全 文 ：第 5 卷 第 4期 沈 阳 药 学 院 学 报 vo l .S NO . 4 p .53 2
1 9 8 8
.
1 0总 73期 O JU R NA LO FS HE N YA C O N GE L L GE O F PA H RMA C YO e t .1 9 8 8S u m 73
唐松草新碱两种剂型的药物动力学比较
马宛龙 黄惠珍 ” 苏德森 2’ 马竹卿 ” 顾学裘
药荆研究室
提 要 本文研究了经乙醚提取后 , 由反相 H P L C测定血样中唐松草新碱 ( T D ) 的方法 。 用
该法研究和比较了 T D多相脂质体 ( 1 3 9 一 2 ) 和 T D盐酸液 ( 7 2 ) 两种剂型在小鼠体内的药物动力学
行为和差异。 所得血药浓度数据经 P C N O N LI N 程序处理 , 结果表明 , ( 1 3 9一2) 和 ( 7 2 ) 单次尾
静脉注射后的药时曲线均符合开放双 隔 室 模 型 。 其 双 指 数 方 程 分 别 为 C 二 23 , 7 3-e “ · ” , 2 ,
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23
.
58 m ln 和 1 . 2 9 3、 1 1 . 12 m in 。 二因素方差分析表明 , 两种剂型的药物动力学过程有显著差异 。
质脂体使T D 在血循环中维持较高的浓度和持续较长的时间 。
关锐词 唐松草新碱 , 药物动力学 ; 双隔室模型 , 多相脂质体
唐松草新碱的药物动力学无文献报道 。 掌握药物在体内的经时过程 , 比较 T D多相脂 质体
和 T D水溶液两种剂型的药物动力学行为差异 , 将有助于深入研究 T D 的抗癌机理 , 脂质体的
体内行为 , 进一步解释前部分药理学和病理学结果 。 并对正确评价多相脂质体新剂型的内在
质量 以及拟定临床给药方案提供科学依据 。
材 料 和 仪 器
仪器 瑞典 L K B公司高压液相色谱仪 , 配 2 1 5 1可变波长检测器 ; 旋涡混合器 , 上海第一
医学院仪器厂 ; 80 0型离心沉淀器 , 上海手术器械十厂 。
试剂 唐松草新碱 ( T D ) 标准品 , 上海市长宁区中心医院 提 供 , ( 1 3 9一 2) 、 ( 7 2 )
注射液 , 自制 , 甲醇 、 乙醚 、 草酸钠 、 氢氧化钠均为分析纯 。
动物 c 5 7 B L纯系小鼠 ( 色 ) , 上海实验动物中心提供 。
实 验 方 法
1 样品制备
收集血样于加有草酸钠抗凝剂的干燥试管中 , 准确吸取 。 . s m l 转移至 10 m l 具塞离心试
管 。 加入 0 . 5m l0 . 05 N N a 0 H碱化血液 , 再加入 3 m l 乙醚 , 置旋涡混合器上混悬三分钟 , 以
2 0 0 0转 /m in 离心 Zm in ,吸取醚层于一离心试管 。 残液再次用 3 m l乙醚提取 , 混悬 、 离心 , 重
复共四 次 。 提取液汇集后置 45 ℃恒温水浴挥发至干 。 残渣用 1 0 川 流动相溶解 , 2。川 进样供
H P L C分析 。
19 8
, 1 , 26 收稿 1 》上海市长宁区中心医院 2 )物理药学研究室
DOI : 10. 14066 /j . cnki . cn21 -1349 /r . 1988. 04. 001
沈 阳 药 学 院 学 报 1 9 8 8年
2色谱条件
选择 甲醇 :水 (5 6 : 4 4 v / V) 为流动相 , 检测波长 2 5 4n m , T D和杂质峰可完全分开 。
0 2 寿 6 8
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3 标准曲线和 !即没率实验
取空白血 0 . 5二 l ,共 6份 ,每份各加入 T n 标准液 5 、 1 0 、 2 0 、 5 0 、 1 0 0 、 2 5 0“ l ( 10 0件g /m l ) ,
按 “样品制备 ” 项下处理 , 残渣用 20 0川流动相溶解进样 , 量取峰高 。 另精密吸取 T D 标准
液 5 、 功 、 脚 、 5 (。、 ” o 、 1 5。川 , 以流动相稀释至 2 0 川 , 进样 , 量取峰高 。 样品峰高 和标准
峰高之比 , 即为绝对回收率 , 结果见表 1 。
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4 样品采集
健康 c 。 , B L 小鼠 1 20 只 , 随机分成两组 , 按 24 m g / k g 剂量 , 单次尾静脉分别给予注射
( 1 3 9一 2 ) 和 ( 7 2 ) 注射液 。 给药后 0 、 2 、 5 、 1 0 、 1 5 、 2 0 、 30 、 4 5 、 6 0 、 1 2 om i n 分别于眼
眶取血 , 按 “ 样品制备 ” 项下处理血样后供 H P L c 测定 , 量取峰高 , 并换算成血药浓度 , 结
果见表 2 。
5 数据处理
5
.
1 采用二 因素方差分析程序 ` ’ 」 , 在 A P P L E ( 亚 ) 微机上对两剂型给药后的血药浓度一
时间数据进行方差分析 , 以确定两剂 型间是否存在统计学差异 。 结果见表 3 。
5
.
2 采用 P C N o NL I N程序 ,在 BI 叫 x T 机上对血药浓度一时间数据进行处理 ,结果见图 2 .
表 4 。
马宛龙等 唐松草新碱两种剂型的药物动力学比较 27 3
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沈 阳 药 学 院 学 报 1 0 8 8年
讨 论
1 T D是 一脂溶性中等强度生物碱 , 在碱性条件下易被有机溶剂提取 。 本文所进行的 是血样
分析 , 体液中内源性杂质及代谢产物大都是极性较强的化合物 , 在反相条件下不保留 , 不易
污染色谱柱 。 故本文优先考虑乙醚提取一反相 H P L c 法测定血样中 T D 。
2 在本文所研究的整个血药浓度测定范围 ( 1 . 。~ 7 5“ s/ m D 进行了线性 、 回收率和精 密 度
实验 , 结果表明 , 峰高和 T D 浓度有很好的线性关系 , 回收率基本上不依赖于浓度 , 六个浓
度点的平均绝对回收率为 ( 8 3 . 9 土 1 , 6 2) % , 其中乙醚提取回收率约为 95 % 。 精密 度 实验 表
明 , C 。 V % < 1 0% 。
3 由 P c N o N L I N程序处理实验数据 , 结果表明 , 两剂型给药后的药时曲线均符合双隔室开
放模型 (r > 0 . ” ) 。 由于脂质体结构的特殊性 (粘度 、 粒度 、 封闭性 ) 延缓了药物到组织的
分布 , 减慢 了药物从血循环 中的消除 。 脂质体使药物在血液中维持较高的浓度和 较 长 的 时
间 。 方差分析表明 , 两种剂型的药物动力学过程有着非常显著的差异 。
从血药浓度时间曲线来看 , 90 % 以上的药物在前 20 m in 从体循环中消除 。 T D 的消除途
径和抗癌机理还有待于进一步研究 。
致谢 本文在药物动力学计算机程序方面承蒙中科院上海药物所曾衍霖老师给予协助和指导 , 在此 表
示感谢 。
参 考 文 献
: 王 林 . 徽型计算机算法与程序一扩展 B” k . 上海 : 上海科学技术文献出版社 , 1 9 8 3 : 3 : 5~ 37 。
C O M P A R! SO M O F P H A RM AC O K IN E T IC S B E TW E E N T W O O O S AG E
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(下转 2 5 2页 )
25 2沈 阳 药 学 院 学 报1 9 8 8年
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w o r d s P i p e m i d i e a e i d ; P r o b e n i e i d ; P h a r m a e o k i n o t i e s
(
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_孰接 2 3 8页 )
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e V a l u a t e p h a r m a c o k i n 七t i e p a r a m e t已 r s b y p C N O N L IN p r o g r a m . 丁h 七 d a t a o b t a i n e d
f i t t o d t h e o p o n t w o
一 e o m p a r t m e n t m o d e l w e l l w i t h t w o e o r r
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八 U C ( 1 0 9 . 9 m i n . [; g /m l ) , h i g h e r c L ( 2 18 . 4 m l / m i n ) w h o n e o m p a r o d w i t h t h 。
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h a v i o r i n m i e e s i g n i f i e a n t l y , i t m a d e t h o d r u g m a i n t a i n a t a h i g h e r l e v e l a n d 勿 r a
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T h i s m a y p a r t l y e x p l a i n t h e r o s u一t s m e n t i o n e d a b o v e t h a t p o l y p h a s 。
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