全 文 ：·论著· 文章编号:1007 － 8738(2016)07 － 0881 － 05
短管兔耳草总黄酮降低阿尔茨海默病模型小鼠大脑皮层及海马组织炎性
细胞因子的水平
杨柏龄，侯茜，胡峰，张帆*
(甘肃中医药大学，甘肃省高校重大疾病分子医学与中医药防治研究重点实验室，甘肃 兰州 730000

)
收稿日期:2016 － 01 － 17; 接受日期:2016 － 05 － 08
基金项目:甘肃省科技厅科研项目(1506ＲJZA042) ;兰州市科技局科研项目(2012-1-60)
作者简介:杨柏龄(1984 －) ，女，甘肃兰州人，硕士研究生
Tel:0931-8769080;E-mail:ybl_079@ 163． com
* 通讯作者，张帆，E-mail:geziwei@ 126． com
［摘 要］ 目的 探讨短管兔耳草总黄酮(TF-LBM)治疗阿尔茨海默病(AD)的作用机制。方法 8 月龄 SAMP8 小鼠 50 只，随
机分为模型组，阳性药物组，低、中、高剂量 TF-LBM组 5 组，每组 10 只;8 月龄 SAMＲ1 小鼠 10 只为正常老化组。低、中、高
剂量 TF-LBM组以(150、300、600)mg /kg TF-LBM灌胃，阳性药物组以 0． 65 g /kg盐酸多奈哌齐灌胃，模型组和正常老化组用溶
解 TF-LBM等量蒸馏水灌胃。8 周后，进行 Morris水迷宫实验，计算各组小鼠定位航行潜伏期。行为学实验后进行取材，分别
取各组小鼠大脑皮层组织及海马 CA1 区组织进行检测，应用放射免疫法检测药物对小鼠大脑皮层及海马白细胞介素 1β
(IL-1β)、白细胞介素 6(IL-6)、肿瘤坏死因子 α(TNF-α)含量的影响。结果 短管兔耳草总黄酮对小鼠行为学干预结果观察:
与模型组相比，正常老化组、阳性药物组、高剂量组小鼠逃逸潜伏期明显缩短;与正常老化组相比，模型组小鼠皮层组织中
IL-1β、IL-6、TNF-α显著增高;与模型组相比，低剂量 TF-LBM组 IL-1β含量无明显差异，而中剂量 TF-LBM组、高剂量 TF-LBM
组及阳性对照组 IL-1β含量降低。低剂量 TF-LBM 组、中剂量 TF-LBM 组、高剂量 TF-LBM 组及阳性对照组 IL-6 含量均降低。
低剂量 TF-LBM组及中剂量 TF-LBM组 TNF-α含量无明显差异，而高剂量 TF-LBM组及阳性对照组 TNF-α含量降低。与正常老
化组相比，模型组小鼠海马组织中 IL-1β、IL-6、TNF-α 显著增高;与模型组相比，低、中、高剂量 TF-LBM 组及阳性对照组
IL-1β、IL-6、TNF-α含量均降低。结论 短管兔耳草总黄酮可以使 SAMP8 小鼠行为学得到改善，TF-LBM能够降低脑皮层及海
马CA1 区组织 IL-1β、IL-6、TNF-α含量。
［关键词］ 短管兔耳草;黄酮类;炎性细胞因子;阿尔茨海默病(AD)
［中图分类号］ Ｒ285． 5，Ｒ749． 1 + 5，Ｒ365． 4，Ｒ392． 12，Ｒ446． 61 ［文献标志码］ A
Total flavones derived from Lagotis brevituba maxim reduce the levels of inflammatory
cytokines in cerebral cortex and hippocampus of Alzheimer’s disease mice
YANG Bailing，HOU Qian，HU Feng，ZHANG Fan*
Gansu Key Laboratory for Molecular Medicine and Prevention and Treatment of Traditional Chinese Medicine for Major Diseases，Gansu
University of Traditional Chinese Medicine，Lanzhou 730000，China
* Corresponding author，E-mail:geziwei@ 126． com
［Abstract］ Objective To investigate the mechanism behind the treatment of Alzheimer’s disease (AD)with total
flavones derived from Lagotis brevituba maxim (TF-LBM)． Methods Fifty SAMP8 mice (aged 8 months)were randomly
divided into 5 groups，(150，300，600)mg/kg TF-LBM groups，0． 65 g /kg donepezil HCl group and AD model group;
10 SAMＲ1 mice (aged 8 months)were used as a control group of normal aging． The AD model group and the normal aging
control group were given the same volume of distilled water as TF-LBM groups． Eight weeks after intragastric administration，
Morris water maze experiment was conducted to calculate the latency of place navigation． After the behavioral experiment，
the brain cortical tissue and hippocampus (CA1 region)of the mice from various groups were taken to observe the morphological
changes of the cortical tissue and hippocampus and test IL-1β，IL-6，TNF-α content． Ｒesults Compared with the model
group，the escape latency of the normal aging group，the high-dose TF-LBM group and the donepezil HCl group were
evidently shortened;compared with the normal aging group，IL-1β，IL-6，TNF-αof the model group increased significantly;
compared with the model group，IL-1β content of the low-dose TF-LBM group had no obvious difference，while IL-1β content
188细胞与分子免疫学杂志(Chin J Cell Mol Immunol)2016，32(7)
DOI:10.13423/j.cnki.cjcmi.007842
of the median-dose and high-dose TF-LBM groups and the donepezil HCl group decreased significantly;IL-6 content
decreased in all TF-LBM groups and the donepezil HCl group;TNF-α level in the low-dose and median-dose TF-LBM groups
had no evident difference，while it was reduced significantly in the high-dose TF-LBM group and the donepezil HCl group．
Compared with the normal aging group，IL-1β，IL-6 and TNF-α content of the model group increased significantly;compared
with the model group，IL-1β，IL-6 and TNF-α content of all TF-LBM groups and the donepezil HCl group decreased．
Conclusion TF-LBM can improve the behavior change of SAMP8 mice with AD． TF-LBM can reduce the content of IL-6，
IL-1β and TNF-α in cerebral cortex and hippocampus CA1．
［Key words］ Lagotis brevituba maxim;flavones;inflammatory cytokines;Alzheimer’s disease
阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是常见的
中枢神经系统变性疾病，患者脑中 β 淀粉样蛋白
(amyloid β-protein，Aβ)异常分泌和积聚，形成老年
斑;Tau样蛋白发生磷酸化［1］，在脑神经细胞内异常
凝集，导致神经纤维缠结;星形胶质细胞出现增
生［2］，大片面积的神经元丢失。临床表现为早期认
知能力和记忆力下降，情感障碍，逐步丧失运动、语
言能力，出现多种并发症，最终导致死亡。在 AD 发
病机制中，免疫炎症因子与其密切相关［3］。其中，
IL-1β［4］(interleukin 1β，IL-1β)能增强 Aβ mＲNA 的
表达，使脑内 Aβ淀粉样蛋白积累，导致神经元和突
触功能障碍［5］。白细胞介素 6(interleukin 6，IL-6)可
以促进 T、B细胞增殖与分化［6］，激活补体，刺激呼
吸链产生大量氧自由基［7］，损伤脑组织，加速 AD的
发展。肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)
出现较早，在 AD的炎性反应过程中调节细胞因子级
联反应［8］，加速其他炎症因子的产生，正反馈的使
Aβ沉积增多，抑制脑内胆碱能神经元功能，具有诱
发 AD起始的重要作用。给予 AD患者某种非甾体抗
炎药 (nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAID)可
以明显改善 AD 认知记忆损害［9 － 10］，但长期服用会
出现一定副作用。因此，寻找副作用小、对抗炎症反
应的药物很有必要。
本研究使用具有抑菌活性作用［11］且含量丰富的
天然藏药短管兔耳草总黄酮(total flavones derived
from Lagotis brevituba maxim，TF-LBM) ，选用与 AD
有着相似病理特点［12］的快速老化小鼠(senescence
accelerated mouse，SAM)［13］中亚系 SAMP8 小鼠作为
动物模型，与正常衰老特征相似的抗 SAM (senescence
accelerated mouse-resistant，SAMＲ)［14］小鼠中亚系
SAMＲ1 作为正常老化对照组，以治疗 AD 的抗胆碱
类药物盐酸多奈哌齐［15］作为阳性对照药物。运用
Morris水迷宫［16］定位航行实验检测小鼠的学习记忆
能力，通过 SAMP8 小鼠模型用 TF-LBM 进行处理，
检测小鼠行为学变化和大脑皮层、海马炎性因子含
量的变化，探讨 TF-LBM对 AD炎症因子水平的影响
以及对 AD学习记忆受损的改善作用。
1 材料和方法
1． 1 材料
雄性 8 月龄 SAMP8 小鼠 50 只、雄性 8 月龄 SAMＲ1 小鼠
10 只，体质量 28 ～ 32 g，均购自天津中医药大学第一附属医
院实验动物中心。短管兔耳草采自于青海省和则库县，经甘
肃中医药大学鉴定教研室林丽高级实验师鉴定为短筒兔耳草
的全草。TF-LBM由甘肃中医药大学中药化学与质量研究省
级重点实验室提取，总黄酮质量分数为 67． 95%。盐酸多奈
哌齐购自北京同仁堂药店。IL-1β、IL-6、TNF-α 放射免疫检
测试剂盒购自北京华英生物技术研究所。MT-200 型Morris水
迷宫视频跟踪系统为成都泰盟科技公司产品。
1． 2 方法
1． 2． 1 动物分组 所有小鼠适应性喂养 3 d后，将 50 只 8 月
龄 SAMP8 小鼠［17 － 18］随机分为 5 组，分别为低、中、高剂量
TF-LBM组，模型组(SAMP8 小鼠)和阳性对照组(盐酸多奈
哌齐组)。SAMP8 小鼠具有皮肤粗糙、毛色无光泽、骨质疏
松、驼背等老龄小鼠的外貌特征，而且最具特色的是主要表
现为明显的学习记忆障碍，且在行为学方面有明显的增龄特
征;10 只 SAMＲ1(8 月龄)小鼠 ［19］为正常老化组作为对照，
它们寿命及生理指标与正常动物相似，具有正常衰老的特征，
在记忆、学习能力、老化度评分等方面均明显好于 SAMP8 小
鼠。低、中、高剂量 TF-LBM 组小鼠，每日分别 TF-LBM 灌
胃，剂量分别为(150、300、600)mg /kg(根据藏药典籍查出
人体每日短管兔耳草用量为 36 g，然后根据总黄酮质量分数
以及人鼠换算后得出)。阳性对照组每日盐酸多奈哌齐混悬
液，剂量为 0． 65 g /kg 灌胃。模型组和正常老化组以等量溶
媒(能溶解 TF-LBM 的蒸馏水)灌胃。所有组别小鼠给药
1 次 /d，共 8 周。
1． 2． 2 Morris水迷宫行为学检测 Morris 水迷宫是 20 世纪
80年代由英国心理学家 Morris设计并应用于脑学习记忆机制
研究的一种实验手段［20］，将各组小鼠从任意象限放入池中，
测定小鼠寻找安全平台的时间，即逃逸潜伏期［21］。在本实验
过程中，通过给予 SAMP8 小鼠不同浓度的短管兔耳草总黄
酮，评价该药物对不同组小鼠学习记忆的影响。
1． 2． 3 小鼠大脑皮层及海马 CA1 区组织 IL-1β、IL-6、TNF-α
含量的测定 水迷宫实验完成后，将 6 组实验小鼠脱臼处死，
快速摘取分离大脑皮层及海马 CA1 区组织，立即放入液氮中
冷冻，按放射免疫试剂盒步骤操作，测定各组小鼠大脑皮层
288 细胞与分子免疫学杂志(Chin J Cell Mol Immunol)2016，32(7)
及海马 CA1 区组织 IL-1β、IL-6、TNF-α含量。
1． 2． 4 统计学分析 采用单因素方差分析(ONE-way ANOVA)
对所有数据进行分析，并且用 x ± s 表示，方差齐性时，用
LSD检验进行两两比较，采用 SPSS17． 0 对数据进行统计分
析。P ＜ 0． 05 为差异具有统计学意义。
2 结果
2． 1 TF-LBM 可以改善 SAMP8 小鼠的学习记忆
能力
第 1 天为可视平台实验中，与 SAMP8 小鼠相比，
正常老化的 SAMＲ1 小鼠平均逃逸潜伏期缩短，差异
有统计学意义(P ＜ 0． 05)，其余各组结果相似，差异
无统计学意义(P ＞ 0． 05)，说明就小鼠游泳能力而
言，正常老化组强于 SAMP8小鼠，TF-LBM和盐酸多奈
哌齐处理 SAMP8小鼠不影响平均逃逸潜伏期(图 1)。
1:SAMＲ1 小鼠;2:SAMP8 小鼠;3:0． 65 g /kg盐酸多奈哌齐灌胃处
理的 SAMP8 小鼠;4:150 mg /kg TF-LBM 灌胃处理的 SAMP8 小鼠;
5:300 mg /kg TF-LBM 灌胃处理的 SAMP8 小鼠;6:600 mg /kg
TF-LBM灌胃处理的 SAMP8 小鼠． aP ＜ 0． 05 vs 2．
图 1 可视平台实验中各组小鼠逃逸潜伏期比较(n =10，x ± s)
在水迷宫实验的第 2 ～ 5 天，正常老化 SAMＲ1
小鼠、0． 65 g /kg盐酸多奈哌齐处理的 SAMP8 小鼠、
600 mg /kg TF-LBM处理的 SAMP8 小鼠逃逸潜伏期有
下降的趋势。与 SAMP8 小鼠相比，在实验第 4、5 天，
以上 3 组潜伏期时间均明显缩短，具有统计学意义
(P ＜ 0． 05，表 1)。说明 TF-LBM可以改善 SAMP8 小
鼠的学习记忆能力，而且证实 SAMＲ1 小鼠具备正常
老化的行为学特征，而 SAMP8 小鼠出现 AD 的记忆
力及学习能力下降的特征，能模拟 AD的认知障碍。
表 1 隐藏平台实验中各组小鼠的逃逸潜伏期比较
(n = 10，x ± s)
组别 第 2天 第 3天 第 4天 第 5天
SAMP8小鼠 50． 25 ± 12． 15 48． 75 ± 9． 07 42． 75 ± 9． 07 39． 75 ± 9． 07
150 mg /kg TF-LBM灌胃
处理的 SAMP8小鼠 50． 45 ± 11． 65 48． 71 ± 12． 11 41． 71 ± 15． 10 38． 71 ± 15． 10
300 mg /kg TF-LBM灌胃
处理的 SAMP8小鼠 50． 15 ± 10． 15 47． 85 ± 13． 10 41． 85 ± 12． 04 38． 85 ± 14． 18
600 mg /kg TF-LBM灌胃
处理的 SAMP8小鼠 49． 79 ± 12． 69 48． 79 ± 10． 61 32． 76 ± 9． 54
a 25． 79 ± 12． 64a
SAMＲ1小鼠 41． 49 ± 11． 28a 38． 79 ± 9． 98a 30． 63 ± 9． 45a 28． 19 ± 14． 15a
0． 65 g /kg盐酸多奈哌齐
灌胃处理的 SAMP8小鼠 49． 65 ± 9． 06 49． 75 ± 9． 27 35． 72 ± 1． 33
a 35． 66 ± 10． 94a
aP ＜ 0． 05 vs SAMP8 小鼠．
2． 2 TF-LBM降低 AD模型小鼠大脑皮层炎性因子
IL-1β、IL-6 及 TNF-α含量
与 SAMＲ1 小鼠相比，SAMP8 小鼠皮层组织中
IL-1β、IL-6、TNF-α含量显著增高，差异有统计学意义
(P ＜0． 01)。与 SAMP8 小鼠相比，低剂量 TF-LBM 组
IL-1β 含 量 无 明 显 变 化，差 异 无 统 计 学 意 义
(P ＞ 0． 05)，而中、高剂量 TF-LBM处理的 SAMP8 小
鼠及阳性对照组 IL-1β含量降低，差异有统计学意义
(P ＜ 0． 05);低、中、高剂量 TF-LBM 处理的 SAMP8
小鼠 IL-6 含量均显著降低，差异有统计学意义
(P ＜ 0． 05，P ＜ 0． 01);低、中剂量 TF-LBM 处理的
SAMP8小鼠 TNF-α含量变化不明显，差异无统计学意
义(P ＞0． 05)，而高剂量 TF-LBM 处理的 SAMP8 小鼠
TNF-α含量降低，差异有统计学意义(P ＜0． 05，表 2)。
表 2 各组小鼠大脑皮层 IL-1β、IL-6 及 TNF-α含量比较
(n = 10，x ± s)
组别
剂量
(mg /kg)
IL-1β
(pg /mg)
IL-6
(pg /mg)
TNF-α
(pg /mg)
SAMP8小鼠 0 20． 50 ± 7． 80d 117． 48 ± 37． 07d 63． 25 ± 1． 24d
150 mg /kg TF-LBM灌胃
处理的 SAMP8小鼠 150 21． 84 ± 4． 87 108． 38 ± 29． 38
a 63． 40 ± 17． 57
300 mg /kg TF-LBM灌胃
处理的 SAMP8小鼠 300 17． 76 ± 6． 69
a 107． 85 ± 35． 26a 63． 12 ± 19． 62
600 mg /kg TF-LBM灌
胃处理的 SAMP8小鼠 600 12． 56 ± 3． 91
a 98． 38 ± 25． 82b 56． 60 ± 7． 91a
SAMＲ1小鼠 0 8． 83 ± 2． 10 97． 36 ± 25． 23 50． 31 ± 7． 70
0． 65 g /kg盐酸多奈哌齐
灌胃处理的 SAMP8小鼠 650 17． 91 ± 5． 56
a 109． 17 ± 27． 72a 53． 78 ± 2． 23a
aP ＜ 0． 05，bP ＜ 0． 01 vs SAMP8 小鼠;dP ＜ 0． 01 vs SAMＲ1 小鼠．
2． 3 TF-LBM降低 AD 模型小鼠大脑海马 CA1 区
炎性因子 IL-1β、IL-6 及 TNF-α含量
与 SAMＲ1小鼠相比，SAMP8小鼠海马 CA1区组织
中 IL-1β、IL-6、TNF-α 显著增高，差异有统计学意义
(P ＜0． 01);与 SAMP8 小鼠相比，低、中、高剂量
TF-LBM 处理的 SAMP8 小鼠 IL-1β、IL-6、TNF-α 含量
显著降低，差异具有统计学意义(P ＜0． 01)，0． 65 g /kg
盐酸多奈哌齐灌胃处理的 SAMP8 小鼠海马 CA1 区组
织中 IL-1β、IL-6、TNF-α含量降低，具有统计学意义
(P ＜ 0． 05，表 3)。
表 3 各组小鼠大脑海马 IL-1β、IL-6 及 TNF-α含量
(n = 10，x ± s)
组别
剂量
(mg /kg)
IL-1β
(pg /mg)
IL-6
(pg /mg)
TNF-α
(pg /mg)
SAMP8小鼠 0 24． 70 ± 1． 63d 77． 98 ± 8． 32d 45． 67 ± 16． 11d
150 mg /kg TF-LBM灌胃
处理的 SAMP8小鼠 150 11． 70 ± 3． 15
b 66． 34 ± 6． 96b 38． 39 ± 8． 29b
300 mg /kg TF-LBM灌胃
处理的 SAMP8小鼠 300 10． 99 ± 3． 42
b 66． 05 ± 13． 08b 38． 10 ± 7． 23b
600 mg /kg TF-LBM灌胃
处理的 SAMP8小鼠 600 9． 28 ± 3． 50
b 53． 83 ± 2． 82b 31． 27 ± 7． 17b
SAMＲ1小鼠 0 10． 66 ± 3． 77 60． 24 ± 10． 76 30． 91 ± 8． 29
0． 65 g /kg盐酸多奈哌齐
灌胃处理的 SAMP8小鼠 650 19． 20 ± 4． 24
a 70． 34 ± 6． 93a 44． 26 ± 15． 68a
aP ＜ 0． 05，bP ＜ 0． 01 vs SAMP8 小鼠;dP ＜ 0． 01 vs SAMＲ1 小鼠．
3887 期 杨柏龄，等． 短管兔耳草总黄酮降低阿尔茨海默病模型小鼠大脑皮层及海马组织炎性细胞因子的水平
3 讨论
与 SAMP8 小鼠相比，SAMＲ1 小鼠、600 mg /kg
TF-LBM灌胃处理的 SAMP8 小鼠、0． 65 g /kg 盐酸多
奈哌齐灌胃处理的 SAMP8 小鼠记忆均有所改善，这
一方面说明该小鼠具有 AD的特征性行为变化，学习
记忆能力明显下降，同时很好的反映出 TF-LBM 对
SAMP8 小鼠的痴呆情况有治疗作用，有效改善小鼠
认知能力。同时我们发现，600 mg /kg TF-LBM 灌胃
处理的 SAMP8 小鼠海马和大脑皮质炎性细胞因子
IL-1β、IL-6、TNF-α含量均显著性降低，达到甚至超
过 0． 65 g /kg盐酸多奈哌齐灌胃处理 SAMP8 小鼠的
效果，接近正常水平。300 mg /kg TF-LBM 灌胃处理
的 SAMP8 小鼠，炎性因子也有不同程度降低，尤其
在海马组织，无论低中高剂量 TF-LBM给药后，炎性
因子均显著性降低。
盐酸多奈哌齐是一种明确的治疗 AD的药物，它
可以通过增加胆碱能神经元以及使前炎性因子受到
抑制等多角度改善 AD的发病过程，改善患者痴呆程
度。本实验中，Morris 水迷宫定位航行试验结果证
实:与 SAMP8 小鼠相比，SAMＲ1 小鼠、600 mg /kg
TF-LBM灌胃处理的 SAMP8 小鼠、0． 65 g /kg 盐酸多
奈哌齐灌胃处理的 SAMP8 小鼠逃逸潜伏期均缩短，
这一现象说明 600 mg /kg TF-LBM与盐酸多奈哌齐作
用效果相似，均可增强 SAMP8 小鼠的学习记忆能
力，治疗 AD的认知障碍。
McGeer等［22］早在 1994 年通过研究后首次提出，
脑内免疫炎症在 AD的发病进程中发挥重要作用，近
些年研究已经证实，神经元纤维结内部或周围存在
大量的炎性因子，Aβ 沉积引起的免疫反应在 AD 神
经变性中起到核心作用，因此，抑制激活炎症的小胶
质细胞［23］以及减少介导免疫过程的炎性因子的含量
是 AD 潜在治疗［24］靶点。TF-LBM 是短管兔耳草中
有效的成分，具有抗炎［25］作用，提示 TF-LBM 可能
通过抗炎来改善 AD的症状，本实验发现，SAMP8 小
鼠大脑皮层及海马 CA1 区中炎性因子表达明显强于
SAMＲ1 小鼠，给予 600 mg /kg TF-LBM 灌胃处理的
SAMP8 小鼠海马 CA1 区组织和大脑皮质炎性细胞因
子 IL-1β、IL-6、TNF-α含量均显著性降低，达到甚至
超过 0． 65 g /kg盐酸多奈哌齐［26］灌胃处理 SAMP8 小
鼠的效果，接近正常水平;300 mg /kg TF-LBM 灌胃
处理后，SAMP8 小鼠海马 CA1 区炎性细胞因子
IL-1β、IL-6、TNF-α含量均显著性降低，而大脑皮层
炎性因子 IL-1β、IL-6 含量降低，TNF-α 含量无明显
变化;150 mg /kg TF-LBM灌胃处理后 SAMP8 小鼠海
马炎性细胞因子 IL-1β、IL-6、TNF-α 含量均显著性
降低，而皮层只有 IL-6 含量降低。这说明 600 mg /kg
TF-LBM灌胃可以明确有效的降低大脑皮层及海马
CA1 区组织炎症因子含量。
由此可见，给予 TF-LBM 灌胃治疗后，AD 模型
小鼠不仅学习记忆能力得到明显提高，而且 3 种炎
性细胞因子含量均下降，提示 TF-LBM对 AD的治疗
效应可能与抗炎、抑制免疫反应有一定关系，除此之
外，TF-LBM是否能通过其他机制比如对抗氧化应激
等方式对 AD起到治疗作用有待进一步验证。
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