全 文 ：白花前胡丙素的结构修饰研究
吴献礼 , 孔令义＊ , 闵知大
(中国药科大学天然药物化学教研室 , 江苏 南京 210038)
摘要:目的　对白花前胡丙素[ (+)-praeruptorin A] 进行结构修饰 , 寻找活性化合物。方法　首先从白花前胡
(Peucedanum praeruptorum)根中分离得到白花前胡丙素 , 从白花前胡丙素出发 ,用碱水解及各种酰化反应 , 半合成各种
结构修饰产物。结果　得到 18个(2～ 19)凯林内酯类化合物 ,通过 IR, 1HNMR 和MS 等方法确定其结构 。结论　其
中 14个(5 ～ 18)为新化合物 ,这些新化合物均有不同程度的钙离子拮抗活性 ,但作用强度均较白花前胡丙素弱。
关键词:白花前胡丙素;结构修饰;钙离子拮抗活性
中图分类号:R284.1;R284.2　　　文献标识码:A　　　文章编号:0513-4870(2002)07-0527-08
　　白花前胡(Peucedanum praeruptorum Dunn.)为常
用中药 ,具宣散风热 、降气化痰的功效 。1979 年陈
政雄等[ 1] 从浙江产白花前胡中分离得到了白花前胡
丙素[(+)-praeruptorin A] ,并通过药理实验发现白
花前胡丙素及其双氢化物具有显著的扩张血管作
用 ,由此引起了人们对它的兴趣。近年来 ,对该化合
物的结构和药理活性都进行了较多的研究[ 2 ～ 11] 。药
理研究表明 ,白花前胡丙素的诸多药理活性都与钙
离子拮抗作用有关 ,而钙离子拮抗作用与临床上冠
状动脉疾病的治疗有着密切的关系[ 12] 。最近报道
白花前胡丙素的类似物还有明显的抗 HIV 活性和
细胞毒活性[ 13 , 14] ,这更加引起了国内外学者的广泛
关注 。
白花前胡丙素[(+)-praeruptorin A]是角型二氢
吡喃型香豆素 ,其化学名是 2-butenoic acid ,2-methyl ,
10-(acetyloxy)-9 ,10-dihydro-8 ,8-dimethyl-2-oxo-2H , 8H-
benzo [ 1 ,2-b∶3 , 4-b′] dipyran-9-yl ester , [ 9S-[ 9α(Z),
10α] ] 。该化合物的结构特征是具凯林内酯母核 ,且
分子中含有 C-3′和 C-4′两个手性碳原子 ,其绝对构
型是 3′S和 4′S , C-3′和 C-4′分别连接当归酰氧基和
乙酰氧基 。
　　迄今还没有关于白花前胡丙素系统的构效关系
研究 ,有学者提出了一些假设 ,孔令义等[ 15] 认为 C-
3′和 C-4′的顺式结构为活性所必须 , 柴田承二[ 15]
收稿日期:2001-09-27.
基金项目:国家自然科学基金(29872058);高等学校优秀青年
教师教学科研奖励计划;江苏省青年科技基金(BQ
96019)资助课题.
＊通讯作者　Tel:(025)5391289 , Fax:(025)5301528 ,
E-mail:lykong@jlonline.com
认为 ,结构中必须有乙酰氧基 ,因为白花前胡丙素的
活性大于 Pd-II ,而 Pd-III 则无活性 。作者对白花前
胡中白花前胡丙素及其类似物进行了深入系统的研
究 ,对白花前胡丙素进行了 X-射线单晶衍射分析 ,
应用2D NMR对白花前胡丙素的碳氢信号进行了确
切归属 ,系统总结了白花前胡丙素类似物的核磁共
振光谱规律[ 16] 。在此基础上 ,作者对白花前胡丙素
进行了结构修饰研究 ,以探讨其构效关系 。首先 ,将
白花前胡丙素C-3′和C-4′的两个酰基部分或全部水
解 ,得到只水解C-4′乙酰基而保留 C-3′位当归酰基
的部分水解产物化合物 2以及 C-3′和 C-4′分别为顺
式和反式凯林内酯的全水解产物化合物 3和化合物
4。再利用不同的酰化反应和反应条件 ,对全水解产
物顺式凯林内酯(3)进行酰化 ,改变 C-3′和 C-4′连接
酰基的结构 ,进一步得到 15个保持凯林内酯母核的
化合物 ,其中 14个为新化合物 。初步的药理学实验
表明 ,这些新化合物均有不同程度的钙离子拮抗活
性 ,但均较白花前胡丙素弱。有关这些新化合物的
抗 HIV活性和细胞毒活性实验正在进行中 。
实 验 部 分
　　仪器及材料　熔点用 X4 型显微熔点测定仪
(温度未校正);旋光用 Perkin-Elmer 241型旋光测定
·527·药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2002 , 37(7):527-534
DOI :10.16438/j.0513-4870.2002.07.007
仪;元素分析用 Carlo Erba 1106型元素分析仪 。红
外用Nicolet Impact-410型红外光谱仪(KBr压片);核
磁共振波谱用 Bruker ACF-300 型核磁共振波谱仪
(TMS内标);质谱用 HP 5989A型质谱仪;磁力搅拌
器为浙江乐清仪器厂产品 。所用试剂均为分析纯 ,
由南京化学试剂厂和上海化学试剂总厂提供 。柱色
谱用硅胶(100 ～ 200 目和 200 ～ 300目)和薄层色谱
用硅胶(10 ～ 40 μ)为青岛海洋化工厂产品。薄层预
制板为烟台化工研究所产品。
白花前胡购自浙江杭州华东药材公司 ,经本校
生药学研究室檀爱民博士鉴定为前胡属植物白花前
胡(Peucedanum praeruptorum Dunn.)。
1　白花前胡丙素的提取分离及结构鉴定
取白花前胡根 5.0 kg 打成粗粉 ,以石油醚(60 ～
90℃)回流提取 4次 ,减压回收石油醚 ,得黄色浸膏
67 g;将浸膏用 100 ～ 200目硅胶柱色谱分离 ,以石油
醚-EtOAc 梯度洗脱 , 其中石油醚-EtOAc 100∶10 ～
100∶13洗脱部分回收溶剂有大量浅黄色粗结晶析
出 ,将粗结晶以石油醚-EtOAc(4∶1)反复重结晶 ,得
到化合物 1(白色块状结晶 ,25.2 g),即为白花前胡
丙素 [(+)-praeruptorin A ] 。白色块状结晶 , mp
141.5 ～ 143.0℃, [α] 20D +50.8°(c 1.0 , CHCl3);EIMS
m z:386(M +), 286 , 244 , 229 , 191 , 83(100), 55 , 43。
1
HNMR(300MHz ,CDCl3)δ:6.22(1H ,d , J=9.5 Hz ,3-
H),7.60(1H ,d , J=9.5 Hz ,4-H), 7.37(1H ,d , J=8.6
Hz ,5-H), 6.81(1H , d , J=8.6 Hz ,6-H),5.35(1H ,d , J
=4.9 Hz ,3′-H), 6.62(1H , d , J=4.9 Hz , 4′-H), 1.43
(3H , s ,C-2′-CH3), 1.39(3H , s ,C-2′-CH3), 6.06(1H ,
m ,3″-H),1.98(3H , d , 4″-H),1.86(3H , s , 5″-H), 2.09
(3H , s ,-COCH3)。
2　合成实验及产物的理化波谱数据
白花前胡丙素的碱水解　取 1[(+)-praeruptorin
A] 1.12 g ,溶于二氧六环 65 mL中 ,加入0.5 mol·L-1
KOH 25 mL ,在 60℃搅拌反应 20 min。反应液放冷
后滴加 10%H2SO4 ,调反应液至 pH略偏酸性 ,室温
下搅拌 2 h。将反应液过滤 ,滤液以CHCl3 萃取 4次
(30 mL×4),CHCl3 层再用饱和 NaHCO3 洗涤两次 ,
洗涤后的 CHCl3 层用无水 Na2SO4 干燥 ,回收 CHCl3
得到黄色油状物 。对得到的油状物以硅胶柱色谱
(200 ～ 300 目), 用 flash chromatography 方法进行分
离 ,得到 3个化合物 2(249.3 mg),3(197.8 mg)和 4
(185.5 mg),结构见图 1。
化合物2　白色柱状结晶 ,mp 128.5 ～ 130.0℃,
[α] 20D +10.4°(c 1.0 , CHCl3)。 1HNMR(300 MHz ,
CDCl3)δ:6.26(1H , d , J=9.5 Hz ,3-H), 7.64(1H , d , J
=9.5 Hz , 4-H), 7.34(1H , d , J=8.6 Hz , 5-H), 6.82
(1H , d , J=8.6 Hz , 6-H), 5.28(1H , d , J=3.7 Hz , 3′-
H),5.09(1H , d , J=3.7 Hz , 4′-H), 1.50(3H , s , C-2′-
CH3),1.41(3H , s ,C-2′-CH3),6.10(1H ,m ,3″-H),1.92
(3H ,br d ,4″-H),1.85(3H , br s , 5″-H)。与文献[ 17] 中
3′S-当归酰氧基-4′R-羟基-3′,4′-二氢邪蒿内酯数据
基本一致。
化合物 3　白色针晶 ,mp 170.5 ～ 172.0℃, [ α] 20D
-58.2°(c 1.0 ,CHCl3)。1HNMR(300 MHz ,CDCl3)δ:
6.25(1H ,d , J=9.5 Hz ,3-H), 7.66(1H ,d , J=9.5 Hz ,
4-H),7.33(1H , d , J=8.6 Hz , 5-H), 6.80(1H , d , J=
8.6 Hz , 6-H), 3.88(1H , d , J =5.0 Hz , 3′-H), 5.22
(1H ,d , J=5.0 Hz ,4′-H),1.47(3H , s ,C-2′-CH3),1.41
(3H , s , C-2′-CH3)。与文献[ 17] 中(-)-cis-凯林内酯
数据基本一致。
化合物 4　白色针晶 ,mp 183.5 ～ 185.5℃, [ α] 20D
+11.7°(c 1.0 ,CHCl3)。1HNMR(300 MHz ,CDCl3)δ:
6.25(1H ,d , J=9.5 Hz ,3-H), 7.65(1H ,d , J=9.5 Hz ,
4-H),7.31(1H , d , J=8.6 Hz , 5-H), 6.79(1H , d , J=
8.6 Hz , 6-H), 3.86(1H , d , J =6.7 Hz , 3′-H), 5.01
(1H ,d , J=6.7 Hz ,4′-H),1.53(3H , s ,C-2′-CH3),1.31
(3H , s , C-2′-CH3)。与文献[ 17] 中(+)-trans-凯林内
酯数据基本一致。
　　化合物 5 ～ 14的合成　化合物 3各 80 mg(0.31
mmol),溶于无水 CH2Cl2 5 mL 中 ,分别加入苯甲酸
180 mg 、苯乙酸 200 mg 、对甲氧基苯甲酸 220 mg 、桂
皮酸 220 mg 、邻氯苯甲酸 230 mg、烟酸 180 mg 、四氮
唑乙酸 200 mg(均约 1.5 mmol),并均加入 DMAP 2
mg和 DCC 1.0 mmol ,搅拌下回流反应约 2.5 h;反应
液放冷后过滤 ,滤液减压回收溶剂 ,对得到的残留物
以硅胶柱色谱(200 ～ 300目),用 flash chromatography
方法进行分离(石油醚-EtOAc 洗脱),或用 PTLC 方
法进行分离(20 cm×20 cm自铺板 ,薄层色谱用硅胶
HF254;石油醚-EtOAc展开 ,UV 312 nm检测),分别得
到化合物5(27 mg ,收率 24%),6(18 mg ,13%),7(16
mg ,11%), 8(17 mg , 14%), 9(19 mg , 17%), 10(21
mg ,13%),11(33 mg ,20%), 12(37 mg , 26%), 13(15
mg ,14%)和 14(23 mg ,16%),结构见图 2。
　　化合物 5　mp 185.0 ～ 188.0℃, [ α] D+32.5°(c
0.1 , CHCl3)。 IR(KBr) cm-1:3 439 , 2 923 , 1 728
(C=O),1 606 ,1 490 ,1 404 ,1 268 ,1 111 ,836。1HNMR
·528· 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2002 , 37(7):527-534
Figure 1　Semi-synthesis routine from(+)-praeruptorin A
(300 MHz , CDCl3)δ:6.19(1H , d , J=9.6 Hz , 3-H),
7.59(1H ,d , J=9.6 Hz , 4-H),7.40(1H , d , J=8.5 Hz ,
5-H),6.85(1H , d , J=8.5 Hz , 6-H), 4.16(1H , d , J=
4.8 Hz , 3′-H), 6.69(1H , d , J =4.8 Hz , 4′-H), 1.28
(6H , s , C-2′-CH3), 8.05(2H ,m , Ar-H), 7.58(1H , m ,
Ar-H), 7.39(2H , m , Ar-H)。 EI-MS m z(%):366
(M + , 2.04), 348(8.68),333(71.37), 243(6.44),229
(6.54),213(2.87), 105(100), 77(19.75)。元素分析
C21H18O6 ,各元素的质量分数为理论值%:C 68.85 ,H
4.91;实验值%:C 68.69 ,H 4.78。
化合物 6　mp 113.0 ～ 116.5℃, [ α] D +54.2°(c
0.1 , CHCl3)。 IR(KBr) cm-1:2 932 , 1 737 , 1 731
(C=O), 1 264 ,1 112 ,757。1HNMR(300 MHz ,CDCl3)
δ:6.18(1H , d , J=9.6 Hz , 3-H), 7.58(1H , d , J=9.6
Hz ,4-H), 7.40(1H , d , J=8.5 Hz ,5-H),6.89(1H ,d , J
=8.5 Hz , 6-H), 5.67(1H , d , J=4.9 Hz , 3′-H), 6.96
(1H ,d , J=4.9 Hz ,4′-H),1.64(3H , s ,C-2′-CH3), 1.57
(3H , s , C-2′-CH3), 7.88(4H , m , Ar-H), 7.60 ～ 7.29
(6H ,m ,Ar-H)。EI-MS m z(%):470(M + , 0.56),348
(10.11), 333(82.50), 243(7.49), 227(4.35), 105
(100),77(18.88)。元素分析 C28H22O7 ,各元素的质
量分数为理论值%:C 71.49 , H 4.68;实验值%:C
71.82 ,H 4.75。
化合物 7　mp 158.5 ～ 161.0℃, [ α] D +36.3°(c
0.2 ,CHCl3)。 IR(KBr)cm-1:1 736(C=O), 1 606 ,
1 491 , 1 146 , 1 008 , 829 , 702。 1HNMR(300 MHz ,
CDCl3)δ:6.25(1H , d , J=9.5 Hz ,3-H), 7.60(1H , d , J
=9.5 Hz , 4-H), 7.37(1H , d , J=8.4 Hz , 5-H), 6.78
(1H , d , J=8.4 Hz , 6-H), 5.23(1H , d , J=4.8 Hz , 3′-
H),6.56(1H , d , J=4.8 Hz , 4′-H), 1.26(6H , s , C-2′-
CH3),3.70(1H , d , J=15.2 Hz , -CH2-),3.56(1H ,
d , J=15.2 Hz , -CH2-), 3.45(1H , d , J=15.2 Hz ,
-CH2′-),3.38(1H ,d , J=15.2 Hz , -CH2′-),7.16
～ 7.32(10H , m , Ar-H)。EI-MS m z(%):498(M+ ,
0.14), 363(100), 261(7.38), 245(72.10), 229
(78.42), 213(10.05), 191(10.86), 118(11.31), 91
(86.40)。元素分析C30H26O7 ,各元素的质量分数为
理论值%:C 72.29 , H 5.22;实验值%:C 72.01 , H
5.16 。
化合物 8　mp 156.0 ～ 158.5℃, [α] D +18.5°(c
0.15 ,CHCl3)。 IR(KBr)cm-1:3 411 , 2 923 , 2 852 ,
1 719(C=O), 1 605 , 1 258 , 1 116 , 769。1HNMR(300
MHz ,CDCl3)δ:6.25(1H , d , J =9.6 Hz , 3-H), 7.66
(1H ,d , J =9.6 Hz , 4-H), 7.36(1H , d , J=8.5 Hz , 5-
H),6.84(1H ,d , J=8.4 Hz , 6-H),5.38(1H , d , J=4.9
Hz ,3′-H),5.53(1H , d , J=4.9 Hz ,4′-H),1.25(6H , s ,
C-2′-CH3),3.86(3H , s , -OCH3), 8.02(2H ,d , J=8.9
Hz ,Ar-H),6.92(2H ,d , J=8.9 Hz ,Ar-H)。EI-MS m z
(%):396(M + , 6.32), 378(7.51), 363(32.14), 261
(8.73), 229(12.93), 203(14.97), 135(100), 57
·529·药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2002 , 37(7):527-534
(11.76),43(10.46)。元素分析 C22H20O7 ,各元素的
质量分数为理论值%:C 66.67 ,H 5.05;实验值%:C
66.51 ,H 5.09。
化合物 9　mp 167.5 ～ 170.0℃, [ α] D -12.9°(c
0.2 , CHCl3)。 IR(KBr) cm-1:3 321 , 2 926 , 1 622 ,
1 580 , 1 435 , 1 242 , 1 087 , 891。 1HNMR(300 MHz ,
CDCl3)δ:6.20(1H ,d , J=9.6 Hz , 3-H),7.65(1H ,d , J
=9.6 Hz , 4-H), 7.44(1H , d , J=8.4 Hz , 5-H), 6.84
(1H , d , J=8.4 Hz , 6-H), 4.16(1H ,d , J=4.7 Hz , 3′-
H),6.69(1H , d , J=4.7 Hz ,4′-H), 1.47(3H , s , C-2′-
CH3), 1.50 (3H , s , C-2′-CH3), 8.03 (2H , m ,
-CH=CH-),7.53(1H ,m ,Ar-H), 7.43 ～ 7.35(4H ,
m ,Ar-H)。EI-MS m z(%):368(1.73), 224(33.72),
143(28.89), 99(35.77), 83(10.15), 70(19.41), 56
(100)。元素分析 C23H20O6 ,各元素的质量分数为理
论值%:C 70.41 ,H 5.10;实验值%:C 70.76 ,H 5.02。
化合物 10　mp 131.5 ～ 133.5℃, [ α] D+41.2°(c
0.1 ,CHCl3)。 IR(KBr)cm-1:3 025 , 1 730(C=O),
1 606 , 1 490 , 1 147 , 1 011 , 767。 1HNMR(300 MHz ,
CDCl3)δ:6.21(1H ,d , J=9.6 Hz , 3-H),7.59(1H ,d , J
=9.6 Hz , 4-H), 7.45(1H , d , J=8.4 Hz , 5-H), 6.86
(1H , d , J=8.4 Hz , 6-H), 5.53(1H ,d , J=4.9 Hz , 3′-
H),6.78(1H , d , J=4.9 Hz ,4′-H), 1.57(3H , s , C-2′-
CH3), 1.48(3H , s , C-2′-CH3), 7.61(2H , d , J =15.6
Hz , -COCH=), 6.48(2H , d , J=15.6 Hz ,ArCH=),
7.41 ～ 7.31(10H , m , Ar-H)。 EI-MS m z(%):522
(M + , 0.84), 375(7.60),359(41.10), 346(3.69),243
(6.60),229(9.03), 131(100), 103(20.81)。元素分
析C32 H26O7 , 各元素的质量分数为理论值%:C
73.56 ,H 4.98;实验值%:C 73.39 ,H 5.01。
化合物 11　mp 224.0 ～ 226.0℃, [ α] D-28.2°(c
0.15 , CHCl3)。 IR(KBr) cm-1:3 327 , 2 927 , 1 626 ,
1 573 , 1 243 , 840。 1HNMR(300 MHz , CDCl3)δ:6.22
(1H , d , J=9.5 Hz , 3-H), 7.60(1H , d , J=9.5 Hz , 4-
H),7.40(1H ,d , J=8.6 Hz ,5-H), 6.84(1H ,d , J=8.6
Hz ,6-H),5.72(1H ,d , J=4.9 Hz ,3′-H),6.95(1H ,d , J
=4.9 Hz ,4′-H),1.59(6H , s ,C-2′-CH3),7.87(1H ,m ,
Ar-H),7.75(1H ,m ,Ar-H),7.38 ～ 7.18(6H ,m ,Ar-H)。
EI-MS m z(%):539(M+ , 0.46), 383(14.95), 367
(71.50),243(9.62),227(8.16),141(35.75),139(100),
111(13.69),75(3.97)。元素分析 C28H20O7Cl2 ,各元
素的质量分数为理论值%:C 62.34 , H 3.71 , Cl
13.17;实验值%:C 62.52 ,H 3.75 ,Cl 13.10。
化合物 12　mp 149.5 ～ 152.0℃, [α] D+16.8°(c
0.2 ,CHCl3)。 IR(KBr)cm-1:2 984 , 1 738(C=O),
1 608 ,1 490 , 1 420 , 1 289 , 1 111 , 1 024 , 837。 1HNMR
(300 MHz , CDCl3)δ:6.20(1H , d , J=9.5 Hz , 3-H),
7.63(1H ,d , J=9.5 Hz ,4-H), 7.45(1H ,d , J=8.5 Hz ,
5-H),6.92(1H , d , J=8.5 Hz , 6-H), 5.70(1H , d , J=
4.9Hz , 3′-H), 6.97(1H , d , J=4.9 Hz , 4′-H), 1.64
(3H , s , C-2′-CH3), 1.54(3H , s , C-2′-CH3), 9.01(2H ,
m ,Py-H),8.75(2H ,m ,Py-H),7.37 ～ 7.28(4H ,m ,Py-
H)。EI-MS m z(%):472(M+ , 2.43), 443(2.95), 366
(21.34), 334(83.90), 243(6.37), 227(5.88), 123
(5.72), 106(100), 78(35.32)。元素分析 C26H20
O 7N2 ,各元素的质量分数为理论值%:C 66.10 , H
4.24 ,N 5.93;实验值%:C 65.84 ,H 4.16 ,N 5.82。
化合物 13　mp 178.0 ～ 180.5℃, [α] D+64.7°(c
0.1 ,CHCl3)。 IR(KBr)cm-1:2 931 , 1 727(C=O),
1 605 , 1 227 , 1 140 , 1 100 , 755。 1HNMR(300 MHz ,
CDCl3)δ:6.18(1H , d , J=9.4 Hz ,3-H), 7.60(1H , d , J
=9.4 Hz , 4-H), 7.34(1H , d , J=8.6 Hz , 5-H), 6.90
(1H , d , J=8.6 Hz , 6-H), 4.31(1H , d , J=4.7 Hz , 3′-
H),6.49(1H , d , J=4.7 Hz , 4′-H), 1.38(3H , s , C-2′-
CH3), 1.35 (3H , s , C-2′-CH3 ), 9.23 (1H , s ,
-CH=-),5.73(1H ,d , J=17.9 Hz , -CH2-),5.18
(1H ,d , J=17.9 Hz , -CH2-)。EI-MS m z(%):341
(0.18), 224(29.72), 143(25.36), 99(38.05), 61
(26.00),56(100)。元素分析 C17H16O6N4 ,各元素的
质量分数为理论值%:C 54.84 ,H 4.30 ,N 15.05;实
验值%:C 55.04 ,H 4.39 ,N 14.96。
化合物 14　mp 169.0 ～ 171.5℃, [α] D+39.5°(c
0.15 , CHCl3)。 IR(KBr) cm-1:3 437 , 1 767 , 1 728
(C=O), 1 608 , 1 490 , 1 377 , 1 216 , 1 099 , 839。
1
HNMR(300 MHz ,CDCl3)δ:6.30(1H , d , J=9.6 Hz ,3-
H),7.68(1H ,d , J=9.6 Hz , 4-H),7.42(1H , d , J=8.6
Hz ,5-H),6.81(1H ,d , J=8.6 Hz ,6-H), 5.38(1H , d , J
=4.7 Hz ,3′-H), 6.60(1H , d , J=4.7 Hz ,4′-H), 1.40
(3H , s , C-2′-CH3), 1.38(3H , s , C-2′-CH3), 9.15(1H ,
s , =CH-), 8.97(1H , s , =CH′-), 5.75(1H , d , J=
17.8 Hz , -CH2-), 5.19(1H , d , J =17.8 Hz ,
-CH2-),5.42(1H , d , J=18.5 Hz , -CH2′-), 5.32
(1H ,d , J=18.5 Hz , -CH2′-)。EI-MS m z(%):482
(M + ,15.78), 454(3.89), 311(53.26), 244(96.13),
229(57.54), 213(75.21), 201(100), 173(58.12)。元
·530· 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2002 , 37(7):527-534
素分析C20H18O7N8 ,各元素的质量分数为理论值%:
C 49.79 , H 3.73 , N 23.24;实验值%:C 49.62 , H
3.79 ,N 23.39。
化合物 15 ～ 18 的合成 　化合物 3 各 80 mg
(0.31 mmol),溶于无水 CH2Cl2 5 mL 中 ,加入无水吡
啶1 mL 、分别加入正丁酰氯和正戊酰氯各 5 mL , 0℃
下搅拌反应8.0 h 。反应结束后将反应液倒入水中 ,
以CHCl3 萃取 ,CHCl3 层分别用水和饱和的 NaCl水
溶液洗涤 ,再用无水 Na2SO4 干燥 。过滤后减压回收
溶剂 ,对得到的残留物以硅胶柱色谱(200 ～ 300目),
用 f lash chromatography 方法进行分离(石油醚-EtOAc
洗脱),分别得到化合物 15(15 mg ,收率 15%),16(23
mg ,19%),17(15 mg ,14%),18(23 mg ,18%),结构见
图2 。
化合物 15　mp 171.0 ～ 173.5℃, [ α] D+12.4°(c
0.2 , CHCl3)。 IR(KBr) cm-1:3 360 , 2 927 , 2 850 ,
1 737 , 1 731 (C=O), 1 605 , 1 403 , 1 139 , 755。
1
HNMR(300MHz ,CDCl3)δ:6.21(1H ,d , J=9.5 Hz ,3-
H),7.59(1H ,d , J=9.5 Hz ,4-H), 7.37(1H ,d , J=8.5
Hz ,5-H), 6.85(1H , d , J=8.5 Hz ,6-H),4.21(1H ,d , J
=4.9 Hz ,3′-H), 6.30(1H , d , J=4.9 Hz , 4′-H), 1.43
(3H , s ,C-2′-CH3), 1.42(3H , s ,C-2′-CH3), 2.52(2H ,
m , -COCH2-),1.17(2H ,m , -CH2-),0.97(3H ,m ,
-CH3)。 EI-MS m z (%):332 (M + , 0.10), 315
(16.39), 299(6.13), 261(8.36), 244(29.15), 229
(100),191(10.31), 71(20.03)。元素分析 C18H20O6 ,
各元素的质量分数为理论值%:C 65.06 ,H 6.02;实
验值%:C 65.25 ,H 6.11。
化合物 16　mp 180.0 ～ 182.5℃, [ α] D+72.9°(c
0.1 ,CHCl3)。 IR(KBr)cm-1:2 964 , 1 729(C=O),
1 607 , 1 491 , 1 398 , 1 196 , 1 116 , 1 004 , 861。 1HNMR
(300 MHz , CDCl3)δ:6.23(1H , d , J=9.5 Hz , 3-H),
7.59(1H ,d , J=9.5 Hz , 4-H),7.36(1H , d , J=8.5 Hz ,
5-H),6.80(1H , d , J=8.5 Hz , 6-H), 5.33(1H , d , J=
4.9 Hz , 3′-H), 6.56(1H , d , J =4.9 Hz , 4′-H), 1.44
(3H , s ,C-2′-CH3), 1.41(3H , s ,C-2′-CH3), 2.40(4H ,
m , -COCH2-),1.67(4H ,m , -CH2-),0.95(6H ,m ,
-CH3)。 EI-MS m z (%):402 (M + , 0.88), 314
(7.38), 261(8.72), 244(13.62), 229(100), 191
(11.71),99(15.41),71(27.42)。元素分析C22H26O7 ,
各元素的质量分数为理论值%:C 65.67 ,H 6.47;实
验值%:C 65.48 ,H 6.38。
化合物 17　mp 139.0 ～ 141.5℃, [α] D+31.9°(c
0.1 , CHCl3)。 IR(KBr) cm-1:3 459 , 2 932 , 1 731
(C=O),1 607 , 1 490 ,1 109 ,837。 1HNMR(300 MHz ,
CDCl3)δ:6.23(1H , d , J=9.5 Hz ,3-H), 7.60(1H , d , J
=9.5 Hz , 4-H), 7.35(1H , d , J=8.5 Hz , 5-H), 6.79
(1H , d , J=8.5 Hz , 6-H), 4.02(1H , d , J=4.8 Hz , 3′-
H),6.41(1H , d , J=4.8 Hz , 4′-H), 1.48(3H , s , C-2′-
CH3), 1.46 (3H , s , C-2′-CH3 ), 2.45 (2H , m ,
-COCH2-),1.44 ～ 1.42(4H ,m , -(CH2)2-), 0.93
(3H , m , -CH3)。EI-MS m z(%):346(M + , 8.94),
328(4.86),313(5.49), 261(12.40), 244(25.35), 229
(100),203(16.20),191(35.62), 85(51.46)。元素分
析 C19 H22 O6 , 各元素的质量分数为理论值%:C
65.89 ,H 6.36;实验值%:C 65.61 ,H 6.41。
化合物 18　mp 134.0 ～ 136.5℃, [α] D+82.5°(c
0.2 , CHCl3)。 IR(KBr) cm-1:2 959 , 2 932 , 1 747
(C=O),1 608 , 1 490 ,1 242 , 1 157 ,1 408 ,1 008 , 837。
1
HNMR(300 MHz ,CDCl3)δ:6.23(1H , d , J=9.5 Hz ,3-
H),7.59(1H ,d , J=9.5 Hz , 4-H),7.34(1H , d , J=8.6
Hz ,5-H),6.79(1H ,d , J=8.6 Hz ,6-H), 5.32(1H , d , J
=4.9 Hz ,3′-H), 6.56(1H , d , J=4.9 Hz ,4′-H), 1.44
(3H , s , C-2′-CH3), 1.42(3H , s , C-2′-CH3), 2.35(4H ,
m , -COCH2-), 1.41 ～ 1.38(8H , m , -(CH2)2-),
0.96(6H , m , -CH3)。EI-MS m z(%):430(M+ ,
0.67), 329(16.29), 261(6.77), 244(31.44), 229
(100),191(8.32),85(18.18),57(22.26)。元素分析
C24H30O7 ,各元素的质量分数为理论值%:C 66.98 ,H
6.98;实验值%:C 67.16 ,H 7.03。
化合物 19的合成　取 3 80 mg(0.23 mmol),溶
于无水 THF 8 mL中 ,缓慢加入含有Ac2O 5 mL ,BF3·
Et2O 0.1 mL和无水吡啶 0.1 mL 的无水 THF 溶液 2
mL ,室温下搅拌反应 4.5 h 。反应结束后将反应液
倒入饱和 NaHCO3 水溶液中 ,以 CHCl3 萃取(6 mL×
3),CHCl3 层分别用水洗涤 ,再用无水 Na2SO4 干燥。
过滤后减压回收溶剂 ,对得到的残留物以硅胶柱色
谱(200 ～ 300目),用 flash chromatography方法进行分
离(石油醚-EtOAc 洗脱),得到的油状物以石油醚-
Et2O混合溶剂重结晶 ,得到化合物 19(22 mg ,收率
24%)。mp 182.0 ～ 184.0℃, [ α] D +10.5°(c 0.15 ,
CHCl3)。1HNMR(300 MHz ,CDCl3)δ:6.25(1H ,d , J=
9.5 Hz ,3-H),7.60(1H ,d , J=9.5 Hz ,4-H),7.35(1H ,
d , J=8.6 Hz , 5-H), 6.80(1H , d , J=8.6 Hz ,6-H),4.01
·531·药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2002 , 37(7):527-534
(1H ,d , J=4.7 Hz ,3′-H),6.42(1H , d , J=4.7 Hz , 4′-
H), 1.46(3H , s , C-2′-CH3), 1.44(3H , s , C-2′-CH3),
2.23(3H , s , -COCH3)。与文献[ 18] 中前胡香豆素 C
数据基本一致。
Figure 2　Structures of semi-synthetic products of(+)-
praeruptorin A
3　对大鼠动脉环收缩的抑制试验
大鼠断头处死 ,取胸主动脉 ,去除周围结缔组
织 ,制成4 ～ 6mm长动脉环 ,置于K-H 液中(37.2℃,
95%O2 +CO2), 前负荷 1 g , 平衡约 1 h ,加入 80
mmol·L-1 KCl刺激主动脉的收缩 ,至最大时加入样
品 ,观察样品 10-5mol·L-1浓度对主动脉条收缩的抑
制作用 ,计算抑制百分率。白花前胡丙素平均抑制
率为 91.95%,化合物5 ～ 19的平均抑制率(%)分别
为 7.38 , 10.12 , 29.51 , 4.17 , 35.27 , 14.31 , 22.21 ,
15.64 , 62.21 , 18.22 , 16.77 , 11.46 , 4.63 , 8.24 和
12.56。
讨 论
1　碱水解
白花前胡丙素在碱的作用下 ,可以使酰基水解
变为羟基 ,但反应同时伴随内酯环的开环 ,酸化后才
能恢复到原来的内酯结构。如果碱的浓度过大或反
应时间过长 ,则香豆素母核变为反式桂皮酸结构 ,即
使加酸也无法复环 ,所以必须严格控制碱水解的条
件 。通过对影响反应结果的 3个条件 ,即碱的浓度 、
反应温度和反应时间的不同组合实验 ,发现最佳条
件为用 0.5 mol·L-1 KOH ,反应温度 60℃,反应时间
20 min。在这个条件下得到的单酰化物和两种全水
解产物的比例约为 2∶1∶1 ,而且薄层检测时基本未
见原料的斑点。复环是否彻底是影响反应得率的另
一个关键因素 ,复环不完全会造成产物的得率降低 ,
在反应液酸化后室温继续搅拌 2 h ,最后的得率令人
满意 。文献[ 19] 报道凯林内酯类化合物在用硅胶柱
色谱进行分离时结构可能发生变化 ,故为尽量缩短
柱色谱时间 ,采用了 flash chromatography[ 20](200 ～ 300
目柱色谱硅胶 , CHCl3-EtOAc系统洗脱)的方法进行
分离 ,不但大大缩短了柱色谱时间 ,还获得了较好的
分离效果。
2　直接酰化
常规的醇与酸的直接酰化是由强酸催化的 ,强
酸催化的酯化反应有酰氧键断裂和烷氧键断裂两种
机理 ,这就可能产生构型的变化。为了保持构型不
变 ,采用比较温和的 、不引起烷氧键断裂的方法 。对
于化合物5 ～ 14的合成 ,采取了化合物 3与酸直接
酰化的方法 ,羧酸与化合物 3中醇羟基成酯的反应
是一可逆反应 ,为了使反应进行完全 ,必须不断除去
反应中生成的水。据有关文献[ 21] ,作者用二环己基
碳二亚胺(DCC)作脱水剂 , DCC 是一种良好的酯化
缩合剂 ,并有一定的催酰化的能力 ,反应的第 1步为
羧酸与 DCC的C=N键加成产生 O-酰基化的尿素衍
生物 ,这是一个有较大酰化能力的酰基化剂 ,进而生
成酸酐 ,反应中生成的二环己基脲沉淀经过滤即可
除去。作者采用了对二甲氨基吡啶(DMAP)作为催
化剂 ,因为化合物 3中醇羟基的空间位阻比较大 ,据
文献报道[ 21] ,DMAP与羧酸形成活性中间体 ,其用以
·532· 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2002 , 37(7):527-534
催化空间位阻较大的酰化反应可取得较好的效果 。
反应的第 2步是酸酐与DMAP生成正电性更强的中
间体 ,便于醇的进攻 。
3　改进的 Schotten-Baumann反应
在用正丁酸和正戊酸与醇进行直接酰化时 ,由
于这两种酸是液体 ,沸点很高 ,不易挥发 ,反应液经
过硅胶柱色谱后不易析出结晶 ,后处理困难。为此
采用酰氯为酰化剂 ,运用改进的 Schotten-Baumann反
应对化合物3进行酰化 ,得到化合物 15 ～ 18。因为
凯林内酯母核中有内酯环 ,在较强碱性条件下可能
开环并生成不可逆的反式邻羟基桂皮酸 ,所以采用
改进 Schotten-Baumann 反应:在醇的 CH2Cl2 溶液中
加入少量的有机碱吡啶 ,再加入酰氯使醇起酰化反
应。吡啶不仅用于中和反应中生成的氯化氢 ,还对
反应有催化作用 ,它能将酰氯转变为更强的酰基化
剂。
4　选择性乙酰化
为了研究和证明白花前胡丙素分子中存在的乙
酰基和钙离子拮抗活性之间的关系 ,需要得到一系
列保留 C-4′乙酰基 ,C-3′位酰基不同的化合物 。为
此应对化合物 3的选择性乙酰化的条件进行摸索 。
有研究[ 22]表明 ,在THF溶液中 ,以乙酸酐为酰化剂 ,
用某些 Lewis酸如 BF3·Et2O 为催化剂 ,具有化学选
择性乙酰化(chemoselective acetylation)的能力 , 可用
于反应活性不同的醇羟基的选择性乙酰化 。有研
究[ 14]认为 ,反应溶剂只能用 THF ,如果改用其他溶
剂如乙醚 、二氧六环或 CH2Cl2 等则选择性消失。将
化合物 3用与文献相同的反应条件进行酰化 ,单酰
化物的得率极低 ,因此必须改变反应条件。首先是
提高反应温度 ,将室温反应改为加热回流反应 ,其结
果是反应时间短时则原料没有反应完全 ,反应时间
稍长即生成大量的双乙酰化物 ,故最后仍然在室温
下反应 ,但加入少量的吡啶使其反应加快 ,通过控制
反应时间 ,作者得到了相对较多的 C-4′位单乙酰化
物19。另外 ,由于 THF 的聚合作用 ,上述反应的后
处理比较困难 ,将反应液溶剂蒸去后得到的是粘稠
的油状物 ,经过硅胶柱色谱后仍是油状物 ,在石油醚
-乙醚混合溶剂中得到了结晶 。
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STUDIES ON STRUCTURE MODIFICATION OF(+)-PRAERUPTORIN A
WU Xian-li , KONG Ling-yi , MIN Zhi-da
(Department of Natural Medicinal Chemistry , China Pharmaceutical University , Nanjing 210038 , China)
ABSTRACT:AIM　In order to look for new active compounds , the structure of(+)-praeruptorin A is modified.
METHODS　(+)-Praeruptorin A was isolated from the root of Peucedanum praeruptorum , basic hydrolysis of (+)-
praeruptorin A and acyled reactions of hydrolysis product of(+)-praeruptorin A were carried out.RESULTS　Eighteen
compounds were semi-synthesized from (+)-praeruptorin A.CONCLUSION　Fourteen compounds (5 ～ 18)among
them are new compounds.Preliminary bioactivity assay indicated that the new compounds show calcium antagonist
activity , but they are not as strong as(+)-praeruptorin A.
KEYWORDS:(+)-praeruptorin A;structure modification;calcium antagonist
·534· 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2002 , 37(7):527-534