全 文 ：豨莶草提取物对抗多柔比星
致大鼠急性肝肾损伤的作用及其机制*
于静1，王建欣1，苏素文2，谢克让2，张玉3，杨继章1，苏悦2
(1．河北医科大学第一医院药剂科，石家庄 050031;2．河北医科大学基础医学院药理教研室，石家庄 050017;
3．河北省计划生育科学技术研究院生殖医学中心，石家庄 050050)
摘 要 目的 探讨豨莶草(HS)提取物对多柔比星(DOX)所致大鼠急性肝肾损伤的影响及其机制。方法 将 40
只大鼠随机分为 4 组，各 10 只:HS提取物低、高剂量组分别灌胃给予 HS提取物 170 和 340 mg·kg －1，对照组、模型组灌
胃给予等容积纯化水，连续 7 d。给药第 5 天，除对照组腹腔注射 0． 9%氯化钠溶液外，其他 3 组均腹腔注射 DOX
20 mg·kg －1。于第 7 天将大鼠麻醉后测定血清各种生化指标、过氧化产物及自由基的含量以及肝脏、肾脏组织过氧化
产物及自由基的含量。结果 与模型组比较，HS提取物高、低剂量组血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转
移酶(AST)及尿素氮(BUN)水平均较低，肝脏及肾脏组织中超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)及丙二醛
(MDA)水平均较模型组有所恢复。肝脏组织病理结果显示 HS提取物高、低剂量组可不同程度缓解 DOX所致的充血肿
胀，肾脏组织病理结果显示 HS提取物高、低剂量组可不同程度缓解 DOX 所致的炎细胞浸润及出血，都以高剂量组作用
最为明显。结论 HS可明显减轻 DOX所致大鼠急性肝肾损伤，其作用机制可能是由于 HS提取物能增强机体的抗氧化
应激能力。
关键词 豨莶草;多柔比星;损伤，肝;损伤，肾;氧化应激
中图分类号 Ｒ282． 71;Ｒ285． 5 文献标识码 A 文章编号 1004 － 0781(2014)04 － 0422 － 05
Preventive Ｒole of Extracts from Herba Siegesbeckiae Against Acute Hepatic and Ｒenal
Injury Induced by Doxorubicin in Ｒats
YU Jing1，WANG Jian-xin1，SU Su-wen2，XIE Ke-rang2，ZHANG Yu3，YANG Ji-zhang1，SU Yue2 (1．
Department of Pharmacy，the First Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050031，China;2．
Department of Pharmacology，Basic Medical College of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050017，China;
3． Hebei Family Planning Ｒesearch Institute of Science and Technology in Ｒeproductive Medicine Center，
Shijiazhuang 050050，China)
ABSTＲACT Objective To investigate the potential protective effect of extracts from Herba siegesbeckiae (HS)on
hepatic and renal injury induced by doxorubicin(DOX)in rats． Methods Male Sprague-Dawley rats were randomly divided
into 4 groups with 10 in each． Ｒats in the low and high dose groups were intragastrically administered with HS extract at the doses
of 170 and 340 mg·kg －1·d －1，respectively，for 7 consecutive days． Ｒats in the control and model groups were given with equal
amount of water． On the 5th day，all groups were given with DOX (20 mg·kg －1)intraperitoneally except the control，which was
given equal amount of saline． On the 7th day，evaluation of hepatic and renal protection effects by HS extract was performed by
analyzing the serum biochemical indicators，contents of preoxidation(MDA) ，and free radicals in both serum and tissues of the
liver and the kidneys． Ｒesults Pretreatment with HS showed significant decrement of serum BUN、ALT and AST levels in a
dose-dependent manner compared with DOX group． The increment of MDA production and decrements of SOD and CAT caused by
DOX were also recovered dose dependently in HS treated groups． The hepatic cells in the DOX group showed obvious congestion
and swelling，whereas the symptoms in HS group were significantly relieved in a dose dependent manner． The renal interstitial in
the DOX group showed obvious congestion and swelling，however the symptoms in HS group were significantly relieved． There was
no obvious congestive swelling phenomenon in high dose of HS group． Conclusion HS has protective effect against DOX-
induced hepatic and renal toxicities in rats which may be caused by its anti-oxidative effect．
KEY WOＲDS Herba siegesbeckiae;Doxorubicin;Hepatic injury;Ｒenal injury;Oxidative stress
多柔比星(doxorubicin，adriamycin，DOX) ，又名羟
柔红霉素、阿霉素，是一种高效广谱的蒽环类抗肿瘤药
物［1］。近年来其心脏毒性已日趋引起人们的重视。
笔者在应用 DOX制备大鼠心肌病模型时，发现对大鼠
肝肾损害也相当严重。豨莶草(Herba siegesbeckiae，
HS)性味苦寒，归肝、肾经，有祛风湿、通经络、清热解
毒等功效，而酒蒸制后性味甘温，又兼有补益肝肾、强
筋壮骨之效。于雪峰等［2］研究发现复方豨莶草胶囊
能改善高尿酸血症肾损害大鼠的肾功能，且可使其肌
酐、尿素氮水平接近正常。然而，HS提取物对 DOX所
·224· Herald of Medicine Vol. 33 No. 4 April 2014
致的急性肝肾损伤是否有对抗作用笔者尚未见报道。
因此，本研究拟通过 DOX单次给药致大鼠急性肝肾损
伤模型，观察 HS提取物对 DOX 所致的急性肝肾损伤
是否有保护作用，并从氧化应激的角度对其作用机制
进行探讨。
1 材料与方法
1． 1 动物 健康雄性 Sprague-Dwaley(SD)大鼠 40
只，体质量 250 ～ 350 g，由河北省实验动物中心提供，
许可证号:SCXK(冀 2008-1-003)。动物合格证号:
808046。实验前适应性喂养 1 周。
1． 2 试药 DOX 购于浙江海正药业股份有限公司，
批号:110703，临用前用 0． 9%氯化钠溶液配制而成;
HS由河北祁新中药颗粒饮片有限公司提供，产地:湖
北，批号:20120701-1，由河北医科大学第一医院药剂
科杨继章主任药师鉴定;超氧化物歧化酶(superoxide
dismutase，SOD)、过氧化氢酶(catalase，CAT)和丙二醛
(malondialdehyde，MDA)试剂盒均购于南京建成生物
工程公司;生化测定试剂尿素氮(urea nitrogen，BUN)、
天冬氨酸氨基转移酶 (aspartate aminotransferase，
AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，
ALT)均为日本 SYSMEX 公司的原装进口试剂。
1． 3 HS 提取物的制备 豨莶草 2 kg 水煎 2 次后浓
缩至 4 L，加入 95%乙醇，边加边剧烈搅拌至乙醇浓度
为 70%，过滤后回收乙醇，置烘干盘中入烘箱烘干，收
集粉碎并称质量，共收集 HS 提取物 70 g。实验前用
纯化水溶解配制到所需浓度。
1． 4 动物模型制备及分组 实验动物适应性喂养 1
周后按体质量随机分为 4 组:对照组、模型组、低剂量
药物组、高剂量药物组，每组 10 只。低、高剂量药物组
分别灌胃给予 HS 提取物 170 和 340 mg·kg-1［3］。对
照组、模型组灌胃给予等容积纯化水，qd，连续 7 d，灌
胃容积均为 2 mL·(100 g)－ 1。给药第 5 天除对照组
外，其他 3 组均腹腔注射 DOX 20 mg· kg －1，对照组则
腹腔注射相同体积的 0． 9%氯化钠溶液。
1． 5 血清及组织匀浆制备 末次给予 HS 提取物
收稿日期 2013 － 06 － 10 修回日期 2013 － 09 － 30
基金项目 * 河北省中医药管理局基金资助项目
(2012008) ;河北省自然科学基金资助课题(C2011206145)
作者简介 于静(1982 －) ，女，河北唐山人，主管药师，硕
士，研究方向:心血管药理学。电话:0311 － 85917354，E-mail:
38565914@ qq． com。
通讯作者 苏素文(1971 －) ，女，河北行唐人，教授，博士，
硕士生导师，研究方向:心血管药理学及药物毒理学。电话:
0311 － 86265644，E-mail:suswmk@ 163． com。
30 min后，将大鼠用 1%戊巴比妥钠(5 mg·kg －1)腹
腔注射麻醉后仰位固定于操作盘里，剖开动物的腹腔，
自腹主动脉取血约 5 mL，将血液静置约 30 min 后离心
10 min(3 000 r·min －1，r = 12． 5 cm) ，取上清液(血
清)以备测定血清生化指标(BUN、ALT、AST)。之后
取出肝脏、肾脏，用滤纸吸干水分，部分组织用冰 0．
9%氯化钠溶液制备成 10%匀浆液，组织充分裂解后
离心10 min(3 000 r·min －1，r = 12． 5 cm) ，取上清液
以备测定组织中抗氧化酶(SOD、MDA、CAT)活性［4］。
另取部分组织用 10%甲醛溶液固定，以备观察组织病
理学改变。
1． 6 取材与石蜡切片制作 将部分肝脏、肾脏组织迅
速放入 10%甲醛溶液中固定 24 ～ 72 h。常规梯度乙
醇脱水，二甲苯透明，浸蜡，包埋。切片机上行 5 μm
厚冠状切片。切片常规脱蜡，苏木精染色，盐酸乙醇分
色，氨水返蓝，伊红复染，梯度乙醇脱水，二甲苯透明，
中型树胶封片。在光学显微镜下观察细胞形态变化。
1． 7 观察指标与测定方法 ALT 的测定采用乳酸盐
脱氢酶-紫外分光光度(LDH-UV)法，AST 的测定采用
苹果酸脱氢酶-紫外分光光度(MDH-UV)法，BUN的测
定采用尿素酶-谷氨酸脱氢酶(Urease-GLDH)法。SOD
的测定采用黄嘌呤氧化酶法，CAT 测定采用可见光
法，MDA 的测定采用硫代巴比妥酸(thiobarbituric
acid，TBA)法。
1． 8 统计学方法 实验数据均采用均数 ± 标准差
(x ± s)表示，数值比较采用 t 检验。P ＜ 0． 05 为差异
有统计学意义。
2 结果
2． 1 血清生化指标 与对照组相比，模型组大鼠血清
中 ALT、AST及 BUN均升高(均 P ＜ 0． 01)。而低剂量
药物组血清中 ALT、BUN(均 P ＜ 0． 05)及 AST(P ＜
0． 01)水平降低，高剂量药物组血清中 ALT、AST、BUN
水平降低更加明显(均 P ＜ 0． 01)。见表 1。
2． 2 HS对 DOX致急性肝肾损伤大鼠肝损伤的影响
2． 2． 1 肝脏组织过氧化产物及自由基的含量测定
与对照组相比，模型组大鼠肝脏组织的 SOD、CAT 水
平显著下降(均 P ＜ 0． 01) ，MDA 水平显著升高(P ＜
0． 01) ;与模型组相比，低剂量药物组 SOD(P ＜ 0． 01)、
CAT(P ＜ 0． 05)水平升高，MDA(P ＜ 0． 05)水平降低。
而高剂量药物组 SOD、CAT 的水平显著升高(均 P ＜
0． 01) ，MDA水平显著降低(P ＜ 0． 01)。结果见表 2。
2． 2． 2 肝脏病理切片 对照组大鼠肝细胞排列有序，
未见瘀血等现象。模型组大鼠肝细胞可见间隙出血，
瘀血扩张，偶见坏死现象。低、高剂量药物组肝组织间
·324·医药导报 2014 年 4 月第 33 卷第 4 期
表 1 4 组大鼠血清生化指标的检测值
Tab． 1 Ｒesults of serum biochemical indicators in four groups of rats x ± s
组别
大鼠 /
只
剂量 /
(mg·kg －1)
ALT AST
(U·L －1)
BUN/
(mmol·L －1)
低剂量药物组 10 170 64． 79 ± 21． 31* 1 177． 72 ± 36． 87* 2 20． 07 ± 7． 16* 1
高剂量药物组 10 340 60． 00 ± 13． 35* 2 133． 20 ± 28． 67* 2 11． 87 ± 3． 68* 2
模型组 7 … 90． 96 ± 20． 05* 3 265． 43 ± 70． 13* 3 35． 17 ± 15． 29* 3
对照组 10 … 58． 29 ± 20． 27 104． 70 ± 23． 69 5． 30 ± 0． 98
与模型组比较，* 1P ＜ 0． 05，* 2P ＜ 0． 01;与对照组比较，* 3P ＜ 0． 01
Compared with model group，* 1P ＜ 0． 05，* 2P ＜ 0． 01;compared with control group，* 3P ＜ 0． 01
隙出血现象明显减轻，未见明显坏死现象，以高剂量药
物组作用最为明显。结果见图 1。
2． 3 HS对 DOX致急性肝肾损伤大鼠肾损伤的影响
2． 3． 1 肾脏组织过氧化产物及自由基的含量测定
与对照组相比，模型组大鼠肾脏组织中 SOD、CAT水平
显著下降(均 P ＜ 0． 01) ，MDA 水平显著升高(P ＜
0． 01) ;与模型组比较，低剂量药物组 CAT 水平升高
(P ＜ 0． 01) ，MDA 水平降低(P ＜ 0． 05) ，对 SOD 水平
未见明显影响(P ＞ 0． 05) ，而高剂量药物组 SOD、CAT
水平显著升高(均 P ＜ 0． 01) ，MDA水平显著降低(P ＜
0． 01) ，SOD、CAT、MDA水平都接近正常组。见表 3。
2． 3． 2 肾脏病理切片 对照组肾间质未见出血、肿
胀。模型组肾间质内有片状出血，而低、高剂量药物组
均明显缓解，以高剂量药物组作用更为明显。结果见
图 2。
3 讨论
本研究结果表明，DOX 可引起大鼠血清中 ALT、
AST和 BUN 升高，提示 DOX 可引起严重的肝、肾损
伤。而 HS 低剂量即可降低血清中 ALT、AST 及 BUN
的水平，HS 高剂量可进一步降低血清中 ALT、AST 及
BUN的水平，提示 HS提取物对 DOX 急性中毒所致的
肝肾损伤可能有选择性修复作用。
对肝肾组织匀浆的分析结果表明，DOX 可降低肝
脏、肾脏组织中 SOD、CAT 的水平，升高 MDA 水平。
DOX进入细胞后能促进活性氧和 MDA 生成，也能使
SOD的活性降低，从而降低 SOD的含量，导致氧化应
表 2 4 组大鼠肝脏组织过氧化产物及自由基的检测值
Tab． 2 Ｒesults of overoxidation product and free radical in heptic tissue of four groups of rats x ± s
组别
大鼠 /
只
剂量 /
(mg·kg －1)
MDA/
(nmol· mL －1)
CAT SOD
(U·mL －1)
低剂量药物组 10 170 33． 60 ± 3． 44* 1 88． 91 ± 6． 87* 1 205． 02 ± 16． 01* 2
高剂量药物组 10 340 26． 83 ± 3． 50* 2 100． 23 ± 7． 04* 2 235． 89 ± 15． 93* 2
模型组 7 … 40． 54 ± 6． 37* 3 78． 88 ± 8． 74* 3 176． 08 ± 16． 42* 3
对照组 10 … 27． 93 ± 3． 67 108． 56 ± 8． 40 251． 94 ± 11． 86
与模型组比较，* 1P ＜ 0． 05，* 2P ＜ 0． 01;与对照组比较，* 3P ＜ 0． 01
Compared with model group，* 1P ＜ 0． 05，* 2P ＜ 0． 01;compared with control group，* 3P ＜ 0． 01
A．对照组;B．模型组;C．低剂量药物组;D．高剂量药物组
图 1 4 组大鼠肝脏组织切片图(HE，×40)
A． control group;B． model group;C． low dose drug group;D． high dose drug group
Fig． 1 Histopathological section of heptic tissue in four groups of rats(HE，×40)
·424· Herald of Medicine Vol. 33 No. 4 April 2014
表 3 4 组大鼠肾脏组织过氧化产物及自由基的检测值
Tab． 3 Ｒesults of overoxidation product and free radical in renal tissue of four groups of rats x ± s
组别
大鼠 /
只
剂量 /
(mg·kg －1)
MDA/
(nmol· mL －1)
CAT SOD
(U· mL －1)
低剂量药物组 10 170 30． 72 ± 3． 24* 1 45． 82 ± 5． 16* 2 27． 96 ± 7． 71
高剂量药物组 10 340 26． 36 ± 3． 46* 2 56． 75 ± 4． 40* 2 45． 71 ± 5． 34* 2
模型组 7 … 36． 58 ± 5． 54* 3 34． 39 ± 4． 15* 3 22． 48 ± 6． 39* 3
对照组 10 … 25． 43 ± 3． 62 58． 59 ± 6． 06 41． 25 ± 6． 46
与模型组比较，* 1P ＜ 0． 05，* 2P ＜ 0． 01;与对照组比较，* 3P ＜ 0． 01
Compared with model group，* 1P ＜ 0． 05，* 2P ＜ 0． 01;compared with control group，* 3P ＜ 0． 01
A．对照组;B．模型组;C．低剂量药物组;D．高剂量药物组
图 2 4 组大鼠肾脏组织切片图(HE，×40)
A． control group;B． model group;C． low dose drug group;D． high dose drug group
Fig． 2 Tissue slice image of renal tissue in four groups of rats(HE，×40)
激损伤，这一结果和以前的报道类似［5-6］。与模型组相
比，HS 高低剂量药物组均可升高血清中 CAT、SOD 水
平，降低 MDA 水平，以高剂量药物组作用最佳。SOD
的主要作用机制是把超氧阴离子(O2-)转换为过氧化
氢(H2O2)。O
2-具有细胞毒性，可使脂质过氧化，从而
损伤细胞膜引起炎症、肿瘤和自身免疫性疾病，并可能
促使机体衰老，所以其活性高低间接反映了机体清除
自由基的能力。尽管 H2O2仍是对机体有害的活性氧，
但广泛存在于红细胞及某些组织内的 CAT 会立即将
其分解为完全无害的水。从而将有毒性的 O2-和 H2O2
均转化为无毒的水分子物质。MDA 是多不饱和脂肪
酸过氧化物的降解产物，与脂蛋白交联有毒性作用。
生物体内自由基作用于脂质发生过氧化反应，氧化终
产物为 MDA，它会引起蛋白质、核酸等生命大分子的
交联聚合，且具有细胞毒性，其含量高低间接反映了机
体脂质过氧化的程度和机体细胞受自由基攻击的严重
程度。故此以上指标的变化提示 DOX 所致肝肾损伤
与氧化应激过强有关。而 HS 提取物不仅能有效清除
自由基，保护细胞膜，还能通过增强抗氧化酶 SOD 和
CAT的活性，提高清除自由基的能力，使脂质过氧化产
物 MDA含量降低，从而达到保护机体的作用。提示
HS提取物对抗 DOX所致大鼠急性肝肾损伤的作用机
制可能与其增强抗氧化酶的活性，清除自由基，抑制脂
质过氧化有关。
对肝肾组织的组织病理学检查结果表明，DOX可引
起大鼠肝组织和肾小球细胞的间质瘀血和炎细胞浸润，
这说明 DOX可引起组织细胞膜的毒性反应，破坏组织
形态和功能的完整性，而 HS提取物低、高剂量药物组均
明显缓解，以高剂量药物组更为明显，从而表明 HS 对
DOX所致的肝肾组织结构改变有选择性修复作用。
综上所述，HS 提取物可对抗 DOX 所致大鼠急性
肝肾损伤，其可能机制是通过抗氧化应激作用而对
DOX所致的肝肾损伤产生保护。但是 HS 提取物的主
要成分有萜类、苷类、生物碱等，到底是什么成分发挥
抗氧化应激作用还有待进一步研究。
参考文献
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DOI 10． 3870 /yydb． 2014． 04． 003
Caspase-3 抑制药对甲基苯丙胺
依赖大鼠脑组织 NO和 SOD及 MDA的影响*
李新新1，杨秀丽1，陈晓雷1，郝伟2，王一然3
(沈阳医学院 1．法医司法鉴定所;2．机能实验中心，沈阳 110034;3．辽宁省法库县公安局，法库 110400)
摘 要 目的 观察 Caspase-3 抑制药对甲基苯丙胺(MA)慢性依赖大鼠脑组织损伤的干预与保护作用。方法 建
立 MA慢性依赖大鼠实验动物模型，侧脑室注射 Caspase-3 抑制药(z-DEVD-fmk)，检测各组大鼠脑组织海马区一氧化氮
(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)含量的变化及三者之间的关系。结果 MA 慢性依赖组脑组织海马区
NO、MDA明显升高，SOD含量减少;MA + z-DEVD-fmk干预组 NO、MDA 含量升高减少，SOD 活性下降减弱，两组比较差
异有统计学意义(P ＜ 0． 01)。结论 Caspase-3 抑制药能够降低 MA 慢性依赖大鼠脑组织海马区 NO、MDA 含量，并使
SOD含量升高，对大鼠脑组织损伤有一定的干预与保护作用。
关键词 甲基苯丙胺;Caspase-3 抑制药;一氧化氮;超氧化物歧化酶;丙二醛
中图分类号 Ｒ971． 7;Ｒ965 文献标识码 A 文章编号 1004 － 0781(2014)04 － 0426 － 03
Effect of Caspase-3 Inhibitor on Content of NO，SOD and MDA in Methamphetamine-
Dependent Ｒat Brain
LI Xin-xin1，YANG Xiu-li1，CHEN Xiao-lei1，HAO Wei2，WANG Yi-ran3(1． Forensic Assay Office;2．
Department of Functional Experiment Center of Shenyang Medical College，Shenyang 110034，China;3． Faku
Public Security Bureau，Faku 110400，China)
ABSTＲACT Objective To study the intervention and protective effect of Caspase-3 inhibitor on damaged brain tissues of
methamphetamine-dependent rats． Methods The chronic methamphetamine-dependent rat model was established． Caspase-3
inhibitor (z-DEVD-fmk)was injected into lateral ventricles to determine the changes of NO，SOD and MDA of the hippocampus
in the rats． Ｒesults NO and MDA were significantly increased，and SOD decreased in the hippocampus of the chronic
methamphetamine-dependent rats． NO and MDA were slightly increased and SOD slightly decreased in the MA + z-DEVD-fmk
plus methamphetamine-dependent rats． There was significant difference between the two groups (P ＜ 0． 01)． Conclusion The
caspase-3 inhibitor can reduce the expression of NO and MDA，and increase the expression of SOD in the hippocampus of the
chronic methamphetamine-dependent rats． The caspase-3 inhibitor exerts protective effect on rat brain．
KEY WOＲDS Methamphetamine;Inhibitor of caspase-3;Nitric oxide;Superoxide dismutase;Malondialdehyde
甲基苯丙胺 (methamphetamine，MA)属于苯丙胺
类兴奋剂，长期滥用可引起中枢神经系统神经化学、神
经病理和行为的改变，对动物及人类大脑多巴胺
(dopamine，DA)或 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-
HT)能神经元具有毒性作用〔1〕。笔者在本实验中通过
收稿日期 2013 － 04 － 17 修回日期 2013 － 10 － 25
基金项目 * 辽宁省科技攻关计划项目(2011225020)
作者简介 李新新(1960 －)，女，辽宁沈阳人，教授，学士，
研究方向:法医临床学教学、检案和科研工作。电话:(0)
18940115898，E-mail:Lixinxin9192000@ yahoo． com． cn。
建立 MA 慢性依赖动物模型，观察在半胱氨酸天冬氨
酸蛋白酶-3(cysteine aspartic acid specific protease-3，
Caspase-3)抑制药 z-DEVD-fmk 干预下大鼠脑组织中
一氧化氮 (nitric oxide，NO)、超氧化物歧化酶
(superoxide dismutase， SOD )活 性 和 丙 二 醛
(malondialdehyde，MDA)的含量变化及相互关系，为进
一步探索 MA依赖的干预和治疗提供研究基础。
1 材料与方法
1． 1 动物 健康 SD 大鼠(沈医动物质量合格证号:
0008180)，体质量 180 ～ 230 g，雌雄各半，均由沈阳医
·624· Herald of Medicine Vol. 33 No. 4 April 2014