全 文 ：基金项目:国家自然科学基金资助项目(编号:30370516);黑龙
江省卫生厅基金资助项目(2004-090;2004-179)
作者单位:150001哈尔滨医科大学附属一院神经外科(初明 、
胡志强 、胡恩喜 、董齐);哈尔滨医科大学基础医学院 (魏兰兰);军事
医学科学院毒物药物研究所(张树卓)
基础论著
白黎芦醇对垂体腺瘤 GH3细胞的抑制作用
初明　胡志强　魏兰兰　张树卓　胡恩喜　董齐
　　【摘要】　目的　探讨选择性雌激素受体调节剂白黎芦醇对垂体腺瘤 GH 3细胞中电压依赖性
K +电流( IK(V))和细胞增殖的影响。方法　不同浓度白黎芦醇作用 GH3细胞 ,应用 MTT比色法测定
细胞增殖 , 流式细胞仪检测细胞周期分布 , 运用全细胞膜片钳技术记录和分析白黎芦醇对 GH3细胞
中 IK(V)的作用。结果　白黎芦醇作用 GH3细胞 3d后 ,以浓度效应关系抑制 GH3细胞增殖 ,并使细
胞增殖周期中 G 0 /G1期阻滞 , S期和 G2 M/ 期百分率降低。全细胞膜片钳结果显示 , 白黎芦醇以浓度
和时间效应抑制 IK(V)。结论　白黎芦醇抑制 GH 3细胞增殖可能是通过阻断电压依赖性 K+通道起作
用。提示可应用选择性抗雌激素药物治疗垂体腺瘤。
【关键词】　垂体肿瘤;　腺瘤 ,泌乳素;　白黎芦醇;　钾离子电流;　细胞增殖;　GH 3细胞
Inh ib itory e ffect of resvera trol in p itu itary GH3 ce lls.CHUM ing* , HU Zhi-qiang, WE ILan-lan, et al.
*Departmen t of Neurosurgery, the F irst Affiliated Hospital, Harbin M edica l Un iversity, Harbin 150001 ,
China
【Abstract】　Objective　Resveratro l(RE), a na tural phy toestrogen found in g rape s and w ine, has
been repo rted to have a va riety o f health bene fit prope rties. H ow ever, little is know n of its m echanism s of
action on ionic cu rrents in pitu itary tum or. W e investiga ted its e ffec t of vo ltage - dependen t K + current
( IK(V))and ce ll pro liferation on GH 3 ce lls derived from the radiation - induced rat pituita ry tum o r.M ethods　GH3 ce lls w ere treated w ith RE(10μmo l /L, 50μm o l /L and 100μm ol /L RE). The e ffec t of RE on ce ll
proliferation, distribu tion o f cell cy cle and IK(V) in GH 3 ce ll w ere investigated w ith the aid of MTT assay,
flow cy tom e try and the w ho le - cell patch - clam p technique respective ly.Resu lts　A fter RE treatment fo r
three day s, RE decreased ce ll pro life ra tion in a concen tra tion - dependen t m anner w ith an IC50 va lue of
50μmo l /L.G 0 /G 1 phase in ce ll pro life ra ting cyc le w as blocked and ce ll proportion in the S and G2 M/ phase
decrea sed significan tly. In whole-ce ll re co rding exper im en ts, RE caused an inhibition of IK(V) in a
concentra tion - and time - dependent m anne r.Conc lu sions　 The antipro life ra tive ac tivity of RE m ay be
partially explained by b lo ckade o f vo ltage - dependent K + channe l pre sen t in GH3 ce lls. These resu lts
indica te a ro le fo r se lective antie strogen agents in treating pituita ry adenom as.
【Key w ords】　 P ituitary neoplasm s;　 P itu itary adenom as;P ro lactin secreting;　 Resvera tro l;　
Po tassium curren t;　Ce ll pro liferation;　GH3 cells
　　白黎芦醇 (反式 3, 4’ 5-三羟基二苯乙烯
resve ra tro l, RE)是一种天然的植物雌激素 ,发现于葡
萄和红葡萄酒中 ,并在虎杖 、决明子等多种中药中广
泛存在 。已有的研究表明 , RE具有多种有益作用 ,
如调节脂代谢 、抑制血小板聚集 、保护心血管缺血性
损伤 、抗炎和抗肿瘤等 ,其生化机制包括抗自由基 、
诱导细胞凋亡 、调节细胞周期和肿瘤相关酶的活性
等 ,但 RE对肿瘤细胞离子通道的影响目前研究甚
少[ 1, 2] 。近来研究表明 , K +通道的活化可能引起多
种细胞的增殖和分化 ,用药物阻断 K +通道可以抑
制小细胞肺癌 、乳腺癌 、前列腺癌细胞和正常人淋巴
细胞等增殖[ 3] 。
垂体细胞是可兴奋细胞并能分泌多种激素 ,存
在多种电压依赖性的离子通道 [ 4, 5] 。垂体泌乳素腺
瘤是人类最常见的功能性垂体肿瘤 , GH3细胞来源
于放射线诱导的大鼠垂体腺瘤 ,是研究泌乳素腺瘤
形成机制理想的体外细胞模型 [ 6] 。我们已有的研
究证实在体外细胞水平较高浓度的 RE可以抑制
GH3细胞生长 ,诱导细胞凋亡 ,具有抗肿瘤的作
用[ 1] ,为了进一步明确其抗肿瘤的作用机制 ,我们
又探讨了 RE对垂体腺瘤 GH3细胞中电压依赖性
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钾电流和细胞增殖的影响 。
材料与方法
1.试剂和溶液:白黎芦醇 、MTT为 S igm a公司
产品 , Hams F-10培养基购自 G ibco公司 ,马血清和
胎牛血清购自 Hyc lone公司。膜片钳实验用台氏细
胞外液 (mmo l /L):N aC l 136.5、 KC l5.4、 CaC l2 1.8、
M gC l2 0.53、 g luco se 5.5 和 HEPES-N aOH buffer
5 (pH 7.4)。电 极 内 液 (mmo l /L ):KC l 140、
M gC l2 1、 N a2ATP3 、 Na2GTP 0.1、 EGTA 0.1 和
HEPES-KOH buffer 5 (pH 7.2)。 RE用无水乙醇溶
解 , - 20℃保存备用 ,实验前用培养液和细胞外液稀
释成10μmo l /L、50μmol /L和 100μmol /L 3种不同浓
度 ,但乙醇终浓度 <0.01%。
2.细胞培养:GH3大鼠垂体腺瘤细胞株 (引自
中国医学科学院基础所细胞中心 ,由美国 ATCC建
株 ),用 Hams F-10培养基 ,内含 2mmol /L谷氨酰
胺 、100U /m l青霉素 、100μg /m l链霉素 、160U /L胰
岛素以及热灭活的 15%马血清和 2.5%胎牛血清 。
细胞常规在 37℃、5%CO 2、 100%湿度的孵箱中培
养 。实验前在倒置显微镜下观察 ,取形态良好 ,对数
生长期细胞进行实验 。
3.细胞增殖检测:本研究在给药后第 3天细胞
增殖指数期检测细胞生长情况 ,采用四甲基偶氮唑
蓝 (MTT)比色分析法。 1×105个 /m l的细胞接种于
96孔培养板内 , 200μl /孔 。药物作用 68 h后加
5mg /m lMTT, 20μl /孔 ,继续培养 4h ,去上清 ,每孔加
DMSO 200μl,震荡 10m in,在 B io-Rad550酶标仪 (美
国 )上 490nm波长处测定各孔吸光度值 (A490值),
每个浓度设 2个复孔 , 另设溶媒对照组 (加入
0.01%乙醇)。各组取 2孔均值按下述公式计算细
胞生长抑制率 ,以上实验重复 3次。抑制率 (100%)
=(1 -实验组 A值 /对照组 A值) ×100%。
4.流式细胞仪测定细胞周期:GH3细胞按
1×106 /孔接种于 6孔培养板内 ,收集药物作用 3d
的细胞制成单细胞悬液 , 用碘化丙啶 (PI)染色
20 m in后上机检测。用美国 BD公司的 FACSC alibu r
型流式细胞仪测定细胞周期和凋亡率 ,激发波长
488 nm。计数 20 000个细胞 ,用随机所附软件对测
量值进行分析。
5.全细胞膜片钳记录和分析:GH3细胞传代于
3.5 cm的培养皿中贴壁 ,继续培养 48 h后用于实
验 。实验在室温 (19℃ ～ 22℃)下进行 。应用全细
胞膜片钳技术记录单细胞离子电流。实验用拉制成
尖端开口 1.5 ～ 2.0μm的微电极 ,充灌电极内液时
微电极的电极电阻在 2 ～ 4MΨ之间。将微电极连于
膜片钳仪 (A xopa tch 200B , Axon USA)的探头上 ,贴
壁良好的单细胞置于浴槽中 ,用无钙台氏液以 3m l。
m in-1恒速灌流冲洗细胞表面 , 形成高阻封接
(>10GΨ)后 ,用脉冲式抽吸打破细胞膜 ,形成全细
胞构型 ,用电压钳和电流钳进行刺激和记录。实验
过程由计算机软件 pCLAMP6.04(Axon Insrument)
控制 ,数 -模转换器完成刺激信号的产生和反馈信
号的采集 。同一细胞完成上述实验后 ,再加入不同
浓度的 RE ,重复实验一次 ,并记录 K +的变化和细
胞静息膜电位 。同一细胞加入药物前为对照组 ,加
入药物后为实验组 。
6.统计学处理:全细胞膜片钳记录的数据用
pC lamp8.0软件包进行分析 。实验数据以均数 ±标
准差表示 ,组间比较用成组设计资料 t检验和两因
素析因设计的方差分析 ,用 SPSS 10.0统计软件进
行处理。
结 果
1.白黎芦醇对 GH3细胞增殖的影响:GH3细
胞培养 48h后 ,加入不同浓度 RE ,作用 3d(图 1)。
MTT 结果显示 , 与对照组 比较 , 10μmol /L RE
(P <0.05)、50μmo l /L和 100μmo l /L RE(P <0.01)
组均明显抑制 GH3细胞的生长 ,细胞生长抑制率分
别达 到 44.6%、 52.3%和 61.9%, 呈剂 量 -
效应关系 。
2.白黎芦醇对 GH3细胞周期的影响:GH3细
　　图 1　不同浓度 RE对 GH 3细胞增殖的影响(注:与对照组
比较 , * P<0.05, #P<0.01)
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胞培养 48h后 , 分别加入 10μmo l /L、 50μmo l /L和
100μmo l /L RE ,作用 3d(图 2)。流式细胞仪 DNA
直方图可见 ,与对照组比较 3个实验组细胞均出现
G 0 /G 1阻滞 , S期和 G 2 M/ 期的细胞比例下降 。药物
对其影响程度与药物浓度呈正相关 ,且实验组 DNA
直方图可见细胞凋亡峰(图 3)。
　　图 2　白黎芦醇对 GH3细胞周期的影响
　　图 3　10μm ol /L RE实验组 DNA直方图可见细胞凋亡峰
　　3.白黎芦醇对 GH3细胞电压依赖性钾电流和
膜电位的影响:细胞外液用无钙台氏液并加入
1mmol /L EGTA ,用电压钳制方式记录 K +电流的变
化 , 钳 制电 压 - 70mV , 阶 跃去 极 化 电 压从
- 70mV ～ +50mV ,阶跃升幅为 10 mV ,钳制时间为
1秒 ,刺激频率为 0.1H z。对照组 GH3细胞均可记
录到电压依赖性外向 K +电流 (IK(V)),与 Huang等
记录结果一致 [ 3] , 50μmo l /L和 100 μmol /L RE实验
组可记录到明显降低的 IK(V) , 10μmo l /L RE实验组
IK(V)无变化 (图 4,图 5)。如当细胞外液中加入
50μmol /L RE ,阶跃电压为 +50mV时 , IK(V)外向电
流峰值由正常对照组的 1250±62pA ,下降到实验组
的 793±39pA(P <0.05, n =9)。
在电流钳下测得的电压为细胞的膜静息电位 ,
细胞外液用正常台氏液 , 对照组细胞膜电位为
-44.2±5mV(n=10),加入 10μmo l /L 、 50μmo l /L
和 100μmo l /L RE后 ,实验组均可见细胞膜电位逐
渐除极化。 实验组细胞 膜电位分别下 降为
-42.1±3.0mV(n=7)、 - 38.6±2.0mV(n =9)和
-21.9±1.2mV(n =8)。 100μmo l /L RE组细胞膜
电位与对照组比较 ,差异有统计学意义 (P <0.05)。
　　图 4　50μm ol /L白黎芦醇降低 GH3细胞电压依赖性钾电
流密度(n=9)
　　图 5　 50μm ol /L和 100μm ol /L白黎芦醇作用 24h的电
流-电压关系曲线(n=9)
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讨 论
Lee等 [ 6] 的研究证实 , 雌激素受体拮抗剂
Tamoxifen可以抑制 GH3细胞增殖 ,由于 GH3细胞
既是雌激素受体阳性细胞 ,又是缺乏多巴胺受体的
垂体腺瘤细胞 ,因此抗雌激素药物可能成为对溴隐
停耐药的垂体泌乳素腺瘤患者的一种有效治疗药
物 。我们已有的研究表明 ,新一代的选择性雌激素
受体调节剂 RE可以抑制 GH3细胞生长 ,诱导细胞
凋亡 ,具有抗肿瘤的作用 ,但 RE对 GH3细胞离子
通道的影响目前尚未见报道。
近来电生理学研究表明 , GH3细胞中存在电压
依赖性 K+、Ca2+、N a+通道 ,其中 K+通道在控制静
息膜电位和肿瘤细胞增殖的过程中起重要作
用 [ 4, 7, 8] 。我们的实验以此为基础 ,运用膜片钳技术
研究了 RE对垂体腺瘤 GH3细胞中电压依赖性钾
电流的影响 ,并结合流式细胞术研究了 RE对 GH3
细胞增殖的抑制程度 ,以及主要作用于 GH3细胞周
期中的哪一个阶段 ,为进一步明确 RE的抗肿瘤作
用机制和开发治疗垂体泌乳素腺瘤的理想药物奠定
基础。
K
+通道与肿瘤细胞增殖的关系是当前肿瘤基
础研究的新热点 。目前 , K +通道与细胞增殖的研究
主要集中在非兴奋细胞 ,对兴奋细胞的研究很少 。
V aur等 [ 4, 9]课题组首先研究了可兴奋垂体腺瘤 GH3
细胞增殖与 K +通道的关系 ,表明广泛的 K +通道阻
滞剂四乙胺 (TEA)抑制 GH3细胞增殖是通过阻止
细胞从 G 1期向 S期的转化 ,并进一步证实 DNA合
成期(S期)细胞瞬时外向 K+电流(Ito)峰密度低于
非 DNA合成期细胞 ,提示瞬时外向 K+电流与 GH3
细胞增殖有关。瞬时外向 K +电流表达下降发生在
静寂期向增殖期 (G0 /G 1)细胞的转化 。静寂期细胞
Ito峰密度下调可能是由于选择性增加了 Kv1.4通
道 α亚单位在蛋白水平的表达。我们的 MTT结果
显示 , RE抑制 GH3细胞增殖的半数抑制浓度
(IC50)为 50μmo l /L, 流式细胞仪结果表明 RE对
GH3细胞增殖的抑制作用主要是使 G 0 /G 1期停滞 ,
S期和 G 2 M/ 期百分率下降 , 电生理结果证实
50μmo l /L和 100μmo l /L RE明显抑制 IK(V)(P <0.05),
提示 RE可能通过阻断电压依赖性 K +电流 ,调控
GH3 细胞 增 殖 周 期 , 抑 制 GH3 细 胞 增 殖 。
10μmo l /L RE未见对 GH3细胞 IK(V)的瞬时抑制作
用 ,我们又检测了 10μmo l /L RE作用 24h的 GH3细
胞 ,结果显示 RE作用 24h后的 GH3细胞的 IK(V)和
静息膜电位均较正常 GH3细胞降低 ,差异有统计学
意义 (P <0.05)。提示 RE对 GH3细胞 IK(V)和静息
膜电位的作用可能具有剂量 -效应和时间 -效应关
系。
K
+通道的活性存在多种细胞中 ,是细胞膜电位
的重要决定因子 ,而膜电位可能在细胞有丝分裂中
起作用。 K+通道的增加和开放 ,使细胞处于超级化
状态 ,能导致非电压敏感性钙释放激活的钙通道开
放 ,使 Ca2+进入细胞内 ,有利于与 Ca2 +相关的信号
传导 ,促进肿瘤细胞增殖 。在 G 0 /G 1临界期 K +通
道的开放 ,可导致细胞膜电位的超级化 ,而这种超级
化与细胞增殖周期 G0 /G1期的转化过程有关[ 8, 10] 。
如果应用 K +通道阻滞剂抑制该过程 ,就可抑制肿
瘤细胞增殖。本实验证实 , RE可使 GH3细胞膜电
位逐渐除极化 ,通过抑制 G0 /G1转化期细胞膜电位
的超极化 ,减少 Ca2+内流 ,调控 GH3细胞增殖周
期 ,抑制细胞增殖。
总之 ,电压依赖性 K +通道在 GH3细胞增殖过
程中起重要作用 ,选择性雌激素受体调节剂白黎芦
醇可能通过阻断电压依赖性 K +电流 ,调控 GH3细
胞增殖周期 ,抑制 GH3细胞增殖。提示选择性雌激
素受体调节剂可能成为对溴隐停耐药的垂体泌乳素
腺瘤新的理想治疗药物。垂体腺瘤细胞膜上的 K +
通道可能成为药物治疗的新靶点 ,可能为开发治疗
垂体腺瘤的理想药物提供了新的思路。
参 考 文 献
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(收稿:2004-02-27　修回:2004-09-01)
(本文编辑:张萍)
论著摘要
癌 -睾丸抗原基因 NY - SAR -35在人脑膜瘤中的表达
范蓉　肖绍文　罗昱　廖兴胜　张小静　许涛　谢小薰
　　癌-睾丸抗原是一类能在多种肿瘤组织中表达 , 而睾丸
以外的正常组织几乎不表达的抗原 ,因其表达的独特性 , 被
认为是一类能用于肿瘤免疫治疗的理想抗原。 NY-SAR-35
为 2003年新发现的一种癌-睾丸抗原 , 它在脑膜瘤中的表达
情况尚无报道 , 本研究采用 RT-PCR(Reve rse T ransc ription
Po lym erase Chain Reac tion)技术 , 检测 NY-SAR-35在脑膜瘤
组织中的表达情况 , 探讨将它用于脑膜瘤免疫治疗的可能
性。
一 、材料与方法
1.RT-PCR检测:病理证实的脑膜瘤(41例)和相对正常
组织(29例)取自广西医科大学第一附属医院。相对正常组
织包括:正常组织 18例 (外周血 4例 , 骨骼肌 3例 , 脑组织
2例 ,甲状腺 、子宫 、淋巴结 、脾 、肝 、大网膜 、膀胱 、前列腺和
血管各 1例);癌旁组织 8例 (胃癌癌旁组织 5例 , 脑肿瘤瘤
旁组织 2例和乳腺癌癌旁组织 1例 );非肿瘤的病变组织
3例(肝管梗阻性结石 2例和脑血管畸形 1例)。总 RNA提
取 , cDNA合成(步骤见 Gibco试剂盒 ), 经质量检测后 ,进行
RT-PCR(25μl反应体系),引物序列 、退火温度和 PCR产物
大小见前文献(PNAS, 2003, 100:2651-2656. )。 PCR反应完
毕行 1. 5%琼脂糖凝胶电泳。
2.DNA测序:随机选取 PCR阳性产物 2份 ,行双向 DNA
测序(ABI3100自动测序仪 ,美国)。
3.统计学分析:用 SPSS 10.0统计学分析软件对所得数
据进行统计学处理。
二 、结果
1.NY-SAR-35的表达情况:在正常组织中的表达率为
13.79%(4 /29);在脑膜瘤组织中的表达率为 36. 59%
基金项目:国家自然科学基金(30360026);广西省自然科学基
金(0229032)
作者单位:530021南宁,广西医科大学组织学与胚胎学教研室(范蓉、
张小静、许涛、谢小薰);第一附属医院神经外科(肖绍文、罗昱、廖兴胜)
(15 /41)。
2.NY-SAR-35表达与临床相关指标的关系:NY-SAR-35
的表达与病人性别 、年龄 、肿瘤性质和病理分级进行比较 ,差
异无统计学意义(P >0.05)。
3.DNA测序结果:测序所得序列与基因库的 NY-SAR-
35(GenB ank Accession No. g i:29164876)序列一致。
三 、讨论
NY-SAR-35基因与其他许多癌-睾丸抗原相似 , 定位于
X染色体上 , 其功能尚不清楚。 Lee等 (PNAS, 2003, 100:
2651-2656. )在鉴定 NY-SAR-35时 , 发现它仅在睾丸组织中
表达。为了进一步证实这一情况 , 本研究检测了 14种不同
器官的相对正常组织 ,仅发现 4例 (子宫和胶质瘤癌旁组织
各 1例 , 肝管梗阻性结石病人的肝组织 2例 )表达。 NY-
SAR-35在正常子宫组织表达为首次报道 , 与癌-睾丸抗原
NY-ESO-1也能在子宫组织表达一样 , 其原因尚不清楚。梗
阻病变的肝组织表达 NY-SAR-35, 而正常肝组织却不表达 ,
是否与肝硬化及肝肿瘤的早期样变有关 ,尚需进一步研究。
在 1例来自于胶质瘤旁的脑组织中发现 NY-SAR-35阳性 ,
而相应的胶质瘤也为阳性 ,其原因可能与所取的瘤旁组织有
肿瘤细胞的污染和肿瘤组织已向周围组织浸润生长有关。
从目前仅有的一篇报道来看 , NY-SAR-35可在多种肿瘤
组织中表达并具有不同的表达频率 (6% ～ 17%),但在脑肿
瘤中的表达情况目前尚未见报道。 本研究首次报道 NY-
SAR-35能 在脑 膜 瘤中 表 达 , 且 有 较 高的 表 达 频率
(36. 59%), 提示 NY-SAR-35有可能适合应用于脑膜瘤的免
疫治疗。然而 ,考虑到肿瘤抗原表达异质性及遗传性状不稳
定性等因素的存在 ,单一的抗原作为疫苗将会影响疗效。因
此 ,仍需进一步了解其他癌-睾丸抗原在脑膜瘤中的表达 ,从
中筛选出更多高表达的抗原以利于多效价肿瘤疫苗的开发。
　　致谢　感谢广西医科大学组胚教研室陈芳在技术上的帮助。
(收稿:2004-07-27　修回:2004-10-08)
(本文编辑:陈玉平)
109 中华神经外科杂志 2005年 2月第 21卷第 2期　C hin JN eurosu rg, February 2005, Vo l21, No.2