全 文 ：036　水生态环境中神经毒性生物毒素—— 软骨藻酸
陈西平 1 ,　刘　江2
( 1. 中国预防医学科学院环境卫生监测所 ,北京　 100021;
2. 中国预防医学科学院营养与食品卫生研究所 ,北京　 100050)
摘要: 　软骨藻酸是由水中藻类产生的具有神经兴奋作用和神经毒作用的生物毒素。 本文综述了软骨藻酸的
生物及化学特性、水生态环境中软骨藻酸的污染、对人体的危害 ,并介绍了有关中毒机制的毒理学研究内容。
关键词: 　软骨藻酸 ;环境污染 ;毒理学
中图分类号: 　 Q949. 206　　文献标识码:　 A　　文章编号: 　 1001-1226( 2001) 02-0092-04
收稿日期: 2000-07-12;修回日期: 2000-10-19
　　随着社会生产的不断发展和人口增多 ,
“三废”排放引起的水体污染 ,富营养化问题
越来越严重。水体富营养化时藻类大量繁殖 ,
不仅消耗水中的溶解氧 ,破坏水体生态平衡 ,
同时一些藻类可以产生对人体极为有害的生
物毒素 ,通过食物链或直接经饮用水进入人
体 ,引起急、慢性中毒 ,严重危害人类健康。因
此 ,水中生物毒素的研究越来越受到重视。软
骨藻酸是水生态环境中可危害人体健康的生
物毒素之一。
1　软骨藻酸的生物及化学特性
软骨藻酸 (分子式 C15 H21 NO6 , 分子量
311. 3)是由水中藻类产生的一种生物毒素 ,
结构与红藻氨酸和谷氨酸相似 ,是红藻氨酸
受体的兴奋剂。目前发现能产生该毒素的硅
藻类有 Pseudonitzschia australis , P. pun-
gens f . mult iseries , P. pseudodel icat issima
等。 Walz等 [ 1]检测了水中 P. australis的含
量及软骨藻酸的浓度 ,当该藻类在水中的含
量仅为 4. 0× 103 /L时 ,即可检出软骨藻酸。
2　水生态环境中软骨藻酸的污染及生物富
集作用
水中的蛤蜊、蚌类及鱼均可富集水中藻
类产生的软骨藻酸 ,并对软骨藻酸有较强的
耐受力。软骨藻酸经食物链富集后 ,会对所在
地区的生态环境造成影响 ,并引起动物发病
和死亡。 1996年加利福尼亚半岛发生褐色鹈
鹕大量死亡事件。调查研究表明 ,海鸟的死亡
与食用受硅藻污染的鲭鱼有关 ,而这些硅藻
可产生软骨藻酸。为防止含该毒素的产品进
入市场 ,对当地罐头工厂进行产品安全检查 ,
并采取有效检测措施 ,防止了软骨藻酸的扩
散和同类事件的发生。 1991年秋 ,美国加利
福尼亚州蒙特利湾和奥尔良沿海海鸟大量死
亡 ,也是一起软骨藻酸中毒事件 ,并分离出了
能产生软骨藻酸的藻类 [1, 2 ]。
研究软骨藻酸在水生植物及动物体内的
分布 ,对制定卫生标准及防止中毒事故发生
具有重要意义。 Wekel l等 [3 ]于 1991～ 1993
年对不同季节的蛤蜊及蛤蜊的不同部位进行
软骨藻酸含量测定 ,发现其可食用部分软骨
藻酸含量 12月份最高 ,平均可达 106mg /
kg ,此后逐渐下降。 但在浓度达到高峰后 16
个月 ,蛤蜊体内的软骨藻酸仍不能完全消失。
此外 ,蛤蜊的各个部位均能检出软骨藻酸 ,其
中足部浓度最高 ,可达 223mg /kg;虹吸管部
位的浓度最低。 仅在贻贝的内脏中检出软骨
藻酸。 在华盛顿州和美国西海岸的剃刀蛤和
邓杰内斯蟹中也检出软骨藻酸。
由于暴露于软骨藻酸可引起中毒效应 ,
因此对海水养殖的蟹类和蛤类的软骨藻酸的
耐受水平进行了大量研究。 首先通过有关人
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群消费蟹类和蛤类的数量 ,确定对该化合物
最敏感的个体的可耐受日摄入量 ( TDI) ,该
TDI等同于确定可耐受的蟹类和蛤类中软
骨藻酸水平。 结果表明如果软骨藻酸在邓杰
内斯蟹的肝胰腺中的污染浓度不超过
30mg /kg ,在蛤中不超过 20mg /kg时 ,在相
关人群及消费蟹类和蛤类较少的人群中 ,未
见到与软骨藻酸毒性有关的健康影响 [4 ]。
软骨藻酸经食物链富集后 ,也可引起海
洋哺乳动物中毒死亡。 1998年 5月和 6月 ,
沿中加利福尼亚海岸有 400多头海狮死亡 ;
许多海狮出现神经功能紊乱症状。同时在该
地区海湾发现了假菱形藻属 (硅藻 )赤潮。 此
种赤潮中的藻类可产生软骨藻酸。在食浮游
生物的鱼 (包括北部凤尾鱼和沙丁鱼 )和海狮
的组织和尿液中均检出软骨藻酸。凤尾鱼内
脏软骨藻酸浓度高达 233± 5μg /g。海狮以这
些鱼类为食。 海狮粪便中软骨藻酸浓度为
125～ 136μg /g。对这些同时发生事件的观察
结果表明 ,软骨藻酸经食物链富集 ,最终导致
海洋哺乳动物死亡。在软骨藻酸产生高峰期
采集的蓝蚌几乎不含或仅含微量的软骨藻
酸。因此仅对蚌类的毒性进行监测无法有效
地对进入食物链中足以影响海洋生物甚至人
类健康的软骨藻酸的危害作出判定 [ 5, 6]。
至今普遍认为水中的软骨藻酸由藻类产
生 ,经食物链和其它方式被水生动物 (尤其是
贝类 )不断浓集 ,毒素浓度可达相当高的水
平 ,而人或动物食用被污染的水产品即可引
起食物中毒。 软骨藻酸污染不仅危害人类健
康 ,同时给水产养殖业造成重大损失。
3　软骨藻酸对人类健康的影响
软骨藻酸具有神经兴奋作用和神经毒性
作用 , 可引起记忆损害 ,还能导致中毒的人
和动物死亡。 1987～ 1988年加拿大发生一起
以胃肠道症状及罕见的神经系统症状为主要
表现的食物中毒暴发流行 , 250多人发病 ,
中毒症状包括呕吐 ( 76% )、腹部痉挛 ( 52% )、
腹泻 ( 42% )、头痛 ( 43% ) ,部分病人出现癫痫
发作、昏迷及短时间记忆丧失 ( 25% )、血压不
稳 , 3例病人死亡。 调查结果表明 ,这起严重
中毒暴发流行是由于食用含有软骨藻酸毒素
的蛤类引起的 ,为首次报道的由软骨藻酸引
起的食物中毒 [7～ 10 ]。对一位软骨藻酸食物中
毒的男性患者的研究发现 , 中毒症状包括恶
心、呕吐、意识模糊、昏迷 , 3周后症状改善 ,
但仍有经常性的癫痫发作并伴有记忆缺失。
脑电图初期表现为周期性癫痫样放电 ,中毒
一年后发展为复杂的不完全癫痫发作 ,脑电
图表现为双侧颞叶分别出现癫痫样放电 ,核
磁共振造影显示海马萎缩 ,尸检发现双侧海
马硬化。在另外 4名中毒患者的海马和杏仁
核中亦发现了类似的病理变化 , 并出现相同
的神经损害症状 [11, 12 ]。
4　软骨藻酸的毒性作用及机制
软骨藻酸中毒时除表现出胃肠道症状
外 ,还出现严重的中枢神经系统损害症状 ,包
括记忆丧失、昏迷等。因此 ,自 1987年加拿大
首次在蛤类中检出软骨藻酸以来 ,对该毒素
的毒性作用机制、生态分布、检测技术等的研
究受到广泛重视 ,近年来有关报道越来越多。
软骨藻酸可引起人和动物较严重的中枢
神经损害。动物实验表明 ,软骨藻酸对与内脏
功能有关的脑干区域具有兴奋作用 ,而对与
记忆有关的脑区域具有明显的神经毒性作
用。 大鼠腹腔注射软骨藻酸的 LD50为
3600μg /kg。大鼠脑室内染毒 ( 0. 03～ 3nmol )
时 ,低剂量组出现颤抖、运动过强、面部阵挛 ,
高剂量组出现癫痫征候群。 小鼠染毒亦获得
同样结果 [13 ]。幼年和成年猴静脉注射软骨藻
酸 ( 0. 25～ 4mg /kg )一周后 ,用组织化学方法
在海马部位发现受损伤变性的神经细胞和轴
突 ;大剂量可引起幼年动物锥体神经元和轴
突末端及 海马的广泛损害 , 剂量超过
1. 0mg /kg时 ,可在成年动物海马齿状回中诱
导产生 c-fos蛋白 [14 ]。大鼠静脉注射软骨藻
酸 0. 5～ 1. 0mg /kg ,可引起海马癫痫样放
电 ,兴奋性痉挛 ,几天后死亡。苯甲二氮艹卓可
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防止实验大鼠的痉挛和死亡 ,但大鼠的迷宫
实验能力仍受到损害 [15 ]。 在大鼠海马 CA3
部位注射软骨藻酸 ,可引起癫痫发作性放电。
将小鼠中枢神经系统用软骨藻酸染毒后
15min, c-fos mRNA的量增加 , 1h后其 mR-
NA的产物 c-fos蛋白亦增加 [16, 17 ]。
成年大鼠腹膜内注射软骨藻酸 ,剂量分
别为 0、 0. 22、 0. 65及 1. 32mg /kg ,观察各剂
量组被动逃避 ( PA)、听力惊厥 ( AS)及条件
逃避 ( CAR)行为。仅在 1. 32mg /kg组观察到
临床症状。 在给药后 24h内 , 1. 32mg /kg组
中存活的大鼠 ,表现出暂时的体重减少和过
度的听力惊厥反应。 惊厥的潜伏期和适应、
PA及 CAR不受影响。对每组 6只大鼠的大
脑检查发现 , 1. 32mg /kg组中两只动物出现
海马 CA1 /CA3部位神经元变性和神经胶质
增生。 体重降低和惊厥反应增强提示可能是
与海马部位神经元变性有关的反应过度征候
群。在另一实验中 ,大鼠腹膜内注射软骨藻
酸 ,在 0. 93mg /kg组除体重减轻外尚出现运
动减弱 ,给予莨菪胺 ( 2mg /kg )可减轻这些症
状 ,但咖啡因 ( 30mg /kg )无效 ,提示软骨藻酸
盐的毒性可能与胆碱能作用有关 [18 ]。
软骨藻酸对脊髓的损害也受到重视。
Wang等 [19 ]给出生后 7d的大鼠皮下注射软
骨藻酸 ,剂量分别为 0. 10、 0. 17、 0. 25、 0. 33、
0. 42和 0. 50mg /kg ,各个剂量组均出现软骨
藻酸引起的抓挠、尾部轻弹及游泳样运动等
症状。高剂量组进一步出现后肢麻痹、前肢颤
动 , 2小时内出现死亡。在 0. 33mg /kg剂量
组出现死亡和麻痹的百分率分别为 47%和
65%。 记录该剂量组的动物皮层脑电图和同
步干扰电活动 ,未见脑损伤。软骨藻酸注射后
1～ 2h出现麻痹和震颤的动物 ,解剖发现以
点状出血、神经细胞肿胀及神经细胞形成空
泡为特征的脊髓损伤。 这种损伤可发生在脊
髓的各个部位。神经细胞变性主要发生在腹
侧和中间的灰质 ,而脊髓背侧部分的细胞较
少发生。研究结果显示 ,所观察到的行为变化
主要是由脊髓损伤而非脑损伤引起。
软骨藻酸的毒性作用被认为与多巴胺和
γ-氨基丁酸有关 , 可抑制大鼠脑膜中腺苷酸
环化酶的活性 [20 ]。 Arias等 [21 ]应用微分析技
术检测软骨藻酸对纹状体多巴胺活性的影
响 ,结果表明脑内给予不同剂量的软骨藻酸
可使大鼠纹状体细胞外多巴胺水平增加及细
胞外多巴胺代谢产物降低。
神经毒理学研究表明 ,钙离子作为细胞
内信使 ,参与几乎一切外来信号调控细胞功
能的信息转导过程 ,也是参与细胞内代谢活
动的重要元素 ,因此细胞内钙稳态的维持对
于生命活动是至关重要的 ,在神经细胞的损
伤中具有特殊作用。多种原因引起的脑损伤
都有钙稳态破坏和胞内钙超载参与。 浓度为
50nmol /L的软骨藻酸使从新生大鼠分离的
海马的锥体神经元胞液游离钙水平增加
49%。 6-氰基-7-硝基喹喔啉-2, 3-二酮 (一种
非 N -甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂 )可抑制
此效应 ,而 2-氨基 -5-膦酰基戊酸 (一种 N -
甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂 )不能抑制此效
应。浓度为 5mmol /L的软骨藻酸可使神经
细胞钙离子增加 36% , 100mmo l /L浓度的
6-氰基 -7-硝基喹喔啉 -2, 3-二酮可部分阻止
此效应。浓度为 300nmo l /L的硝基吡酯可防
止由浓度为 50nmo l /L和 5mmol /L的软骨
藻酸引起的钙离子浓度增高 ,表明软骨藻酸
通过 L型电压依赖性钙离子通道诱导钙离
子进入。这些研究结果表明在培养的新生海
马锥体细胞中至少有两种对软骨藻酸敏感的
非 N -甲基-D-天冬氨酸受体亚型 ,软骨藻酸
引起的钙进入机制是经电压依赖型钙通道实
现的 [ 22]。
5　小　结
软骨藻酸是由水中藻类产生的具有神经
兴奋作用的生物毒素 ,经食物链富集后 ,使动
物体内含有较高浓度的软骨藻酸 ,最终可引
起人类中毒。中毒症状包括胃肠道症状及神
经系统症状。由于该毒素可引起较严重的中
枢神经损害 ,近年来有关软骨藻酸的检测方
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法、污染状况及健康危害、毒作用机制等方面
的研究越来越多。 动物实验证明软骨藻酸可
对中枢神经系统造成损害。 但其兴奋性神经
毒性的机制尚未充分阐明。因此 ,对软骨藻酸
进行深入的神经毒理学研究是十分必要的。
我国的海洋资源和淡水资源都非常丰
富 ,水产品亦越来越广泛地进入广大人民群
众的生活。但由于水污染不断加剧 ,近年来赤
潮频繁发生 ,有可能伴随软骨藻酸的污染。为
保护人体健康 ,有必要在我国加强对软骨藻
酸污染状况及作用机制的研究。
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