e h e z le r a t : fo r
-
m a t i o n d e e y t o e h r o m e P 4 4 8
.
A e t i v i t e h y d r o x y la n t e
.
C R
A e a d s e i
,
19 7 6
,
28 2 ( 1 5 ) : 14 5 7一 14 6 0
3 L o w r y O H
,
R o s e b r o u g h N G
,
F a r r A L
,
R a n d a l l R J
.
P r o
-
t e in m e a s u r e m
e n t w i t h th e F o l in P h e n o l r e a g e n t
.
J B Zo l
C h e m
,
1 9 5 1
,
I夕了( 2 ) : 2 6 5 一 2 7 5
4 O m u r a T
,
S a t o S R
.
T h e e a r b o n m o n o x id e 一 b in d in g P ig ·
m
e n t o f l i v e r m ic r o s o m e s
.
1
.
E v id e n e e fo
r i t s h e m o P r o t e i n
n a t u r e
.
J B i o l C h e m
,
19 6 4
,
23 9 (7 ) : 2 3 7 0 一 2 3 7 8
5 o m
u r a T
,
S a t o R
.
T h e c a r b o n m
o n o x id e 一 b i n d i n g P i g m e n t
o f l iv e r m i e r o s o m
e s
.
H
.
S o lu b ili z a t i o n
,
P u r i if c a t io n
,
a n d
p r o p e r t ie s
.
J B io l C h e , 19 6 4
,
2 3 9 ( 7 ) : 2 3 7 9
一 2 3 8 5
6 F r e n e h J S
,
C o o n M J P r o P e r t i e s o f N A D P H 一 e y t o e h r o m e
P 4 5 0 r e d u e t a s e P u r一if e d fr o m r a b b l t 11v e r m 一e r o s o m e s
A r c h B l o e h e用 B i o 刀h多, s , 19 7 9 . 1 9 5 ( 2 ) : 5 6 5一 5 77
7 B o e k K W
,
J o s t in g D
,
L ilie n b lu m W
,
P fe l l H
_
P u r i if e a t i o n
o f r a r一 l i v e r m ic r o s o m a l U D P一 g l u e u r o n y l t r a n s fe r a s e
一
E u r
J B i o c h e胡 , 19 7 9 . 9 8 ( l ) : 19 一 2 6
8 E l lm a n G L
.
T i s s u e s u l f’h y d r y l g r o u P s A r ` h B 了o c h e m
B i o P梅, s , 19 5 9 , 8 2 : 70 一 7 7
9 Y a n g C S
,
T u Y Y
,
K o o P D R
,
C o o n
,
M J
.
M e t a b o l一s m o f
n i t r o s a m i n e s b y P u r i if e d r a b b 一t l l v e r e y t o e h r o m e P 4 50
i s o z y m e s
.
C a o e e r R e s
,
19 8 5
,
4 5 ( 3 ) : 1 14 0 一 1 14 5
10 H a b i n g W H
,
P a b s t M J
,
J a k o b y W B
,
G lu t a t h i o n e
S 一 t r a n s fe r a s e s
.
T h e if r s t e n z y m a t l e s t e P i n m e r e a P t a r一e
a c 一d fo r m a t io n
.
J B i o l C h e m
,
19 7 4
,
2 4 9 ( 2 2 ) : 7 1 3 0 一 7 13 9
1 1 S a v id e s M C
,
o e hm e F W
.
A e e t a m in o P h e n a n d i t s t o x ic i t y
.
J A即 1 OT x lc o l , 1 9 8 3 , 3 ( 2 ) : 9 6 一 1 1 1
12 M o r g a n E T
,
K o o P D R
,
C o o n M J
.
C o m P a r i s o n o f s ix r a b
·
b i t l iv e r c y t o e h r o m e P 4 5 0 is o z y m e s in fo
r m a t io n o f a
r e a c t i v e m e t a b o l i t e o f P a r a e e t a m o l
.
B ot e h e m B ot P h〕 5 R es
C o m m u n
,
19 8 3
,
1 12 ( l ) : 8一 1 3
乙酞紫荃灵对小鼠对乙酞氨基酚肝中毒的保护作用
陆 宏 李 燕 刘耕陶
(中国医学科学院药物研究所 , 北京 10 0 0 50)
摘要 乙酞紫董灵 (A e )是从中药紫董中提取的生物
碱 , 本文研究了 A ce 对小鼠对乙酞氨基酚 ( A P A )P
肝损伤的影响 . A ce 显著降低 A P A P 引起的小鼠 血清
谷丙转氨酶升高 , 病理观察肝细胞损伤明显减轻 . A ce
显著防止小鼠 iP A P A P 引起的肝脏谷胧甘肤耗竭 , 降
低小鼠血 中 A P A P 浓度 . A e 对肝脏细胞色素 P 4 50
总量及谷胧甘肤疏基转移酶 ( G S H 一 S一 T ) 有显著诱
导作用 , 而对代谢 A P A P 的 P 45 O 同工酶 n IE 有抑制
作用 . 以上结果表 明 A ce 对小鼠 A P A P 中毒的保护作
用 与 其 选 择 性 地 调 节 P 4 50 同 工 酶 , 诱 导
G S H 一 S一 T , 从而加快 A P A P 在体内的解毒代谢密切
相关 .
关键词 解毒剂 ; 乙酸紫茧灵 ; 镇痛药 ; 对乙酞氨基
酚二肝毒性
中国 药理 学与毒理学杂志 1 99 4 年 8 月 ; 8 (3 ) : 1 7 1一 17 4 1 7 1
P r o t e C t i o n o f 件c对y !c g r y叮吻兮a g热i n s t p a r a c e t a m o -l e P a t o t 0 X I C l t y 11 m 1 C e
L U H o n g
,
L l Y a n
,
L I U G e n g 一 T a o
(D
e夕a r tm e n t of P h a o a e o log 夕
,
nI
s l i t u t e of M
a r e r ia 材 e id e a , hC in e s e 注 。 a de 。 厂 of 材 e d ie a l
S e ie
n e e s
,
B e j lnx 10 00 50 )
A B S T R A C T A e e t y le o r y n o li n e ( A e e ) i
s o l
a t e d fr o m
C o yr da l is b
u
ll.e , a n a D ie ls 15 a n a l k a lo id
.
T h e e fe
e t s o f
A e e o n li v e r i n ju r y i n d u e e d b y p a
r a e e ta m o l (A P A p )
w e r e s t u d i e d i n m i e e
.
T h e e le v a t e d s e r u m g lu t a m ic -
P y r u v i e t
r a n s a m i n a s e le v e l i n d u c e d b y A P A P w a s
s i g n i if c a n t ly d e c r e a s e d b y A e e P r e t r e a t m e n t
.
P a t h o lo g i
-
c a l d a m a g e s o f th e h e P a t o c y te s w e r e a l s o le s s e n e d
.
T h e
d e P l e ti o n o f liv e r g lu t a t h io n e i n d u e e d b y A P A P w a s
P r e v e n te d
.
B lo o d A P A P c o n e e
n t r a t i o
n o f A e e
一 t r e a t e d
m ie e w a s m u e h l o w e r t h a n t h a t o f c o n t r o !
.
A
e e t r e a t
-
m e n t i n d u e e d s i g n iif e a n t i n e r e a s e o f li v e r g lu t a t h i o n e
S
一 t r a n s fe r a s e (G S H 一 S一 T ) a n d m ic r o s o m a l
e y t o e h r o m e P 4 50
,
w h i le P 4 5O i s o e n z y m e 1 E I a e t 一v 一ty
w a s s li g h t l y i n h ib i t e d
.
T h e s e r e s u lt s s u g g e s t t h a r t h e
P r o t e e t i
v e a e ti o n o f A e e a g a i n s t A P A P h e P a t o t o x ic l t y
m a y a t t r ib u t e t o i t s s e le e t i v e r e g u l a t i o n o n l iv e r
e y t o e h r o m e P 4 5 0 i s o e n z ym e s a n d i n d u e t i o n o f
G S H 一 S一 T
.
K E Y W O R D S
a n t id o t e s ; a c e t y lc o r y n o li n e :
a n a lg e s ic s ; P a r a e e t a m o l; h e P a t o t o x ie i t y
C o即 da lis b u llex a n a D i e ls ( P a p a v e r a c e a e ) h a d
b e e n u s e d a s a n a n t iP y r e t ie
, a n a lg e s i c a n d a n t id o t e
b y N a s i n a t io n a li t y i n Y u n n a n P r o v in e e [ l 〕
A c e t y le o r y n o li n e ( A
e e
) 1
5 a n a lk a lo i d e x t r a c t e d fr o m
p a p a v e r a e a e c
l 〕 .
I t w a s o b s e vr e d t h a t A e e P r e t r e a t m e n t P
r o t e c t e d
li v e r fr o m i n j
u r y i n d u e e d b y C C I; a n d s h o r te n e d s l e e P
-
in g t i m e o f p e n t o b a r b i t a l in m ie e (L I U G e n g
一 T a o e t
a
l
,
t o b e P u b l is h e d )
.
o v e r d o s e o f p a r a e e t
a m o l (A P A P )
e a u s e s l iv e r i n ] u r y b y a m e e h a n i sm w h ic h d i fe
r s
fr o m C C 14
.
T h e a im o f r h e P r e s e n t s t u d y w a s t o o b
-
s e r v e t h e e fe
e t s o f A c e o n l i v e r i n ju r y i n d u c e d b y
A P A P
.
R e c e iv e d 19 9 3 一 0 3一 0 2 A e e e P t e d 19 9 3一 0 9 一 2 9
I T o w h o m e o r r e s p o n d e n c e s h o u 一d b e a d d r e s s e d
M A T E R IA L S A N D M E T H O D S
A n i m a ls K u n m i n g m ie e (盆) w e i g h i n g 18一 22 9
w e r e r a n d o m ly d i v i d e d i n to s e v e r a l g r o u P s
.
T h e m i e e
o f A e e g r o u P o r a l ly r e c e iv e d A e e 10 0 a n d 20 0 m g
·
k g 1 o n c e d a i ly of r 3 d
,
th e e o n t r o l g r o u p s r e e e 一v e d a n
e q u i
v a l e n t v o lu m e o f Z% T w e e n 80
.
M i e e w e
r e k ill e d
b y d e c a p i t a t i o n of r e n z y m e a s s a y o r i n 界 e t e d A P A P
1 30 m g
·
k g
l
i p or
r fu r t h e r d e t e r m i n a t i o n s 24 h a ft e r
t h e l a s t d o s i n g
.
R e a g e n ts A
e e w a s s u P P lie d b y P
r o fe s
s o r
F A N G Q i
一
C h e n g in t h e D e P a r t m e n t o f P h o to e h e m -
i s t r y o f o u r i n s t i t u t e
.
I t w a s s u s P e n d e d i n Z% T w e e n
80
.
A P A P
,
l 一 e h lo r o 一 2 , 4一 d i n it r o b e n z e n e (C D N B )
,
N A D P H
,
e y t o e h r o m e C
, u r i d in e 一 5 ` 一 d i p h o s p h o -
g l
u e u r o n , e a e i d (U D P G A )
,
g lu t a t h io n e (G SH )
,
g lu e o s e
一
6
一 P h o s p h a t e (G
一
6
一
P )
,
g lu c o s e
一
6一 p h o s -
p h a te d e h y d r o g e n a s e (T y p e X V ) a n d s
` ,
5一 d i t h io -
b
: s
(2
一 n
i t
r o b
e n z o
i
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)
a e
id (D T N B ) w
e r e o
b t
a
i
n e d fr o m
5
l g m a C h e m l e a l C o 二 l
,
2 一 D ic h l o r o 一4 一 n i t r o b e n z e n e
(D C N B ) w a s o b t a in e d fr o m F l
u
k a A G
.
N 一 N i t r o s o d l m e t h y la m i n e (N D M A ) w a s p u r e h a s e d
fr o m A ld r i c h C h e m ic a l C o 二 P
一
H y d
r o x y d i P h e n y l w a s
o b t a i n e d fr o m S h a n g h a i R e a g e n t F a e t o r y
.
S e r u m
g l
u t a m ic 一 p y r u v ic t r a n s a m i n a s e (SG P T ) a s s a y k i t s
w e r e P u r e h a s e d fr o m B e i ji
n g C h e m i e a l P l a n t
.
O t h e r
r e a g e n t s w e r e o f a n a ly t i c a l g r a d e a n d o b t a in e d fr o m l o
-
c a
l m a r k e t
.
E n
z y m e a s a y T h e h e P a t ic m ie r o s o m e a n d
c y to s o l w e er p r e p a r浏 a s d e sc ir 比d by L e sc a 〔 2 〕 . P r o te in
a n d c y t oc h
r o m e P 4 50 w e r e d e te mr i
n e d b y th e m e t h o d s o f
L o w 仃 , e t a z 〔 3〕 a n d o m u r a , e r a z 〔 4 , 5〕 , re s衅 t iv e 一y -
N A D P H 一 e y t oc h r o m e C r e d u e ta se (C y t C一 R ) a e t ivi ty
w a s a s s a y ed b y
u s i n g e y t oc h r o m e C a s a n a rt iif c i a l e lec
-
t r o n a以p t o : 〔6 〕 . u n P G 一 t r a n s fe r a s e (u o P o 一 T ) a c t iv i -
t y w a s d e te rm i
n
ed b y
a fl u o r e sce
n e m e th o d u s i n g q u i hi n e
s u lfa t e as s t a n d a记 e u vr e 〔 7 〕 . H e p a t ie o s H le ve l w a s d e -
te rm i
n e d a s d e sc 五网 b y E I如 a n ( 8 〕 . N D M A -
d e m e t h y la se (N D M A
一
D ) a c t i v it y w a s d e t e rm i
n
ed
中国 药理 学与毒理学杂志 19 9 4年 8 月 ; 8 ( 3) : 1 1 7一 1 4 71 1 7
P r o tCe ti o n o f件c对y !c gr y叮吻兮a g热in stp a r a c e ta m o -l eP a o 0 t tX I C l ty 11 m 1C e
LU H o n g
,
L l Y a n
,
L I U G e n g 一 T a o
(D
e夕a r tm e n t of P h a o a e o log 夕
,
nI
s l i t u t e of M
a r e r ia 材 e id e a , hC in e s e 注 。 a de 。 厂 of 材 e d ie a l
S e ie
n e e s
,
B e j lnx 10 00 50 )
A B S T R A C T A e e t y le o r y n o li n e ( A e e ) i
s o l
a t e d fr o m
C o yr da l is b
u
ll.e , a n a D ie ls 15 a n a l k a lo id
.
T h e e fe
e t s o f
A e e o n li v e r i n ju r y i n d u e e d b y p a
r a e e ta m o l (A P A p )
w e r e s t u d i e d i n m i e e
.
T h e e le v a t e d s e r u m g lu t a m ic -
P y r u v i e t
r a n s a m i n a s e le v e l i n d u c e d b y A P A P w a s
s i g n i if c a n t ly d e c r e a s e d b y A e e P r e t r e a t m e n t
.
P a t h o lo g i
-
c a l d a m a g e s o f th e h e P a t o c y te s w e r e a l s o le s s e n e d
.
T h e
d e P l e ti o n o f liv e r g lu t a t h io n e i n d u e e d b y A P A P w a s
P r e v e n te d
.
B lo o d A P A P c o n e e
n t r a t i o
n o f A e e
一 t r e a t e d
m ie e w a s m u e h l o w e r t h a n t h a t o f c o n t r o !
.
A
e e t r e a t
-
m e n t i n d u e e d s i g n iif e a n t i n e r e a s e o f li v e r g lu t a t h i o n e
S
一 t r a n s fe r a s e (G S H 一 S一 T ) a n d m ic r o s o m a l
e y t o e h r o m e P 4 50
,
w h i le P 4 5O i s o e n z y m e 1 E I a e t 一v 一ty
w a s s li g h t l y i n h ib i t e d
.
T h e s e r e s u lt s s u g g e s t t h a r t h e
P r o t e e t i
v e a e ti o n o f A e e a g a i n s t A P A P h e P a t o t o x ic l t y
m a y a t t r ib u t e t o i t s s e le e t i v e r e g u l a t i o n o n l iv e r
e y t o e h r o m e P 4 5 0 i s o e n z ym e s a n d i n d u e t i o n o f
G S H 一 S一 T
.
K E Y W O R D S
a n t id o t e s ; a c e t y lc o r y n o li n e :
a n a lg e s ic s ; P a r a e e t a m o l; h e P a t o t o x ie i t y
C o即 da lis b u llex a n a D i e ls ( P a p a v e r a c e a e ) h a d
b e e n u s e d a s a n a n t iP y r e t ie
, a n a lg e s i c a n d a n t id o t e
b y N a s i n a t io n a li t y i n Y u n n a n P r o v in e e [ l 〕
A c e t y le o r y n o li n e ( A
e e
) 1
5 a n a lk a lo i d e x t r a c t e d fr o m
p a p a v e r a e a e c
l 〕 .
I t w a s o b s e vr e d t h a t A e e P r e t r e a t m e n t P
r o t e c t e d
li v e r fr o m i n j
u r y i n d u e e d b y C C I; a n d s h o r te n e d s l e e P
-
in g t i m e o f p e n t o b a r b i t a l in m ie e (L I U G e n g
一 T a o e t
a
l
,
t o b e P u b l is h e d )
.
o v e r d o s e o f p a r a e e t
a m o l (A P A P )
e a u s e s l iv e r i n ] u r y b y a m e e h a n i sm w h ic h d i fe
r s
fr o m C C 14
.
T h e a im o f r h e P r e s e n t s t u d y w a s t o o b
-
s e r v e t h e e fe
e t s o f A c e o n l i v e r i n ju r y i n d u c e d b y
A P A P
.
R e c e iv e d 19 9 3 一 0 3一 0 2 A e e e P t e d 19 9 3一 0 9 一 2 9
I T o w h o m e o r r e s p o n d e n c e s h o u 一d b e a d d r e s s e d
M A T E R IA L S A N D M E T H O D S
A n i m a ls K u n m i n g m ie e (盆) w e i g h i n g 18一 22 9
w e r e r a n d o m ly d i v i d e d i n to s e v e r a l g r o u P s
.
T h e m i e e
o f A e e g r o u P o r a l ly r e c e iv e d A e e 10 0 a n d 20 0 m g
·
k g 1 o n c e d a i ly of r 3 d
,
th e e o n t r o l g r o u p s r e e e 一v e d a n
e q u i
v a l e n t v o lu m e o f Z% T w e e n 80
.
M i e e w e
r e k ill e d
b y d e c a p i t a t i o n of r e n z y m e a s s a y o r i n 界 e t e d A P A P
1 30 m g
·
k g
l
i p or
r fu r t h e r d e t e r m i n a t i o n s 24 h a ft e r
t h e l a s t d o s i n g
.
R e a g e n ts A
e e w a s s u P P lie d b y P
r o fe s
s o r
F A N G Q i
一
C h e n g in t h e D e P a r t m e n t o f P h o to e h e m -
i s t r y o f o u r i n s t i t u t e
.
I t w a s s u s P e n d e d i n Z% T w e e n
80
.
A P A P
,
l 一 e h lo r o 一 2 , 4一 d i n it r o b e n z e n e (C D N B )
,
N A D P H
,
e y t o e h r o m e C
, u r i d in e 一 5 ` 一 d i p h o s p h o -
g l
u e u r o n , e a e i d (U D P G A )
,
g lu t a t h io n e (G SH )
,
g lu e o s e
一
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一
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,
g lu c o s e
一
6一 p h o s -
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,
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N 一 N i t r o s o d l m e t h y la m i n e (N D M A ) w a s p u r e h a s e d
fr o m A ld r i c h C h e m ic a l C o 二 P
一
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r o x y d i P h e n y l w a s
o b t a i n e d fr o m S h a n g h a i R e a g e n t F a e t o r y
.
S e r u m
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u t a m ic 一 p y r u v ic t r a n s a m i n a s e (SG P T ) a s s a y k i t s
w e r e P u r e h a s e d fr o m B e i ji
n g C h e m i e a l P l a n t
.
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r e a g e n t s w e r e o f a n a ly t i c a l g r a d e a n d o b t a in e d fr o m l o
-
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l m a r k e t
.
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z y m e a s a y T h e h e P a t ic m ie r o s o m e a n d
c y to s o l w e er p r e p a r浏 a s d e sc ir 比d by L e sc a 〔 2 〕 . P r o te in
a n d c y t oc h
r o m e P 4 50 w e r e d e te mr i
n e d b y th e m e t h o d s o f
L o w 仃 , e t a z 〔 3〕 a n d o m u r a , e r a z 〔 4 , 5〕 , re s衅 t iv e 一y -
N A D P H 一 e y t oc h r o m e C r e d u e ta se (C y t C一 R ) a e t ivi ty
w a s a s s a y ed b y
u s i n g e y t oc h r o m e C a s a n a rt iif c i a l e lec
-
t r o n a以p t o : 〔6 〕 . u n P G 一 t r a n s fe r a s e (u o P o 一 T ) a c t iv i -
t y w a s d e te rm i
n
ed b y
a fl u o r e sce
n e m e th o d u s i n g q u i hi n e
s u lfa t e as s t a n d a记 e u vr e 〔 7 〕 . H e p a t ie o s H le ve l w a s d e -
te rm i
n e d a s d e sc 五网 b y E I如 a n ( 8 〕 . N D M A -
d e m e t h y la se (N D M A
一
D ) a c t i v it y w a s d e t e rm i
n
ed
中 国药理 学与毒理学杂 志 19 94 年 8 j J二 8 (3 ) 】7 3
T a b 1
.
E fl 陇e t o f A e e o n li v e r in uj r y i n d u e e d b y A P A P i n
m
l C e
S G P T G S H
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(群m o l · s ` · L ` ) (产m o l · g ’ )
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e r a P e u t r e d o s e s
,
A P A P 15
c o n s id
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n e o f t h e s a fe s t o f a ll m 一n o r a n a lg e s 一e s
.
H o w e
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o s e o f A P A P
e a u s e s a c u t e h e P a t ic af 一I
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u re b y t h e fo 一lo w i n g m e c h a n i s m 〔 l ] 〕 . w h e n t a k e n 一n
t h
e r a P e u t i
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d o s e s
,
A P A P 15 m e t
a
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l
一v e r
P r im a r 一ly t o i t s g l u e u r o n 一d e ( 6 0 % ) a n d s u l fa t e
(2 0% 30 % ) c o n j
u g a t e s w h ie h a
r e r e la t i
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e t a b o li
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a y i
n v o lv e s
c y t o e h
r o m e P 4 50 m 一x e d fu n e t i o n
Aby
C o n t r o l 0 5 士 0 . 1 2 . 70 土 0 . 7 1
A P A P 3 1
.
9 士 10 . 1 ’ 二 1 . 1 1士 0 . 18…
A e e ( l0() )+ ^ P A P 4
.
5 士 3 .9 # # #
A e e ( 20 )+ ^ P A P 1
.
9 士 一 # # # 一8 5 士 o j s # #
M ice w e r e ip ^ P ^ P 一3 0 m g · k g 1 24 h a ft e r 19 A e e (m g ·
k g ` · d ’ x 3 d ) a n d s o P T a e t i v i t y a n d liv e r G s H e o n t e n t
w e r e d e t e rm in e d 1 6 h a n d 1
.
5 h a ft e r A PA P i P
,
r e s P e c t i v e ly
x- 士 s , n = 8 , ’ 二 P < 0 . 0 0 1 , c o m P a r e d w i t h c o n t r o l :
# # 尸 < 0 . 0一, # # # p < 0 . 0 0 1 , e o m p a r e d w i t h A p A p .
n o n 一 t O X IC
o x 记 a t io n
i n T a b l1
.
T h e h e P a t ic
A P A P a lo
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G S H le v e l i n A c e g r o u P w a s h ig h
-
e r t h a n b y a b o u t
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.
ln
…
E f cr C t o f A e e
m i Ce T h e
s e r u m
o n S e r U l l
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.
A P A P C o n C e n t r s t io n
by
A P A P
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.
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.
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G S H 一S 一T , U D P G 一T a e 眨v it ie s M ic e w e r e k 一lle d
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.
A s s h o w n i n T a b Z
,
A e e t r e a t m e n t i n d u e e d s i g n i if e a n t i n c r e a s e o f
m ic r o s o m a l c y to c h r o m e P 4 5 0
,
e y to c h r o m e b
, a n
d
N A D P H 一 C y t C 一 R a s w e ll a s c y t o s o l G S H 一 S 一 T a e t iv i
-
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,
w h i le N D M A 一 D a c t i v i r y w a s s lig h t l y i n h i b it e d a n d
n o i n c r e a
s e o f U D P G 一 T a c t i v it y w a s of u n d
.
T a b 2
.
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e t o f A c e o
n t h e h e P a 6 c e y to c h
r o m e P 4 5 0
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,
G S H 一 S 一T a n d U D P G 一 T a e 6 v i it e s i n m i c e
E n z y m e C o n t r o l A e e
P 4 5 o ( n m o 一 m g `) 0 5 5士 。刀 5 1 . 0 5 士 0 . 一6 ’ “
b s (n m o 一 m g ` ) 0 . 1 1土 。乃 2 0 2 5 士 。刀5 ” ’
e y t e 一 R (n m o l
·
m in ’
·
m g ’ ) 5 5士 2 8 13 8士 1 9 ” ’
N o M A 一 n ( n m o l
·
m i n ’
·
m g ’ ) 1
.
6 7士 0 2 5 1 2 2 士 0 2 1 ` ’
G S H 一 S 一 T
e D N B (户m o l · m in ’ · m g ’ ) 1
.
2士 0 3 1 6 士 0 4 ’
o e N B (n m o 一 m in ’ · m g ’ ) 13 士 4 2 2士 7 `
u n p G 一 T ( n m o 一 m i n ’ · m g ’ ) 0 . 52 士 0 . 13 0 . 5 7士 0 . 10
M ie e w e r e k i l le d 2 4 h a ft e r 19 A e e 2 0 0 m g
·
k g l
·
d 1 x 3 d
.
-x
士 s , n = 8 , . 尸 < 0力 5 , ’ . 尸 < 0 . 0 1 , . ’ . P < 0 . 0 0 1 , e o m p a r e d
w i th c o n t r o l
.
D IS C U S S IO N
A P A P h a s be e n w i d e ly u s e d a s a n a
n t iP y r e t ic a n d
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,
fo r m i n g a r e a e t iv e in t e r m e d ia t e N 一 a c e ty l-
P b e n z o q u i n o n e i m i n e (N A PQ I )
,
w h i
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h
e a n e o m b
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w i t h r e d u c e d G S H a n d t h e n b e e x c r e t e d
.
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n
i
n o v e dr o s e o f A P A P
,
t h e d e t o x i e a t i n g P a t h w a y s o f fo
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m i n g A P A P g l u c u r o n id e a n d s u ! fa t e e o n j u g a t e s t u r n
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.
P r e t r e a t m e n t o f m 一c e w it h A e e s ig n i if e a n t ly d e
-
c r e a s e d t h e e le v a t e d S G P T Ie v e l in d u e e d b y A P A P
.
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a t o e y t e s r e m a in e d i
n t a e t A P
-
P a r e n t l y A
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-
u r e in d u e e d b y A P A P
.
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,
t h
e m e e h a n l s m o f P r o t e e t iv e a c t io n o f a n y
e o m P o u n d a g a in s t A P A P t o x l c l t y m a y be re la re d t o P re
-
v e n t i n g h
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、
P r o v id i
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o n o r s o r I n h l b l t i n g t h e re a c t l v e m
e t a b o lit
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t l o n b y e y t co h
r o m e P4 50
.
O
u r re s u lt s s h o w t h a t A ce t are
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m e n t in d u e d s ig n iif ca n t in e re a se o f G S H
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a n d in h i b l te d th e d e P le t io n o f h e P a l ic G SH in d u ce d b y
A P A P in m ice
.
I t 1
5 w e ll k
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r o m e P 4 5 0
1 E l 15 o n e o f th e e y t co h r o m e P 4 50
一s oe n z y m e s l n v o 一n g
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n m e t a b o lis m o f A P A P 〔 12 〕
.
T h e s一ig h t in h ib it io n o f
N D M A D w h
一c h r e fl e e t s th e a e t一v 一t y o f e y t co h r o m e P 4 50
u E 一〔 9 〕 b y A ce i n d ie a t e d th e p o s s i b i lit y t h a t th e fo rm a
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n o f N A P Q I w a s d e P re s s e d b y A ce
.
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e m l e r o s o m a l e o n t e n t o f e y t o c h r o m e P 4 5 0 a n d
a e t l v it y o f N A D P H C y t C R w
e r e s l g n i if
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.
T h e lo w e r e o n c e
n t r a t io n o f A P A P i
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r u m c le a r ly s h o w e d th a t A c e t r e a t m e n t s P e e d e d u P
m e t a b
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一e c o n v e r s io n o f A P A P b y e y t o e h r o m e P 4 50 in
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·
7 14
·
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1雌多, a n d OT x ic o l口g j , 1 99 4 A u g ; 8 (3 )
t o x i c i ty m a i n ly a t t r i b u t e s t o i t s m o d u l a t i o n o f
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z ym e s o f c y t o e h r o m e P 4 5 0 a n d i n d u c t i o n o f d e t
-
o x i c a t i n g e n z ym e G S H 一 S 一T
.
R E F E R E N C E S
1 H o n g H
,
F A N G Q C
.
C h e m ic a l s t u d y o n a lk a lo id s fr o m
C o即 da l i s b 。左即 a n a . P la n r a M e成 e a , 19 8 6 , 5 2 ( 3 ) :
19 3 一 19 8
2 L e s c a P
,
L e e o i n t e P
,
P a o le t t i C
,
M a n s u y D
.
I n d u e t i o n d e s
m o n o x y g e n a s e s h e p a t iq u e s p a r l
` e l l i p t ie i n e e h e z le r a t : fo r
-
m a t i o n d e e y t o e h r o m e P 4 4 8
.
A e t i v i t e h y d r o x y la n t e
.
C R
A e a d s e i
,
19 7 6
,
28 2 ( 1 5 ) : 14 5 7一 14 6 0
3 L o w r y O H
,
R o s e b r o u g h N G
,
F a r r A L
,
R a n d a l l R J
.
P r o
-
t e in m e a s u r e m
e n t w i t h th e F o l in P h e n o l r e a g e n t
.
J B Zo l
C h e m
,
1 9 5 1
,
I夕了( 2 ) : 2 6 5 一 2 7 5
4 O m u r a T
,
S a t o S R
.
T h e e a r b o n m o n o x id e 一 b in d in g P ig ·
m
e n t o f l i v e r m ic r o s o m e s
.
1
.
E v id e n e e fo
r i t s h e m o P r o t e i n
n a t u r e
.
J B i o l C h e m
,
19 6 4
,
23 9 (7 ) : 2 3 7 0 一 2 3 7 8
5 o m
u r a T
,
S a t o R
.
T h e c a r b o n m
o n o x id e 一 b i n d i n g P i g m e n t
o f l iv e r m i e r o s o m
e s
.
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.
S o lu b ili z a t i o n
,
P u r i if c a t io n
,
a n d
p r o p e r t ie s
.
J B io l C h e , 19 6 4
,
2 3 9 ( 7 ) : 2 3 7 9
一 2 3 8 5
6 F r e n e h J S
,
C o o n M J P r o P e r t i e s o f N A D P H 一 e y t o e h r o m e
P 4 5 0 r e d u e t a s e P u r一if e d fr o m r a b b l t 11v e r m 一e r o s o m e s
A r c h B l o e h e用 B i o 刀h多, s , 19 7 9 . 1 9 5 ( 2 ) : 5 6 5一 5 77
7 B o e k K W
,
J o s t in g D
,
L ilie n b lu m W
,
P fe l l H
_
P u r i if e a t i o n
o f r a r一 l i v e r m ic r o s o m a l U D P一 g l u e u r o n y l t r a n s fe r a s e
一
E u r
J B i o c h e胡 , 19 7 9 . 9 8 ( l ) : 19 一 2 6
8 E l lm a n G L
.
T i s s u e s u l f’h y d r y l g r o u P s A r ` h B 了o c h e m
B i o P梅, s , 19 5 9 , 8 2 : 70 一 7 7
9 Y a n g C S
,
T u Y Y
,
K o o P D R
,
C o o n
,
M J
.
M e t a b o l一s m o f
n i t r o s a m i n e s b y P u r i if e d r a b b 一t l l v e r e y t o e h r o m e P 4 50
i s o z y m e s
.
C a o e e r R e s
,
19 8 5
,
4 5 ( 3 ) : 1 14 0 一 1 14 5
10 H a b i n g W H
,
P a b s t M J
,
J a k o b y W B
,
G lu t a t h i o n e
S 一 t r a n s fe r a s e s
.
T h e if r s t e n z y m a t l e s t e P i n m e r e a P t a r一e
a c 一d fo r m a t io n
.
J B i o l C h e m
,
19 7 4
,
2 4 9 ( 2 2 ) : 7 1 3 0 一 7 13 9
1 1 S a v id e s M C
,
o e hm e F W
.
A e e t a m in o P h e n a n d i t s t o x ic i t y
.
J A即 1 OT x lc o l , 1 9 8 3 , 3 ( 2 ) : 9 6 一 1 1 1
12 M o r g a n E T
,
K o o P D R
,
C o o n M J
.
C o m P a r i s o n o f s ix r a b
·
b i t l iv e r c y t o e h r o m e P 4 5 0 is o z y m e s in fo
r m a t io n o f a
r e a c t i v e m e t a b o l i t e o f P a r a e e t a m o l
.
B ot e h e m B ot P h〕 5 R es
C o m m u n
,
19 8 3
,
1 12 ( l ) : 8一 1 3
乙酞紫荃灵对小鼠对乙酞氨基酚肝中毒的保护作用
陆 宏 李 燕 刘耕陶
(中国医学科学院药物研究所 , 北京 10 0 0 50)
摘要 乙酞紫董灵 (A e )是从中药紫董中提取的生物
碱 , 本文研究了 A ce 对小鼠对乙酞氨基酚 ( A P A )P
肝损伤的影响 . A ce 显著降低 A P A P 引起的小鼠 血清
谷丙转氨酶升高 , 病理观察肝细胞损伤明显减轻 . A ce
显著防止小鼠 iP A P A P 引起的肝脏谷胧甘肤耗竭 , 降
低小鼠血 中 A P A P 浓度 . A e 对肝脏细胞色素 P 4 50
总量及谷胧甘肤疏基转移酶 ( G S H 一 S一 T ) 有显著诱
导作用 , 而对代谢 A P A P 的 P 45 O 同工酶 n IE 有抑制
作用 . 以上结果表 明 A ce 对小鼠 A P A P 中毒的保护作
用 与 其 选 择 性 地 调 节 P 4 50 同 工 酶 , 诱 导
G S H 一 S一 T , 从而加快 A P A P 在体内的解毒代谢密切
相关 .
关键词 解毒剂 ; 乙酸紫茧灵 ; 镇痛药 ; 对乙酞氨基
酚二肝毒性