全 文 ：白鲜碱及其衍生物的研究进展
姜林锟 , 杨　松 , 王志东 , 李　媛 , 冯道全 , 薛　伟
(贵州大学精细化工研究开发中心 ,教育部绿色农药与农业生物工程重点实验 , 贵州　贵阳　550025)
摘　要:白鲜碱是一种具有多种生物活性的天然产物 , 可以从多种植物中分离得到 , 也可以人工合成获得。在自然界中存在着
具有与白鲜碱结构相类似的生物碱 ,人们对这类生物碱进行结构修饰和改造 , 得到了一些具有良好生物活性的衍生物。 本文对白鲜
碱及其衍生物的研究进展进行综述 ,并对白鲜碱及其衍生物的研发前景进行了展望。
关键词:白鲜碱;白鲜碱衍生物;生物活性;合成;结构修饰
ResearchProgressofDictamnineanditsDerivatives
JIANGLin-kun, YANGSong, WANGZhi-dong, LIYuan, FENGDao-quan, XUEWei
(ResearchandDevelopmentCenterofFineChemicalEngineering, KeyLaboratoryofGreenPesticide＆
AgriculturalBiologicalEngineering, MinistryofEducation, GuizhouUniversity, GuizhouGuiyang550025, China)
Abstract:Dictamninewasakindofnaturalproductwithmanykindsofbiologicalactivity.Itcanbeextractedfrom
alotofplants, andcanalsobeartificialysynthesizedtoobtain.Thereweresomealkaloidswhosestructuresweresimilar
todictamnineinnature, andseveraldictamninederivativeswithgoodbiologicalactivityweresynthesizedbystructure
modification.Inthispaper, researchprogressofdictamnineanditsderivativesweresummarized.Andthefutureofitsre-
searchanddevelopmentwerelookedforward.
Keywords:dictamnine;dictamninederivatives;biologicalactivity;synthesis;structuremodification
　　　　　　　　　　　　　
作者简介:姜林锟 ,男 ,陕西韩城人 ,主要从事有机合成与天然产物提取工作。 E-mail:Jianglinkun2006@ 126.com
目前国内外主要是通过对植物中具有生物活性的天然产物
成分的筛选 , 对活性物质进行结构鉴定 ,寻找化学合成药物的先
导化合物 , 进而进行结构改造 , 探求构效关系 , 获得更好的化合
物后 , 进行半合成或全合成 ,最后开发成创新药物。
这方面最成功的例子是除虫菊酯合成农药的问世 [ 1] 。白鲜
碱(dictamnine)又称白鲜胺 、白藓碱 , 属呋喃喹啉类生物碱 , 棱柱
结晶(由乙醇中结晶), 熔点 133℃。具有抗菌 、抗病毒和体外抗
癌等等活性 [ 2-5] 。为了更好地开发白鲜碱这种天然产物资源 ,
本文对其植物来源 、生物活性 、合成和结构修饰出的衍生物等做
了一定的综述。白鲜碱结构见图 1。
图 1　白鲜碱的化学结构
1　白鲜碱的植物来源
白鲜碱在自然界中分布较为广泛 , 主要是存在于芸香科植
物白鲜(DictamnusdasycarpusTurcz.)的根 , 松风草 [ Boenning-
hauseniaalbiflora(Hk)Reichb.ExMeissn.]的地上部分。此外
国内外也从其他植物中分离出白鲜碱 , 如木桔(Aeglemarmelos
Corr.)、崖椒 (ZanthoxylumschinifoliumSieb.etZucc)、三桠苦
[ Evodialepta(Spreng)Merr] 、假芸香 [ Haplophyllumdauricum
(L.)G.Don.] 、Haplophylum obtusifolium、 Tecleatrichocarpa、
Comptonellamicrocarpa等等。
2　白鲜碱的生物活性
目前为止研究发现 , 白鲜碱是一种具有多种生物活性的天
然产物有效成分。
王理达等 [ 6]通过对对照组及用药组真菌细胞进行激光扫描
共聚焦显微镜观察并作细胞扫描图像分析 , 发现白鲜碱直接或
间接影响了真菌细胞遗传物质的正常合成以至不能完成正常细
胞周期 ,从而抑制真菌生长甚至导致死亡。近来的研究报道表
明 ,白鲜碱在紫外线长波 UVA的照射下 , 可钝化小鼠巨细胞病
毒(MCMV)和囊膜病毒(togavirus)。其既没有影响小鼠巨细胞
病毒结构的整体性 , 也没有干扰病毒向宿主细胞的正常转运 ,或
阻止病毒基因组在细胞核上的整合。 可是 , 虽然一些早期病毒
基因功能得到了表达但是病毒并没有进行复制 [ 4] 。 另外 , 伊红
实验结果表明白鲜碱具有体外抗癌活性 [ 5] 。
白鲜碱除了具有抗菌 、抗病毒和体外抗癌活性外 , 其还具有
动脉血管舒张效应 ,为钙离子拮抗剂 [ 7];而钙离子拮抗剂能抑制
细胞外 Ca2+内流 , 对血管而言 ,能松弛平滑肌 ,舒张血管 , 导致血
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压下降 [ 8] 。此外 , 白鲜碱能与 DNA双螺旋结构中的嘧啶碱基形
成加成物 , 这一性质与牛皮癣治疗药物 8-甲氧补骨脂素相类
似 [ 9] , 因此其有可能成为牛皮癣治疗药物。
目前为止的研究表明 ,白鲜碱亦具有抗结核 [ 10] ,抗血小板聚
集 [ 11] ,致突变 [ 12]和昆虫拒食 [ 13 , 14]等作用。
3　白鲜碱的合成
因为白鲜碱具有如此多样的生物活性 , 需要进行更加深入
的研究 , 这就要求提供较多的白鲜碱。 虽然白鲜碱可以从许多
植物中获得 , 例如白鲜皮中含有约 0.1%的白鲜碱 [ 15] ,但其在植
物中的含量较低 , 不能满足化学 、生物实验与临床运用的需求 ,
人工合成解决了这一问题。
目前 , 国外已有多篇文献报道人工合成白鲜碱的方
法 [ 16-22] 。早期 , Colins等 [ 16]以 3-甲酰甲基 -4-甲氧基 -2-
喹诺酮为原料 , 在加热的条件下使用 PPA进行环化 , 得到白鲜
碱;然而在酸性介质中 180℃的温度导致了异构体的产生。以后
1987年 , Sato等 [ 19]使用感光加成方法 , 让 4-甲氧基 -2-喹诺
酮与 1, 1-二氯乙烯反应生成环丁烷类衍生物;然后在 HCl的作
用下 , 产物发生转化;进而成环生成白鲜碱 ,合成路线如图 2所
示。
图 2　白鲜碱的合成路线 1
在国内 , 相比 Yazima使用的合成方法 [ 18] , 2008年隆俊
等 [ 23]以苯胺为起始原料 ,经取代 、关环 、甲基化 、还原 、消除 5步
反应合成了呋喃喹啉类生物碱 —白鲜碱 ,总收率由 2.3%提高到
17.0%,合成路线如图 3所示。
图 3　白鲜碱的合成路线 2
4　白鲜碱衍生物
在自然界中存在着不少具有与白鲜碱结构相类似的生物
碱 , 它们的共同特点是都具有呋喃并 [ 2, 3-b]喹啉的骨架结构 ,
例如崖椒碱(γ-fagarine)、吴萸春碱(evolitrine)和 pteliene等 , 它
们的结构见图 4。另一方面 ,为了寻找更多 、生物活性更优异的
药物先导化合物 , 人们合成了一系列白鲜碱的衍生物。以下将
从天然来源 、人工合成这两个方面对白鲜碱的衍生物进行介绍。
图 4　天然来源的白鲜碱类似物
4.1　天然来源的类似物
在天然来源的白鲜碱类似物中 ,崖椒碱可以与白鲜碱同时
从白鲜皮分离出来 [ 24] , 具有一定的生物活性:崖椒碱对人肝癌细
胞株 BEL-7402细胞的增殖有一定程度的抑制作用 , 且呈浓度
-效应关系 [ 25] 。吴萸春碱主要存在于芸香科植物臭常山(Orixa
japonicaThunb.)的根中。在目前的研究表明 , 在天然来源的白
鲜碱类似物中还以白鲜碱的活性较为优异。这些天然来源的白
鲜碱类似物也可以由人工合成得到 ,例如 Narasimhan等 [ 17]以 2,
4-二氯喹啉为起始原料 , 经甲氧基化 、锂化 、取代 、缩合 、水解 、
环化等反应步骤合成了白鲜碱以及一些天然来源的白鲜碱类似
物 ,其中得到吴萸春碱的产率较其他类似物低 ,合成路线如图 5
所示。
图 5　白鲜碱类似物的合成
4.2　人工合成的衍生物
目前来说 ,国内外有关对白鲜碱的进行结构修饰衍生出化
合物的文献报道还很少 , 只有数篇。例如刘准等 [ 26]简化白鲜碱
成喹啉结构并与硫代磷酰基结合制备了 6-取代基 -2, 4 -(二
甲氧基)-3-(硫代磷酸醑基乙基)喹啉衍生物 ,初步生物测定
表明部分化合物有一定的杀菌活性。 2002年 , Chen等 [ 27]以白鲜
碱为先导化合物 ,经水解 、氯化 、取代等反应合成了 4-苯胺基呋
喃 [ 2, 3-b]喹啉类衍生物 , 它们的结构见图 6。生物活性评价选
用了 9种癌细胞 ,以两种临床应用的抗肿瘤药—胺苯吖啶(m-
AMSA)和道诺霉素(daunomycin)作为对照 , 其中以化合物 6的
细胞毒活性最为优异 , 超过两种商品化药 , 除对非小细胞肺癌外
对其他 8种癌细胞均有良好的抑制作用 ,见表 1。但由于合成出
化合物的数量较少 , 没有得出有意义的构效关系。另外 , 有文献
报道 [ 28]可以使用生物转化的方法 , 利用微生物作为生物催化剂
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来得到白鲜碱衍生物 。
表 1　m-AMSA、daunomycin和 4-苯胺基取代的白鲜碱衍生物的活性(GI50[ μM] a)
5 6 7 8 9a 9b 10a 10b m-AMSA daunomycin
白血病 23.02 <0.01 0.90 3.22 0.14 0.36 3.64 4.23 0.10 <0.01
非小细胞肺癌 40.86 1.75 5.59 14.48 4.44 2.58 8.01 10.87 0.35 0.043
结肠癌 25.16 0.011 1.56 5.11 0.17 0.32 5.35 6.67 1.07 0.083
中枢神经癌 45.94 0.016 5.30 7.63 0.35 0.57 10.48 11.48 0.42 0.020
黑色素瘤 38.61 0.018 1.71 6.09 0.95 1.27 4.81 8.50 0.58 0.047
卵巢癌 47.72 0.039 1.92 11.32 0.53 0.66 13.57 11.57 1.05 0.062
肾脏癌 37.66 0.035 4.76 10.61 2.68 1.63 9.90 12.58 0.87 0.048
前列腺癌 53.60 0.021 1.32 12.00 0.53 0.58 16.20 17.85 0.16 0.032
乳腺癌 23.85 0.017 3.27 5.32 0.42 0.41 3.62 8.68 0.58 0.11
a:GI50为抑制 50%细胞生长的药物摩尔浓度。
图 6　m-AMSA和 4-苯胺基取代的白鲜碱衍生物
5　展　望
白鲜碱是一种结构较为简单 , 且具有多种生物活性的天然产
物。虽然白鲜碱在植物中含量比较低 , 自然界中存在的白鲜碱类
似物的活性并不十分理想 , 没有达到临床运用的要求, 但是我们
可以人工合成白鲜碱 ,并且可以以白鲜碱为先导化合物进行结构
修饰与改造。通过现有的研究证明白鲜碱具有抗结核 [ 10] ,抗血小
板聚集 [ 11] ,致突变 [ 12]和昆虫拒食 [ 13 , 14]等作用, 随着我们广泛的深
入研究 ,白鲜碱一定能在医学上有广泛的应用;在不久的将来, 白
鲜碱及其衍生物一定会给给人们的生产、生活带来方便。
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