全 文 ：中国药房 2015年第26卷第34期 China Pharmacy 2015 Vol. 26 No. 34
Δ基金项目：吉林省教育厅“十二五”科学技术研究项目（No.吉教
科合字〔2014〕第549号）
＊讲师。研究方向：中药新剂型与新技术。E-mail：33134016@
qq.com
# 通信作者：副教授，博士。研究方向：天然药物化学。电话：
0432-64560530。E-mail：445411598@qq.com
返魂草为菊科千里光属植物返魂草（Senecio cannabifo-
lius Less.）的干燥全草，通常以全草入药，具有理气化痰、清热
消肿、止血镇痛等功效[1-2]。返魂草颗粒在临床上广泛应用，主
要用于治疗肺内感染、气管及支气管炎，效果良好[2-4]。目前返
魂草制剂主要以返魂草中水溶性酚酸类成分入药，该类成分
中含有大量的绿原酸、咖啡酸，且绿原酸的药理活性已经得到
广泛的证实，故在本研究中采用绿原酸的含量作为制剂质量
评价的指标。滴丸制剂为近年发展起来的一种中药制剂，具
有起效快、生物利用度高等特点[5]，依据文献报道[6]，本研究以
聚乙二醇（PEG）和单硬脂酸甘油酯（GM）为基质制备固体分
散体，再进一步制成返魂草缓释滴丸，以达到制剂中药物能够
缓慢释放、维持体内稳态血药浓度、提高其生物利用度的目的。
1 材料
1.1 仪器
CAP225D电子天平（德国赛多利斯公司）；DWJSY-Ⅲ滴丸
机（烟台康达尔药业有限公司）；THZ-D恒温震荡箱（江苏太仓
实验设备厂）；78X-2片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器厂）；
游标卡尺（哈尔滨量具刃具集团有限责任公司）。
1.2 药材、药品与试剂
返魂草提取物（吉林医药学院药学院药剂教研室制备，批
号：T150401，绿原酸含量：0.90 mg/g。提取方法：称取返魂草
粗粉适量，15倍量水煎煮 2次，每次 2 h，收集水提取液；残渣
加 20倍量 60％乙醇加热回流提取 3次，每次 3 h，收集乙醇提
取液；将水提取液和乙醇提取液混合、浓缩、干燥，得提取物粉
末。绿原酸含量不低于 0.8 mg/g，干燥失重不超过 1.0％）；绿
原酸对照品（中国食品药品检定研究院，批号：110753-201314，
纯度：99.6％）；PEG4000（批号：T20090312）、PEG6000（批号：
T20080923）均来源于国药集团化学试剂有限公司；GM（批号：
20130823）、硬脂酸（SC，批号：20130723）均来源于天津市凯信
化学工业有限公司；乙腈为色谱纯，水为超纯水。
2 方法与结果
2.1 绿原酸含量测定
返魂草缓释滴丸的制备工艺研究Δ
张宏梅＊，崔佰吉，郭淑英#（吉林医药学院药学院，吉林吉林 132013）
中图分类号 R283 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2015）34-4837-04
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2015.34.28
摘 要 目的：研究返魂草缓释滴丸的制备工艺。方法：以水溶性速释材料聚乙二醇（PEG）6000、PEG4000和缓释材料单硬脂酸
甘油酯（GM）为主要载体材料，采用正交试验和单因素试验，以滴丸的圆整度、丸质量差异、外观质量为主要考察指标，以GM-PEG
质量比、药液温度、管口温度、滴速、滴距、滴头内径等为考察因素，优选返魂草滴丸制备的工艺条件并进行验证试验。结果：最优
条件为 GM-PEG质量比3 ∶ 7、药液温度85℃、滴速40滴/min、滴距4 cm、管口温度15℃、滴头内径4 mm。验证试验中3批滴丸各
指标的RSD值均≤0.58％（n＝3），绿原酸的平均含量为0.14 mg/g，丸质量差异平均值为3.21％，圆整度评分平均值为9.43，外观质
量平均分为 4.33；1 h累计释放百分率（Q1 h）平均值分别为 23.4％、24.4％、23.3％（n＝6），Q12 h平均值分别为 89.6％、91.2％、91.5％
（n＝6）。结论：优选的制备工艺稳定、简便，适于返魂草缓释滴丸的工业化生产。
关键词 返魂草；缓释滴丸；体外释放；制备工艺；优化
Study on the Preparation Technology of Fanhuncao Sustained-release Dropping Pills
ZHANG Hong-mei，CUI Bai-ji，GUO Shu-ying（School of Pharmacy，Jilin Medical College，Jilin Jilin 132013，
China）
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the preparation technology of Fanhuncao sustained-release dropping pills. METHODS：The
preparation technology of Fanhuncao sustained-release dropping pills was optimized by orthogonal design and single factor test with
PEG4000，PEG6000 and glycerol monostearate（GM）as carrier materials，using sphericity，pill weight difference and appearance
quality as index，GM-PEG weight ratio，liquid temperature，nozzle temperature，dipping speed，dropping distance，diameter of
emitter as factors and the verification test was conducted. RESULTS：The optimal technology was that the ratio of GM-PEG was 3 ∶
7；the temperature of drug mixture was 85 ℃；the dropping speed was 40 drop/min；dropping distance was 4 cm；and the conden-
sate temperature was 15 ℃；diameter of emitter was 4 mm. RSD of each index of 3 batches of dripping pills were all ≤0.58％
（n＝3）in verification test；the average content of chlorogenic acid was 0.14 mg/g；the average pill weight difference was 3.21％；
the average sphericity was 9.43；and the average appearance quality was 4.33. Q1 h were 23.4％，24.4％ and 23.3％ in average（n＝
6），and Q12 h were 89.6％，91.2％ and 91.5％（n＝6）. CONCLUSIONS：The optimal preparation technology is stable and simple，
and can be used for industrial production of Fanhuncao sustained-release dropping pills.
KEYWORDS Fanhuncao；Sustained-release dropping pills；in vitro release；Preparation technology；Optimization
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China Pharmacy 2015 Vol. 26 No. 34 中国药房 2015年第26卷第34期
色谱条件：色谱柱为Wonda SiLTM C18（250 mm×4.6 mm，5
μm）；流动相为乙腈（A）-0.4％磷酸水溶液（B），梯度洗脱（0→
25→50→52→60 min，90％→80％→75％→90％→90％B）；流
速为 1.0 ml/min；检测波长为 325 nm；柱温为 30℃；进样量为
20 μl。
方法学考察：按相关方法进行考察。专属性试验中供试
品中其他成分不干扰绿原酸的分析；以绿原酸的质量浓度（x）
为横坐标、色谱峰面积（y）进行回归，得绿原酸的线性方程为
y＝2 586.9x+14 993（r＝0.999 4），表明绿原酸检测质量浓度线
性范围为0.37～14.60 μg/ml，定量限为0.37 μg/ml；取供试品溶
液分别在0、2、4、6、8、12、24 h进样，结果供试品溶液在24 h内
稳定性良好，RSD为 0.82％（n＝7）；取供试品溶液连续进样 6
次进行精密度考察，峰面积的RSD为0.54％（n＝6），表明精密
度良好；平行制备 6份供试品溶液测定，其含量的 RSD为
1.21％（n＝6），表明方法的重复性良好；采取平行 6份的加样
回收试验，得平均回收率为98.54％，RSD为1.07％（n＝6）。上
述各项试验结果表明，本含量测定方法适用于返魂草中绿原
酸的含量测定。
2.2 体外释放度测定
按 2010年版《中国药典》（二部）附录ⅩC桨法[7]测定。取
滴丸 6份，每份约 10 g，以 250 ml 0.5％聚山梨酯 80为释放介
质，转速100 r/min，温度（37±0.5）℃，取样体积1 ml。取样后
补充同体积保温介质，取样点分别为1、2、3、4、6、8、10、12 h，取
样后离心（离心半径 5 cm，12 000 r/min）5 min，取上清液进行
含量测定，计算绿原酸累计释放百分率（Q），绘制体外释药曲线。
2.3 滴丸的制备
固定返魂草提取物与载体质量比为 1 ∶ 6。精密称取载体
材料适量，置于水浴锅中加热融化，加入处方量的返魂草提取
物，充分混合均匀，趁热倒入滴丸机储液灌中，通过仪器操作
面板设定储液罐温度（药液温度），保温；同时设定滴丸冷却装
置上端管口的温度（管口温度），待仪器设定参数稳定后，开启
滴丸滴制开关，调节滴制速度进行滴丸的滴制。滴丸滴制完
成后，用滤纸除去表面的冷凝液，即得。
2.4 辅料的考察
2.4.1 缓释材料筛选 根据文献报道[6，8-9]，选择PEG4000为速
释性固体分散体载体材料，采用SC和GM 2种缓释型载体材
料，固定药物与载体质量比 1 ∶ 6。根据文献[6]，选择缓释材料
与速释材料的比例为1 ∶ 1、1 ∶ 3、1 ∶ 9进行试验，并计算其Q值，
结果见图1。
试验结果与文献[6]报道结果非常相似。结果表明，相同
比例下，SC所制样品的Q值低于GM所制样品的Q值，整个释
放过程呈现有规律的变化，控制缓释和速释材料的比例都应
该能够达到实际需求。由于以GM为缓释材料所制样品的释
放更平稳，故选择GM为缓释材料进行进一步的试验筛选。
2.4.2 载体比例筛选 由于本滴丸主要成分质量较轻，在滴
制过程中滴丸在冷却剂中下降速度较慢，同时为利于滴丸的
成型效果考察，在速释基质中加入少量的PEG6000以调节滴
丸的整体质量。对PEG4000-PEG6000以4 ∶2的比例按照“2.3”
项下方法进行滴丸的制备，按照“2.2”项下的方法分别考察
GM-PEG比例分别为1 ∶9、2 ∶8、3 ∶7、4 ∶6、5 ∶5时的释放曲线，结
果见图2。
由图2可见，GM-PEG的比例对滴丸的释放速度具有显著
的影响，且 GM比例过大滴丸存在不完全释放的现象；
GM-PEG为 3 ∶ 7时，Q1 h为 25％，Q12 h达 90％。故认为当GM-
PEG为3 ∶7时，药物缓释效果良好，基本符合缓释设计要求。
2.5 滴丸制备条件的选择
2.5.1 滴丸评价依据 滴丸质量评价指标选择其圆整度（Ⅰ）、
外观质量（Ⅱ）、丸质量差异系数（Ⅲ）。3项指标对滴丸成型进
行综合评价，分别给予每个指标不同的权重系数，综合分
（Y）＝0.3×Ⅰ+0.3×Ⅱ+0.4×Ⅲ。
（1）圆整度的考察[10]：随机抽取各批次样品 20粒，用游标
卡尺测量各粒的最长径（L）和最短径（S），按照公式（1）（2）进
行计算，对滴丸圆整度进行评价：
Y＝L/S ………………………………………………… （1）
Ⅰ＝∑
i＝1
n
（Yn
Y∞
×10）/20（i＝1，2，3…20） ………………… （2）
式中，Yn：每粒滴丸长短径之比；Y∞：每批滴丸长短径之比
的最大值；Ⅰ：每批滴丸得分；10：统一评价单位的平衡系数。
（2）丸质量差异：每批滴丸随机抽取20粒，精密称量，并计
算其平均相对标准偏差（R），同法计算正交试验9个批次的平
均相对标准偏差（Rn，n＝1、2、3、4、5、6、7、8、9），取R中最大值
记为 10分，其余各处方下的评分为：（Rn/R 大）×10，采用低分最
优的评价方法。
（3）外观质量：随机抽取滴丸 20粒，观察滴丸表面是否光
洁，是否有“气眼（1分/个）、拖尾（1分/个）”现象。有 1个计分
项则加1分，采用低分最优的评价方法。
2.5.2 正交设计试验 经过预试验发现本滴丸在制备过程
中，药液温度、管口温度和滴制速度影响很大。采用L9（34）正
交设计试验表进行试验，考察各因素对滴丸制备的影响。试
验因素与水平、结果、方差分析详见表1～表3。
图1 不同缓释材料及比例对药物释放的影响
Fig 1 Effect of different sustained-release materials and its
ratios on drug release
100
80
60
40
20
0
SC-PEG（1 ∶1）
SC-PEG（1 ∶3）
SC-PEG（1 ∶9）
GM-PEG（1 ∶1）
GM-PEG（1 ∶3）
GM-PEG（1 ∶9）
Q
，％
0 2 4 6 8 10 12 14
t，h
图2 不同载体比例对药物释放的影响
Fig 2 Effect of different carrier ratios on drug release
100
80
60
40
20
0
GM-PEG（1 ∶9）
GM-PEG（2 ∶8）
GM-PEG（3 ∶7）
GM-PEG（4 ∶6）
GM-PEG（5 ∶5）Q
，％
0 2 4 6 8 10 12 14
t，h
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中国药房 2015年第26卷第34期 China Pharmacy 2015 Vol. 26 No. 34
表1 因素与水平
Tab 1 Levels and factors
水平
1
2
3
A（药液温度），℃
75
80
85
因素
B（管口温度），℃
10
15
20
C（滴速），滴/min
20
30
40
表2 正交试验设计与结果
Tab 2 Design and results of orthogonal test
试验号
1
2
3
4
5
6
7
8
9
K1
K2
K3
R
A
1
1
1
2
2
2
3
3
3
7.45
7.48
7.07
0.42
B
1
2
3
1
2
3
1
2
3
7.65
6.61
7.74
1.04
C
1
2
3
2
3
1
3
1
2
7.58
7.42
7.00
0.58
丸质量差异
6.7
5.4
5.1
6.1
4.7
6.4
4.8
4.0
5.9
指标
圆整度
9.64
9.22
9.43
9.64
9.34
9.64
9.22
9.50
9.70
外观质量
4
3
5
4
3
5
5
4
4
综合分
8.1
6.9
7.4
7.7
6.5
8.2
7.1
6.4
7.6
表3 方差分析
Tab 3 Analysis of variance
因素
A
B
C
误差
偏差平方和
0.376
2.362
0.509
0.11
自由度
2
2
2
2
均方
0.188
1.181
0.255
0.055
F
3.450
21.670
4.670
F临界值
19.00
19.00
19.00
P
显著
由结果分析可知，3个因素中管口温度对滴丸的制备过程
的影响最大，直接影响滴丸的成型效果。各因素对滴丸成型
影响的大小依次为B＞C＞A。根据直观分析和方差分析结
果，确定的最优方案为A3B2C3，即：药液温度 85 ℃，管口温度
15℃，滴速为40滴/min。
2.5.3 滴距的选择 采用“2.5.2”项下最优工艺条件，调整滴
距分别为3、4、5 cm，分别制备滴丸。以滴丸形成的难易程度、
外观状态为考察指标对滴距进行优化选择。
结果显示，滴距的差异对滴丸的整个成型效果影响不大，
但滴距为5 cm时，有个别出现小碎丸的迹象；3、4 cm时也有时
出现，但相对几率较小。所以选择滴距 4 cm作为本滴丸制备
的最优滴距。
2.5.4 滴头内径的选择 根据“2.5.2”“2.5.3”项下最优条件，
考察滴头内径为3、3.5、4 mm时滴丸滴制情况。以滴丸形成的
难易程度为考察指标对滴丸内径进行选择。结果，滴头内径
越小，滴制过程中滴速越不易控制；滴头内径大，滴丸质量相
对较大，有利于滴丸在冷却剂中快速下降，防止滴丸滴制过程
中出现大量的连珠丸。所以最优滴头内径确定为4 mm。
2.5.5 工艺验证试验 采用上述优选工艺条件，即提取物-载
体质量比1 ∶ 6、GM-PEG质量比为3 ∶ 7、药液温度85℃、管口温
度15℃、滴距4 cm、滴头内径4 mm、滴制速度40滴/min，进行
3批滴丸的验证试验。滴丸的有效成分以绿原酸的含量计算，
暂定内控质量标准为每 1 g滴丸中绿原酸的含量应不少于
0.10 mg。质量考察结果见表4，体外释放试验结果见图3。
表4 ３批滴丸质量考察结果
Tab 4 Quality investigation of 3 batches of dripping pills
批号
1
2
3
x±s
绿原酸含量，mg/g
0.14
0.14
0.13
0.14±0.01
丸质量差异
3.14
3.18
3.31
3.21±0.09
圆整度评分
9.34
9.52
9.44
9.43±0.09
外观质量评分
4
5
4
4.33±0.58
验证试验的RSD值（均≤0.58％，n＝3）结果表明，该工艺
稳定、重现性好。从体外释药曲线可知，3批滴丸Q1 h平均值分
别为23.4％、24.4％、23.3％，Q12 h平均值分别为89.6％、91.2％、
91.5％。整个释放过程中未见明显的突释过程，最后的Q值也
超过了75％，达到了缓释制剂对体外释放度的要求。
3 讨论
返魂草有效成分提取物质量较轻，笔者按照文献[6]的报
道，选取PEG4000和GM为基质制备滴丸，制备方法也参考该
文献方法。但是笔者在制备过程中发现，单纯以PEG4000为
基质其成型效果较差，后经试验发现合用 PEG4000 与
PEG6000的效果更好，所以本试验采用这2种速释材料为基质
制备滴丸，且后续试验证明效果较好。
由于本滴丸质量轻，对滴制过程中工艺参数的控制较严
格。滴头的内径和滴距等模具参数较容易控制，且差异性也
比较小，但是在滴制过程中各个环节的温度控制对滴丸的制
备效果影响非常大。分析原因可能是由于GM分子质量较小，
相对体积较大，与传统的PEG的分子质量有约10倍以上的差
距。质量轻，易熔化，所以本滴丸的滴制与传统的速释滴丸比
较，药液温度即储液管和滴盘的温度相对较低，且比较容易控
制；但是冷却剂的管口温度的控制相对比较严格，这是在以往
的速释滴丸制备过程中不常见的现象。故此因素的控制在实
际制备过程中对该缓释滴丸的制备具有关键意义。
参考文献
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烯吸入性急性肺损伤的预防作用[J].解放军药学学报，
图3 3批滴丸体外释药曲线（n＝6）
Fig 3 Drug release curves of 3 batches of dripping pills in vi-
tro（n＝6）
100
80
60
40
20
0
批号1
批号2
批号3Q
，％
0 2 4 6 8 10 12 14
t，h
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China Pharmacy 2015 Vol. 26 No. 34 中国药房 2015年第26卷第34期
Δ 基金项目：广东省中山市科技计划项目（No.2013A3FC0269；
20123A276）
＊讲师，博士。研究方向：天然药物的开发与利用。电话：
0760-88325742。E-mail：sdsky@163.com
番石榴（Psidium guajava L.）为桃金娘科（Myrtaceae）番石
榴属（Psidium）常绿灌木或小乔木，又称芭乐、鸡矢果、番桃
等。其原产于南美洲热带地区，于17世纪传入中国，在我国南
部广东、广西、福建、云南等省广泛分布。近年来的许多研究
表明，番石榴具有降糖、降压、抗病毒等多种生理作用[1-3]。
广东省中药材标准（第一册）收载了番石榴的未成熟幼果
及叶，其主要功效是涩肠止泻、收敛止血，用于治疗泄泻、下痢
不止；其幼果果汁具有降血糖作用[4]。相对于番石榴的成熟果
实，虽然其幼果本身是种植过程中的副产品，但却具有更强的
生物活性和药用价值，更值得进一步研究和开发[5-7]。笔者在
本研究中，先采用超声波法提取番石榴幼果，再对其提取液进
行喷雾干燥，以得率为指标，采用响应面法进行工艺优选；并
响应面法优化番石榴幼果提取液粉末原料喷雾干燥工艺Δ
苏 丹＊，谢 果，刘文利，吴敏芝（电子科技大学中山学院化学与生物工程学院，广东中山 528402）
中图分类号 R283 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2015）34-4840-04
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2015.34.29
摘 要 目的：优选番石榴幼果提取液的喷雾干燥工艺条件。方法：以得率为指标，基于单因素试验对番石榴幼果提取液的进样
质量浓度、进样温度、进样速度3个因素采用响应面法优化喷雾干燥工艺条件；同时考察了总黄酮和总多酚在各工艺步骤中的含
量和转移率。结果：最优工艺条件为进样质量浓度 100 g/L、进样温度 170℃、进样速度 180 ml/h；验证试验显示 3批产品得率为
（56.08±0.58）％（RSD＝1.04％，n＝3），试验值与预测均值差值为0.25，无显著性差异（P＞0.05）；喷干粉中保留了较高的总黄酮和
总多酚，二者质量分数分别为（17.80±0.09）％和（1.23±0.06）％，工艺转移率分别为87.7％、25.7％。结论：优化的工艺可行，所得
产品合格，可用于进一步制备多种固物制剂。
关键词 番石榴；幼果；提取液；喷雾干燥；工艺优化；响应面法；总黄酮；总多酚
Optimization of Spray Drying Process of Powder from the Raw Fruits Extracts of Psidium guajava by Re-
sponse Surface Method
SU Dan，XIE Guo，LIU Wen-li，WU Min-zhi（School of Chemistry and Bioengineering，Institutes of Zhongshan，
University of Electronic Science and Technology，Guangdong Zhongshan 528402，China）
ABSTRACT OBJECTIVE：To optimize spray drying process for the raw fruits extract of Psidium guajava. METHODS：Based
on single factor，the response surface method was designed to optimize spray drying process condition，using extract rate as index
and mass concentration，sampling temperature and sampling speed as factors. The contents and transport rate of total flavones and
total polyphenol were determined in each step. RESULTS：The optimal process was as follows as mass concentration of 100 g/L，
sampling temperature of 170 ℃，sampling speed of 180 ml/h. Under this condition，the yield of 3 batches of product was（56.08±
0.58）％（RSD＝1.04％，n＝3）. The difference value between test value and predict value was 0.25，without significant difference
（P＞0.05）. The powder of the raw fruits of P. guajava had high contents of total flavones [（17.80±0.09）％] and total polyphenol
[（1.23±0.06）％]. The transport rates of them were 87.7％ and 25.7％ . CONCLUSIONS：Optimized process is feasible to obtain
qualified product，and can be used to make medicinal solid preparation.
KEYWORDS Psidium guajava；Raw fruits；Extract；Spray drying；Process optimization；Response surface method；Total fla-
vones；Total polyphenol
2013，29（1）：13.
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（收稿日期：2015-06-17 修回日期：2015-08-31）
（编辑：刘 萍）
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