全 文 ：将对一氯一间一硝基一苯甲酸 , 经五氯化磷
制成酞氯 , 与无水三氯化铝在苯液内 , 成酮
反应得 (且 ) , 进一步氨化得化合物 ( 1 ) , 再
以把炭触媒进行氢化反应得邻位二氨化合物
(W )
, 最后与氰氨甲酸甲醋缩合 , 获得甲苯咪
吐成品 L, `一 ` “ 3 。
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一丛返李琴
R
,
n
,
R = C I
,
R
, = N 0 2
111
,
R “ N H Z , 只 `= N 0 2
I V
,
R = 孔`二 N U Z
主要参考文献
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〔上海医药工业研究院 章元琅综述 颜 闽校〕
日本粗惬中抗肿瘤生物碱的分离工艺
从常绿乔 木 日 本 粗 概 ( C eP ha lo 艺ax 此 方法 , 开展此项研究 , 既为临床前药理试验提
ha
r尹i护乙g ot 。缸 ) 中分得几种生物碱 , 对小 鼠淋 供样品 , 也为设计较大规模生产提供参考 。
巴 白血病 L 1 2 1 0 和 P 3 8 具有明显 的疗 效 : 从 4 5 公斤去除树叶的粗概枝干和根的
这些活性生物碱为三尖杉碱 ( I ) 的酷类化 生药中得粗生物碱 3 30 克 , 并得到 3 种较纯
合物 , 包括长梗粗桃碱 ( n ) 、 异长梗粗框碱 的三尖杉醋碱共 36 克 。
( 1 )
、 高长梗粗概碱 ( W )和脱氧长梗粗概碱 实验过程
( V ) *
。 包括①用 菊外 乙醇浸渍法 提取 生 药 有
生物碱且和 Vl 己完成 了临床前的药理评 效物质 ; ②用 2 . 5 肠酒石酸液酸化 , 氯仿提
价 , 生物碱W在较低的剂量时 , 即可显示活 取以去除油脂 、 非极性和中性的以及酸性物
性 , 且得量也较多 , 故优于生物碱 1 。 上述这 质 ; ③氨水碱化氯仿提取总生物碱 ; ④总生
些生物碱及其他几种三尖杉属生物碱在整个 物碱用 10 管逆流分 配 法在 氯 仿 和 p H S 的
植物中均有分布 , 主要集中在种子中 , 在根 、 M d la v ia en 缓冲液之间初步分离 ; ⑤用柱层
树干和树叶中含量较低 。 从工厂生 产 出发 , , 析法集中活性生物碱 ; ⑥用 20 0 管逆流分配
尚未能获得大量种子作原料用 , 而叶却含有 法纯化活性生物碱 ( 1 , 1 , W ) 。 所有操作在
大量的油脂类及其他醇溶性 物质 , 容易形成 室温下 ( 27 “ 士 2℃ ) 以及溶剂蒸发在25 ~ 40 ℃
粘滞的乳化剂 , 造成加工困难 。 本文叙述了 的减压条件下进行 。
从三尖杉属植物 中制备数百克的三种高纯度 , 生物碱 ( I一 v) 的结构式参见本刊 , l 盯4年 1( :l)
的抗肿瘤生物碱 (且 , 1 , W )的中间工场生产 4肛 00 2〕
一 3 5 2一
DOI : 10. 13220 /j . cnki . ji pr . 1975. 06. 007
工艺流程
生药细粉.
。. 心.
. 自.
令111 如…1 二 , 乙醇提取液矗〔弃去 ,
n + I V叫卜~ 一日卜
加
体
浓缩乙哼提取液飞
.舀l: {` ,:
2
.
5露 洒石酸溶液沁倍积 ( p H2.。~ 2 . 2 )
氛七
乙醇回收
了提取非生物碱物质
加浓 N H4O H液
( p H,
.
0~ ,
.
2 )
,
氯仿提取总生物
1
} 回收氯仿
赢 。 收
气水层 (弃去 )
幸总生物碱氯仿、 M e l ,va o i n 。 {缓冲液 ( p H S · 0 )奋
姆管逆流分配
图 1 总碱 ( A )和 10 管逆流分配各部份
( 1~ 1 0) 的薄层层析图谱
薄层 : 预涂硅胶 F 一 2 5 4板 , 厚度 0 . 2 5 毫米 ;
展开剂 ; 氯仿 一甲醇 ( 8 6 : 1 5 ) ; 碘蒸气显色。
管 1 和管 2 含有相 当纯的 ( I ) 约 176
克 ; ( 1 )和 (W )虽在薄层层析上不能分开 , 但
在逆流分配法中 , 这两种生物碱可得部份分
离 , 主要是集 中在管 3 到管 6 ; ( nI )主要集 中
在管 6至管 9 , 部份进入管 5 和管 10 ; 管 8~
管 10 中含有数种高刺桐类 ( H o m oe yr thr in a)
生物碱及其他生物碱 。
1 0 管逆流分配部份的柱层析分离
将 10 管中的第 3~ 8 部份 , 分别溶于少
量的苯一乙醚 (:4 1) 中 , 用 1 级中性氧化铝
(50 克氧化铝 /克混合的生物碱 ) 柱层析 , 使
活性生物碱且~ W进一步浓集 , 用下列溶剂
依次洗脱 : 苯一 乙醚 (4 : 1 ) 1 . 5 升 , 乙醚 1 . 5 升 ,
乙醚一甲醇 ( 1 9 : 1) 1 . 5 升 , 乙醚一甲醇 ( 3 : 1 )
1
.
5 升 10 沁乙酸水溶液 1升 , 水 0 . 5 升。 每份
收集 1 25 毫升 , 用薄层层析检查 , 相同的部位
合并 。 在本实验条件下 , 生物碱 I 先洗脱 出 ,
其次为 1 , 最后为生物碱 n 和W的混合物 。
20 0管逆流分配分离和纯化生物碱且 , 1 和W
从柱层析所得含有 1 、 1 和W的各流份 ,
合并成 4 份 : ①且 + W的混合物 12 . 03 克 ; ②
班和少量W 10 . 9 克 ; ③近乎等量的 1 、 1 和
W 1
.
03 克 ; ④主要为班 7 .毖 克 。 上述①~
④用 2 0 0 管逆流分配进一步分离。 将①溶于
!
亨各管分别加 N H 4O H到 p H g . 0
氯仿提取生物碱
柱层析集中活性生物碱
最后用 2 00 管逆流分配纯化醋碱
纯 生物碱且 , 班 , yI
用 1 0 管逆流分配法初步分离总生物碱
总生物碱 3 3 。克 , 用 H 升氯仿稀释 , 取
其半量 ( 7 升 )加入 10 管中第 1 管内 , 加 7 升
p H 6 M cl la va in
e 缓冲液振摇 、 放置分层 。 氯
仿为移动相 , 缓冲液为固定相 。 用泵将氯仿打
入第 2 管内经 9 次传递后 , 生物碱均分在 10
只管内 每管内加入浓氨水 3 64 毫升 , 碱化
到 p H g . 0 ~ 9 . 3 , 用机械搅拌 , 放置分层后 ,
放 出氯仿 , 再用 2 升氯仿提取 2 次 。 另外 7
升总生物碱氯仿 , 同法处理 。 用薄层层析检
查 , 相应部份合并。 第 1 管氯仿蒸干得 125 . 3
克 , 第 2 管蒸干得 47 . 7 克 , 第 3 得管 12 . 6克 ,
第 4 管 12 . 2 克 , 第 5 管 13 . 4 克 , 第 6管 1 4 . 4
克 , 第 7 管 18 . 3 克 , 第 s 管 2 2 . 2 克 , 第 9 管
2 5
,
8克 , 第 10 管 20 . 7 克 。 总生物碱 3 3 0 克经
10 管逆流处理 , 共得 3 15 克 (回收率 95 贻 ) 。
1 0 管逆流分配各管的薄层 层 析 图谱 见
图 l 。
一 3 5 3一
氯仿 , 均分在 1~ 10 管中 , 氯仿为固定相 , 上
层缓冲液为移动相 , 每相各 4 0 毫升。 振摇后
放置 10 分钟 , 使之澄清 , 转移 。 该溶剂系统
中 , n 移动最快 , 其次为W , 再次为 1 。 第②
和③份的分离与①相同 。 每次分离传递 19 0
次之后 , 碱化用氯仿回收生物碱 , 制得重量曲
线图 。 ①~ ③的分配结果如下 :
第①份 , 1 0 1~ 1 3 4管 , 碱VI 6 . 0 2克 ; 1 3 5~
1 4 5 管 , 碱且和W的混合物 , 1 . 1 5 克 ; 1 4 6~
1 7 9 管 , 碱且 , 3 . 8 8 克 。 第②份 , 4 0~ 7 0 管 ,
碱 1 , 7 . 8 9 克 ; 1 1 0~ 1 4 0 管 , 碱VI , 1 . 4 5 克。
该份 中无碱 1 , 表明在 10 管逆流初分时 , 碱
卫和W 己达到部份分离。 第③份 , 46 ~ 75 管 ,
碱 1 , 0 . 7 7 克 ; 9 1~ 1 3 5 管 , 碱 lV , 7 . 9 8 克 ;
1 3 6~ 1 74 管 , 且和W的混合物 , 1 . 3 4 克 。 第④
份加上第①~ ③份中含且和W的混合物 , 共
9
.
84 克进行最后一次分配 。 做为分配效果的
例子绘制重量曲线图 (见图 2 ) 。
下表列出从 日本粗桃树干原料 4 5 公斤
中获得总碱及纯生物碱 I ~ W的得率 。
根据作者的实验结果 , 在技术上可采用
上述方法扩大或分批分离以获得数百克的生
物碱W供初步临床评价用。 目前从三尖杉属
I n一省 一滋
图 2 生物碱 1 ~ W的混合物 9 . 84 克 ,
20 0 管逆流分配重量曲线图。
溶剂系统 : 氯仿 一磷酸氢二钠一构椽酸缓 冲液 ,
PH S
。 ` 0~ 7 0 管 , 碱1 , 5 . 76 克 ; 1 1 6~ 14 0 管 ,
碱 lV , 1 . 1 5 克 ; 14 6 ~ 1 70 管 , 碱 IL , 1 . 3 8 克 。
生 物 碱 (克 ) 占
总生物碱
(% )
生药中含量
(% )
总生物碱 3 3 0
5
.
0
。
0 7 2 0
0
.
0 0 1 2
1 4
1 6
4
。
4
5
.
0
0 0 0 3 2
0 0 0 3 7
54
.
2 4
得一
丑l那
植物中提取仍然是碱 W或其他任何一种具有
抗肿瘤活性的酷类生物碱的唯一来源。
少 o we l l R G 等: I n d E n g C h e m ( p r o d
R
e s D e ve l oP )
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13 ( 2 )
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,
19 74 (英文 )
范雪贞节译 马广恩校〕
多烯大环内醋类抗菌素对前列腺增生的影响*
作者等用七烯大环内醋类抗菌素在狗及
大白鼠体 内进行 了一系列的口服毒性试验发
现 , 口服杀念珠菌素 * i ( C a n d ic id i n ) 2 0 毫克 /
公斤 , 3 0 多天后 , 对动物的前列腺有显著缩
小 的生理影响。 作者在产生 良性前列腺增生
症的狗 中, 给予不同的多烯大环 内酷类抗菌
素进行 口服治疗 , 分别以 5 、 1 0 、 2 0 毫克 /公
斤 /天三组不同剂量 , 每组四只狗作试验 。 结
果发现 , 对前列腺增生均有不同程度的缩小
(见下表 ) , 同时显微镜观察到 , 前列腺呈现
明显的组织学变化 , 除影响柱状上皮细胞的
高度外 , 尚可减少或消除肉芽的产生 。
七烯类杀念珠菌素与两性霉素 B 的作用
比其他烯类更为有效 。 值得注意的是 , 那些
对真菌活性极小的化合物 , 在相同剂量时 , 对
前列腺增生几无效果 。
药物经 口服后 , 不为肠胃道吸收 , 亦未发
现有组织病理学毒性。
* 本题系原书 p . 5 9 3 , S e h a fn e r c p : “ T il e B i o -
e h e m i e a l I l n P l i e at io n o f oP ly
e
en 功 a e or l i d e s 一 s et or l
nI et ar ct io 砂 一文中的标题之一。
札 杀念珠菌素与我国产克念菌素相似 .
一 3 5 4一