全 文 ：豨莶草提取物抗多柔比星致
大鼠急性心肌损伤的作用*
于静1，2，王婧1，苏素文2，谢克让2，张玉3
(1．河北医科大学第一医院药剂科，石家庄 050031;2．河北医科大学基础医学院药理教研室，石家庄 050017;
3．河北省计划生育科学技术研究院生殖医学中心，石家庄 050050)
摘 要 目的 探讨豨莶草( HS) 提取物对多柔比星( DOX) 所致大鼠急性心肌损伤的影响。方法 将 40 只大鼠随
机分为 4 组，每组各 10 只:高、低剂量药物组分别灌胃给予 HS提取物 170 和 340 mg·kg－1，对照组、模型组灌胃给予等
容积纯化水，连续 7 d。给药第 5 天，除对照组腹腔注射 0． 9%氯化钠溶液外，其他 3 组均腹腔注射 DOX 20 mg·kg－1。于
第 7 天将大鼠麻醉后记录心电图( ECG) 的变化，测定血清各种生化指标、过氧化产物及自由基的含量，心肌组织过氧化
产物及自由基的含量。结果 与模型组比较，高、低剂量药物组对 DOX 所致 S 波、T 波幅度加深有明显的恢复作用，高
剂量药物组尚可使心率部分恢复，但对 QT间期未见明显恢复作用。高、低剂量药物组血清中肌酸磷酸激酶( CK) 、肌酸
激酶同工酶( CK-MB) 、总胆固醇 ( TC) 、乳酸脱氢酶( LDH) 水平均较模型组低，血清及心肌组织中超氧化物歧化酶
( SOD) 、过氧化氢酶( CAT) 及丙二醛( MDA) 水平均较模型组有所恢复。心肌组织病理结果显示高、低剂量药物组不同
程度缓解 DOX所致的炎细胞浸润，以高剂量组作用最为明显。结论 HS明显减轻 DOX所致大鼠的急性心肌损伤，其作
用机制可能与 HS提取物能增强机体抗氧化应激能力有关。
关键词 豨莶草;多柔比星;心肌损伤;氧化应激
中图分类号 R285 文献标识码 A 文章编号 1004－0781( 2013) 07－0843－05
Protective Role of Herba Siegesbeckiae Extracts Against Doxorubicin-induced Acute
Cardiac Injury in Rats
YU Jing1，2，WANG Jing1，SU Su-wen2，XIE Ke-rang2，ZHANG Yu3 ( 1． Department of Pharmacy，the First
Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050031，China; 2． Teaching and Research Section of
Pharmacology，Basic Medical College of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050017，China; 3． Hebei
Family Planning Research Institute of Science and Technology in Reproductive Medicine Center，Shijiazhuang，
050050，China)
ABSTRACT Objective To investigate the potential protective effect of Herba siegesbeckiae ( HS) extracts on cardiac
injury induced by doxorubicin ( DOX) in rats． Methods A total of 40 male Sprague-Dawley rats were randomly divided into
4 groups with 10 rats in each． The low and high dose group were given with HS by intragastric administration at the doses of 170
and 340 mg·kg－1，respectively，and the control and model group were given with the equal amount of water for 7 consecutive
days． On the 5th day，all groups were given DOX( 20 mg·kg－1 ) intraperitoneally except the control group，which was given
equal amount of saline ． The peroxidative lesions were evaluated by both biochemical and histopathological methods 48 h after
DOX administration． On day 7，evaluation of cardioprotective effect of HS was performed by analyzing the electrocardiographic
( ECG) parameters，serum biochemical indicators and contents of preoxidation( MDA) and free radicals in both serum and cardiac
tissue． Results HS reversed the abnormal changes of ECG caused by DOX，except for the prolongation of QT interval．
Pretreatment with HS showed significant reduction of serum TC，LDH，CK and CK-MB levels in a dose-dependent manner
compared with the DOX group． The increase of MDA production and decrements of SOD and CAT caused by DOX were also
recovered dose dependently in HS treated groups． Histopathological inspection of the left ventricle showed reduction of
inflammation cells in peripheral vessels in the HS groups compared with the DOX group． Conclusion HS mitigates acute
cardiac injury induced by DOX in rats，which may relate to its anti-oxidative effect．
KEY WORDS Herba siegesbeckiae; Doxorubicin; Cardiac injury; Oxidative stress
多柔比星(doxorubicin，DOX)是一种高效广谱的
蒽环类抗肿瘤抗生素，适用于恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺
癌、卵巢癌、骨及软组织肉瘤等多种肿瘤。DOX 不良
反应较多，其中最严重的是累积性、剂量依赖性的心肌
毒性反应，可进一步发展成不可逆性心肌损伤，最终导
致充血性心力衰竭。心肌细胞凋亡和坏死被认为是
DOX诱导心肌病变发展过程中的主要因素，自我吞噬
和细胞老化等其他细胞死亡方式也参与此过程，其主
要机制可能包括:氧化应激以及由此发生的细胞内钙
失调、细胞凋亡通路紊乱、线粒体损伤、DNA 损伤、相
·348·医药导报 2013 年 7 月第 32 卷第 7 期
关转化因子的活化等［1］。豨莶草(Herba siegesbeckiae，
HS)为菊科植物腺梗豨莶的地上部分，现代药理学研
究表明，HS 在免疫调节、抗炎抗风湿、心血管系统、抗
病原微生物、抗氧化及抗早孕、抗肿瘤、促进皮肤创伤
愈合方面均有明显活性［2］。王维伟等［3］研究表明高
剂量的 HS提取物对压力超负荷型心肌重构的心重指
数、血流动力学等指标的改变具有一定改善作用，心肌
病理组织学改变亦明显减轻，说明高剂量 HS 提取物
具有一定的抗心肌重构作用，表明其对压力超负荷性
心肌病具有一定的保护作用，但机制不清。然而，HS
和 DOX合用是否能对抗 DOX所致的急性心肌损伤笔
者尚未见报道。因此，笔者在本研究以 DOX单次给药
致大鼠急性心肌损伤模型，观察 HS 对 DOX 所致的急
性心肌损伤是否有保护作用，并从氧化应激的角度对
其机制进行探讨。
1 材料与方法
1． 1 动物 健康雄性 SD 大鼠 40 只，体质量 250 ～
350 g，由河北省实验动物中心提供，动物证号 808046，
实验前适应性喂养 1 周。
1． 2 试药 DOX(购于浙江海正药业股份有限公司，
批号:110703，临用前用 0． 9%氯化钠溶液配置) ，HS
(由河北祁新中药颗粒饮片有限公司提供，产地湖北，
批号:20120701-1)。超氧化物歧化酶 (superoxide
dismutase，SOD)、过氧化氢酶(catalase，CAT)和丙二
醛(malondialdehyde，MDA)试剂盒均由南京建成生物
工程公司提供。生化测定试剂肌酸磷酸激酶(creatine
phosphokinase，CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase
isoenzyme，CK-MB)、乳酸脱氢酶 (lactate dehydro-
genase，LDH)、总胆固醇(total cholesterol，TC)均为日
本 SYSMEX公司的原装进口试剂。
1． 3 实验方法
1． 3． 1 HS提取物的制备 HS 2 kg 水煎 2 次后浓缩
至 4 L，加入 95%乙醇，边加边剧烈搅拌至乙醇浓度为
70%，过滤后回收乙醇，置烘干盘中入烘箱烘干，收集
粉碎并称定质量，共收集 HS 提取物 70 g。实验前用
收稿日期 2012－11－15 修回日期 2013－01－05
基金项目 * 国家自然科学基金资助项目(81273600) ;河
北省中医药管理局基金资助项目(2012008)
作者简介 于静(1982－) ，女，河北唐山人，主管药师，硕
士，研究方向:心血管药理学。电话:0311 －85917357，E-mail:
38565914@ qq． com。
通讯作者 苏素文，教授，硕士生导师，研究方向:心血管
药理学。电话:0311 － 86265644，E-mail:susuwen2002 @ yahoo．
com． cn。
纯化水溶解配制到所需浓度。
1． 3． 2 动物模型制备与分组 实验动物适应性喂养
1 周后随机分为 4 组:对照组、模型组、低剂量药物组、
高剂量药物组，每组 10 只。低、高剂量药物组分别灌
胃给予 HS提取物 170 和 340 mg·kg－1，对照组、模型
组灌胃给予等容积纯化水，qd，连续 7 d，灌胃容积均为
2 mL·(100 g)－1。给药第 5 天，除对照组外，其他 3
组均腹腔注射 DOX 20 mg·kg－1，对照组则腹腔注射
相同体积的 0． 9%氯化钠溶液。
1． 3． 3 心电图测定 给药第 7 天，末次给药 30 min
后，将大鼠用 1%戊巴比妥钠(5 mg·kg－1)腹腔注射
麻醉后仰位固定于操作盘里，固定后将刺激电极插入
大鼠的肢体皮下，采用肢体Ⅱ导联，用 RM6240 BD 多
道 生 理 信 号 采 集 处 理 系 统 进 行 心 电 图
(electrocardiogram，ECG)图像采集及分析。分析给药
前后 S波及 T波、QT间期、HR、QRS波群的变化。
1． 3． 4 血清与组织匀浆制备 心电图测定完毕后剖
开动物的腹腔，自腹主动脉取血约 5 mL，将血液静置
约 30 min 后 3 000 r·min－1 离心 10 min，取上清液(血
清)以备测定血清中生化指标(CK、CK-MB、TC、LDH)
的含量。之后剖开胸腔取出心脏，用滤纸吸干水分，取
部分心脏组织用冰 0． 9%氯化钠溶液制备成 10%匀浆
液，组织充分裂解后离心 10 min(3 000 r·min－1) ，取
上清液以备测定心肌组织中过氧化产物及自由基
(SOD、MDA、CAT)的含量。另取部分心脏组织用
10%甲醛固定，以备组织病理学改变观察。
1． 3． 5 取材与石蜡切片制作 将部分心脏组织迅速
放入 10%甲醛溶液中固定 24 ～ 72 h。常规梯度乙醇
脱水、二甲苯透明、浸蜡、包埋。于切片机上行 5 μm
厚冠 状 切 片。切 片 常 规 脱 蜡，苏 木 精-伊 红
(hematoxylin and eosin，HE)染色、盐酸乙醇分色、氨水
返蓝、伊红复染、梯度乙醇脱水、二甲苯透明、中型树胶
封片。在光学显微镜下观察细胞的形态变化。
1． 4 观察指标与测定方法 CK 的测定采用 UV 法，
CK-MB的测定采用 UV法，TC的测定采用胆固醇脱氢
酶法，LDH的测定采用 UV法，SOD活力的测定采用黄
嘌呤氧化酶法，CAT 测定采用可见光法，MDA 的测定
采用硫代巴比妥酸法。
1． 5 统计学方法 实验数据均采用均数 ±标准差
(x±s)表示，数值比较采用 t 检验。P＜0． 05 为差异有
统计学意义。
2 结果
2． 1 HS 对 DOX 急性心肌损伤大鼠一般状况及生存
率的影响 对照组大鼠摄食及一般活动在给药 7 d 内
·448· Herald of Medicine Vol. 32 No. 7 July 2013
未见异常。模型组大鼠给药后摄食量明显减少，给药
后 24 h大鼠出现肢体冷凉及竖毛等现象，尿液呈橙红
色，量少，48 h出现活动时平衡度差，实验第 6 天大鼠
死亡 1 只，第 7 天死亡 2 只。HS各剂量组大鼠的一般
状况均优于模型组，实验期间未见大鼠死亡。
2． 2 血清生化指标 与对照组比较，模型组大鼠血清
中生化指标 CK、CK-MB、LDH、TC 均升高(P＜0． 01)。
而低剂量药物组血清中 CK、CK-MB、TC 及 LDH 水平
降低(P＜0． 05 或 P＜0． 01) ，高剂量药物组血清中 CK、
CK-MB、TC 、LDH 水平降低更明显(P＜0． 01)。见表
1。
2． 3 血清过氧化产物及自由基 与对照组比较，模型
组大鼠血清中 SOD、CAT 水平显著下降(P＜0． 01) ，
MDA水平显著升高(P＜0． 01) ;与模型组比较，低剂量
药物组 SOD 升高(P ＜ 0． 01)、CAT 水平升高(P
＜0． 05) ，MDA水平降低(P＜0． 05) ，而高剂量药物组
SOD、CAT水平升高显著(P＜0． 01) ，MDA 水平降低显
著(P ＜ 0． 01) ，SOD、CAT 水平甚至接近对照组，但
MDA仍高于对照组。见表 2。
2． 4 心电图 与对照组比较，模型组 ECG 表现为 S
波加深(P＜0． 01) ，T 波增高(P＜0． 01) ，QT 间期延长
(P＜0． 01) ，HR减慢(P＜0． 01)。与模型组比较，低剂
量药物组对 S 波、T 波均有明显恢复作用(P＜0． 01) ，
高剂量药物组除了可进一步降低 S 波、T 波(P
＜0． 01) ，还可促进 HR 的恢复(P＜0． 05) ，然而 HS 各
剂量组对 QT间期没有影响，对 QRS 波群的影响差异
无统计学意义。见表 3。
表 1 4 组大鼠血清生化指标的检测值
Tab． 1 Results of serum biochemical indicators in four groups of rats x±s
组别
大鼠 /
只
剂量 /
(mg·kg－1)
CK CK-MB LDH
(U·L－1)
TC /
(mmol·L－1)
低剂量药物组 10 170 616． 00±141． 16* 1 354． 00±74． 42* 1 645． 40±83． 11* 2 1． 66±0． 42* 1
高剂量药物组 10 340 450． 30±98． 79* 2 305． 20±87． 47* 2 538． 6±55． 74* 2 1． 18±0． 41* 2
模型组 7 … 779． 71±106． 41* 3 505． 14±87． 24* 3 851． 86±82． 58* 3 2． 20±0． 59* 3
对照组 10 … 459． 40±81． 4 316． 20±51． 92 577． 10±47． 49 1． 40±0． 24
与模型组比较，* 1P＜0． 05，* 2P＜0． 01; 与对照组比较，* 3P＜0． 01
Compared with model group，* 1P＜0． 05，* 2P＜0． 01; Compared with control group，* 3P＜0． 01
表 2 4 组大鼠血清中过氧化产物及自由基的检测值
Tab． 2 Results of serum oxidative product and free radical alterations in four groups of rats x±s
组别
大鼠 /
只
剂量 /
(mg·kg－1)
SOD CAT
(U·mL－1)
MDA/
(nmol·mL－1)
低剂量药物组 10 170 298． 96±31． 15* 1 4． 32±1． 52* 2 13． 69±3． 67* 2
高剂量药物组 10 340 313． 36±34． 95* 1 6． 93±2． 35* 1 9． 81±4． 32* 1
模型组 7 … 215． 30±51． 23* 3 2． 72±1． 39* 3 24． 93±14． 64* 3
对照组 10 … 314． 41±71． 62 7． 29±2． 80 5． 09±1． 62
与模型组比较，* 1P＜0． 01，* 2P＜0． 05; 与对照组比较，* 3P＜0． 01
Compared with model group，* 1P＜0． 01，* 2P＜0． 05; Compared with control group，* 3P＜0． 01
表 3 4 组大鼠心电图检测值
Tab． 3 Results of electrocardiogram in four groups of rats x±s
组别
大鼠 /
只
剂量 /
(mg·kg－1)
S波 T波
mV
QRS QT间期
ms
HR /
(次·min－1)
低剂量药物组 10 170 －0． 47±0． 12* 2 0． 22±0． 06* 2 25． 89±4． 21 73． 35±13． 50 403． 73±26． 98
高剂量药物组 10 340 －0． 45±0． 11* 2 0． 21±0． 04* 2 23． 98±5． 06 75． 04±3． 94 446． 40±60． 90* 2
模型组 7 … －0． 73±0． 18* 3 0． 42±0． 13* 3 33． 93±13． 72 70． 47±11． 07* 3 385． 33±36． 33* 3
对照组 10 … －0． 44±0． 13 0． 16±0． 05 20． 64±2． 04 50． 84±5． 88 450． 30±41． 87
与模型组比较，* 1P＜0． 01，* 2P＜0． 05; 与对照组比较，* 3P＜0． 01
Compared with model group，* 1P＜0． 01，* 2P＜0． 05; Compared with control group，* 3P＜0． 01
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2． 5 心肌组织中过氧化产物及自由基 与对照组比
较，模型组大鼠心肌组织的 SOD、CAT 水平显著下降
(P＜0． 01) ，MDA 水平显著升高(P＜0． 01) ;与模型组
比较，低剂量药物组 SOD、CAT水平升高，MDA水平降
低，但差异无统计学意义。高剂量药物组 SOD、CAT水
平显著升高(P ＜ 0． 01) ，MDA 水平降低(P ＜ 0． 01) ，
SOD、CAT、MDA水平都接近对照组。见表 4。
2． 6 心肌病理切片 对照组心肌细胞排列整齐，未见
水肿及炎细胞浸润等异常。模型组心肌间质血管周围
可见出血以及大量炎细胞浸润。低剂量药物组炎细胞
浸润及血管周围出血减轻，高剂量药物组未见明显炎
细胞浸润及间质出血症状。代表性实验结果见图 1。
3 讨论
DOX急性心脏毒性机制尚未彻底清楚［4］，目前最
公认的是与氧化应激过强致自由基生成过多有关。
DOX与心肌组织的亲和力明显高于身体其他组织，这
使得心肌组织更易受到 DOX 的损害。DOX 进入心肌
细胞后，在微粒体中由 NADPH 及细胞色素 P450 还原
酶提供一个电子转变为带一个多余电子的半醌自由
基，经过系列电子传递，进而形成超氧阴离子和超氧自
由基，导致脂质过氧化和蛋白功能的丧失，从而产生组
织损伤［5］。
寻找安全有效的拮抗 DOX 心脏毒性的药物成为
近年来的研究热点。汪建平等［6］通过体外培养人宫颈
癌 HeLa细胞，采用噻唑蓝(MTT)法观察 HS 提取液对
细胞增殖的影响，研究发现 HS 的乙酸乙酯和正丁醇
部位对 HeLa细胞有较强的体外增殖抑制作用。因此，
如能证实 HS 在发挥抗肿瘤作用的同时，也能对抗
DOX所致的心脏毒性，将有重要意义。所以在本次实
验中，笔者采用一次性给大鼠腹腔注射大剂量 DOX 的
方法，复制 DOX急性心肌损伤模型并观察 HS 是否能
拮抗其心脏毒性。
实验结果显示，与对照组比较，模型组动物出现竖
毛、肢冷、活动力差等现象;与模型组比较，HS 高低剂
量组上述症状均有所改善。对心电图的分析结果表
明，DOX可使 S 波和 T 波加深，QT 间期延长，HR 减
慢，QRS波群增高。这些结果的改变提示 DOX一次大
剂量注射可造成大鼠心电图异常。而 HS 高低剂量组
均可缓解 DOX所致的 S波、T波改变和 HR的异常，然
而 HS各剂量组对 QT间期没有影响，对 QRS波群的影
响差异无统计学意义。
对血清生化指标的测定结果显示，DOX 可引起动
物血清中 CK、CK-MB、LDH及 TC 的升高，这一结果和
以前文献报道的结果一致［7］。血清中 CK 和 CK-MB
是 DOX诱导心脏损害致细胞完整性缺失的定量指示
剂。LDH是催化乳酸和丙酮酸相互转换的酶，存在于
表 4 4 组大鼠心肌组织过氧化产物及自由基的检测值
Tab． 4 Results of oxidative product and free radical alterations in cardiac tissue of rats from four groups x±s
组别
大鼠 /
只
剂量 /
(mg·kg－1)
MDA/
(nmol·mL－1)
CAT SOD
(U·mL－1)
低剂量药物组 10 170 30． 57±4． 2 37． 27±7． 91 58． 84±4． 60
高剂量药物组 10 340 25． 04±3． 53* 2 51． 31±4． 65* 2 64． 05±5． 24* 2
模型组 7 … 35． 54±6． 14* 3 37． 24±6． 35* 3 55． 98±5． 56* 3
对照组 10 … 24． 39±4． 16 52． 43±9． 05 66． 49±7． 19
与模型组比较，* 1P＜0． 05，* 2P＜0． 01; 与对照组比较，* 3P＜0． 01
Compared with model group，* 1P＜0． 05，* 2P＜0． 01; Compared with control group，* 3P＜0． 01
图 1 4 组大鼠心肌组织切片图
A．对照组; B．模型组; C．低剂量药物组; D．高剂量药物组
Fig． 1 Histopathological section of cardiac tissue in four groups of rats
A． control group ; B． model group ; C． low dose drug group ; D． high dose drug group
·648· Herald of Medicine Vol. 32 No. 7 July 2013
机体所有组织细胞的胞质内。TC 是血脂的主要成分
之一，其含量升高与冠心病、动脉粥样硬化有一定关
系。故以上指标的升高反映 DOX 可引起严重心肌损
伤。而高、低剂量药物组均可不同程度降低血清中
CK、CK-MB、LDH及 TC的水平，提示 HS 对 DOX 急性
中毒所致的心肌损伤可能有选择性修复作用。
本实验结果也显示 DOX可降低血清、心肌组织中
SOD、CAT的水平，使 MDA水平升高，这一结果和以前
的报道类似［8-9］。DOX进入心肌细胞后能促进活性氧
和 MDA生成，也能使 SOD的活性降低，从而降低 SOD
在心肌中的含量，导致氧化应激损伤［10-11］。SOD 是一
种源于生命体的活性物质，能消除生物体在新陈代谢
过程中产生的有害物质，其活性高低间接反映了机体
清除自由基的能力。CAT存在于红细胞及某些组织内
的过氧化体中，是水解过氧化氢(H2O2)的酶，从而将
有毒性的 O2－和 H2O2 均转化为无毒的水分子物质。
MDA能反映机体脂质过氧化的程度，其含量高低间接
反映了机体细胞受自由基攻击的严重程度。故此以上
指标的变化提示 DOX 所致急性心肌损伤与氧化应激
过强有关。而 HS高低剂量组均可升高血清及心脏组
织中 CAT、SOD水平，降低 MDA水平，以高剂量组作用
最佳。这表明 HS 不仅能有效清除自由基，保护细胞
膜，还能通过增强抗氧化酶 SOD 和 CAT 的活性，提高
清除自由基的能力，使脂质过氧化产物 MDA 含量降
低，从而达到保护机体的作用，提示 HS对抗 DOX所致
大鼠急性心肌损伤的作用机制可能与其增强抗氧化酶
的活性，清除自由基，抑制脂质过氧化有关。
另外，病理结果显示 DOX可引起大鼠心肌细胞的
间质瘀血和炎细胞浸润，说明 DOX 可引起组织细胞膜
的毒性反应，破坏组织形态和功能的完整性，而 HS 各
剂量组均明显缓解，以高剂量组作用更为明显。
综上所述，HS 可对抗 DOX 所致大鼠急性心肌损
伤，其可能机制是通过抗氧化损伤作用而对 DOX 所致
的急性心肌损伤产生保护。但是 HS 的主要成分有萜
类、苷类、生物碱等，到底是什么成分发挥抗氧化应激
作用还有待进一步研究。
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·748·医药导报 2013 年 7 月第 32 卷第 7 期