全 文 ：S h iS J e ta / A le ta P ha rm a e oS l in 2 0 0 3 oe: t4 2( 1 0): 1 1 1 0
一
1 01 5 1 11 0
⑥ 2( ) 0 3
,
A e ta hP a mr
a e o l o g i e a S i n i e a
C h i n e s e P h a rm a e o l o g i e a l S o e l e t y
S h a n g h a i In s t i t u t e o f M a t e ir a M e d i e a
C h i n e s e A e ad
e m y o f S e i e n e e s
h t t P: / /w w w C h i n a Ph a r ￡ o m
hP
a r m a c o k i n e t i c
一
P h a r m a e o d y n a m i e m o d e lin g
o f d a u r i s o l i n e a n d d a u r i c i n e in b e a g l e d o g s l
S H I S h a o
一
J u n Z
,
C H E N H u i
,
G U S h i
一
F e n
,
Z E N G F a n
一
D i an
D eP
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mt e n t of hP
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a e o
lo gy, OT
n舒 1M e d i c a l C o l le g e , uH a z h o n g nU iv e rs i妙 of s e ie n e e a n d eT c h n o l o邪 Wu h a n 4了口口30 , C h in a
K E Y W O R D S d a
u ir s o l i n e : d a u ir e i n e ; P h
arm
a c o ik n e t i e s ; Ph a n n a e o d y n a m i e s
A B S T R A C T
A l入4: OT s t u d y ht e e o m b i n e d Ph a r n l a e o k i n e t i e 一户an ac o d y n a而 e (P K
一
PD ) m o d e l o f d a u ir s o l i n e an d d a u ir c i n e
,
a n d
c o m Par e ht e i r e fe
c t s o n c
adr i
a c e l e c otr Ph
s i o l o g y
,
b l o o d Per s s u er
,
an d h
e m o dy
n a而e s i n b e a g le d o g s . M E T HO D S :
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e P l a sm a dur g c o n e e n atr it
o n w a s d e t e刚 n e d b y th e er v er s e d 一Ph a s e HPL C m e ht o d an d ht e e fe c t s o n c ar d i a e a n d
h e m o d y n a m i e s w e r e r e e o ul e d b y P o l y g r ap h
.
T h e Ph
amr
a c o ik n e t i e a n d P K
一
P D m o d e l Par a m e et r s w e r e c a lc u l a t e d
·
R E S U L T S : hT
e P h a r ln ac o ik n e t i e s w e r e b e s t if et d t
o a t w o
一e o m Part m
e n t o P e n m o d e l
,
an d ht e er la t i o n s h i P b e tw e e n
e
fe
c t a n d e fe
c t e o m Part m e
n t e o n e e n tr a t i o n o f b o ht d ur g s e o u l d b e r e P r e s e n t e d b y ht e s i g m o i d
一
E m ax m o d e l
.
T h e r e
w e r e n o s i g n i if e a n t d i fe
r e n e e s i n m a i n P h a r m a c o k i n e t i e s a n d P K
一
P D P a r a m e t e r s b e t w e e n t h e tw o d r u g s
.
C O N C L U S I O N : N o s t a t i s it c al l y d ife er
n t ik n e t i c d i s P o s i ti o n c h ar a e t e ir s t i c s an d P
o te n e i e s o f i n h i b i t o yr
e
fe
e t s o n
m y o e a r d l a l fu n c ti o n o f d an ir s o li n e a n d d a u ir e i n e w e er fo u n d i n b e a g l e d o g s
.
刃呵T R O D U C T I O N
Th e e o n l b l n e d Ph a n n a e o ik n e ti e
一
Ph a r l l lac o d y n anu
c
(P K
一
P D ) m o d e l b u i ld s t h e b r i d g e b e tw e e n t h e s e tw o
e l a s s i e a l d i s e i P l i n e s
.
I t e a n P r o v id e a m o r e r a ti o n a l
b a s i s fo r d o s a g e i n d i v i d u a li z a t i o n a n d m a y t h u s g u i d e
a P P l i e d Ph a rm a e o t h e r a P y t o a h i g h e r l e v e l o f P e r fo r
-
m a n e e [ l ]
.
D a u r i s o l i n e ( D S ) a n d d a u r i e i n e (D a u )
,
t h e
b i sb e n z y l t e t r a h y dr o i s o q u i n o l i n e (B B I) a lk a l o id s
,
w e r e
i s o l a et d fr o m t h e r o o t o f M e n isP e mr
u m da
u r i e u m D C
.
hT
e ir an it 切比h y th m lc e fe e t s an d m e e h a n i s m s h a d b e e n
d e m o n s tr a t e d i n o u r l a b o r a to 珊 tZ一 4 ] . T h e p r e v i o u s s t u d -
i e s h a v e r e v e a l e d t h a t D S a n d D a u P r o l o n g e d a c t i o n
P o t e n t i a l d u r a t i o n (A PD ) i n v e n t r i e u l ar m y o c y t e s i n a
u s e 一 d e p e n d e n t m a n n e r汇5
一
7 ]
,
w h i e h m a k e t h e m t o b e t h e
v e r y P r o m i s i n g a n t i
一 a r h y t hm i e a g e n t s
.
T h e P r e s e n t
s ut d y w a s t o e o n s utr
e t ht e e o m b i n e d P K
一
P D m o d e l fo
r
b o t h d r u g s
, a n d c o m Par e ht e i r d i s P o s i t i o n e h ar a c t e r i s
-
it c s an d e fe
e t s o n c a r d i o v a s c u lar s y s et m i n b e a g le d o g s
.
M叭T E F J A L S A N D M E T H O D S
,
p r oj e e t s u p Po rt e d b y t h e s e ie n t iif e R e s e a r e h F o u n d a t i o n o f
C o n l们。 l t e e o f S e i e n e e an d eT e h n o lo g y o f H u b e i Por v i n e e
.
N旦
9 9 l P 160 9
.
, C o er
s p o n d e n c e ot rD s IH Sh
a o 一 Ju n
.
D印 a咖 e n t of p ha n a即 ,
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43 0 22
,
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.
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·
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一
11
一
0 1 A e e e P t e d 20 03
一
0 1
一
2 1
R e a g e n t s D S a n d D a u W i th P u r i t y > 9 9 % w e r e
P r o v i d e d b y In s ti t u te o f C l i n i e a l P h
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a c o lo g y
,
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M e d i e a l C o l l e g e
.
A c e t o n i t r i l e
,
m e t h a n o l
,
a n d
d i e h l o r o m e ht an
e w e r e o f H P L C g r a d e
.
O ht e r er a g e n t s
w e r e o f an a ly t i
c a l g r a d e
.
B e a g l e d o g s ( 早 a n d 占, n = 8 , w e i g h i n g 1 1 . 4
k g 士 1
.
2 k g
, a g e d s
一
1 0 m o n th s ) w e r e P u r c h a s e d fr o m
S h a n g h a i In s t i t u te o f X i n g a n g E x P e r im e n t a l A n im a l
C e n et r
.
10 12 S h i SJ et al / A et a P h盯 m a eol S i n 2 0 0 3 O et :4 2 ( 10 ) : 10 1 1一 10 1 5
C h r o m at og r a P hT y h eL H P C s y st e m e o n s i st ed
o f a s ol v ent P u m P ( M e r ek
一
H it a eL h i
一
6 0 0 0
,
J a P a n )
, a
U V
一
d e t e c t o r (S h im a d z u
,
J a P a n ) o P e r a t e d a t 2 8 4 n m
, a
e o l u m n ( S h im a d z u O D S
,
5 林m , 15 0 m m x 4 m m ) w e r e
P r o t e c t e d w i t h a g u a r d e o l u m n P a e k e d w i t h t h e s a m e
m a t e r i a l
.
T h e e o l u m n w a s k e P t a t r o o m te m P e r a t u r e
.
T h e m o b i l e Ph a s e w a s a e e t o n i tr i l e
一
w a t e r
一
t ir e t h y la m i n e
( 18 : 8 2 : 0 2 8 )
,
P l u s i n g Ph o s Ph o r i e a e id to PH 3
.
0
, a t 1
.
0
m L /m i n
.
T h e lim i t o f q u a n t i t a t i o n (L O Q ) w a s 50 林g几
o f P l a s m a
, a n d t h e i n t r a
一 a n d i n t e r
一 a s s a y e o e if e i e n t o f
v a r i a t i o n w e r e l e s s t h a n 10 %
.
T h e a b s o lu t e a n d r e la
-
t i v e re e o v e ir e s w e re a b o v e 8 0 % a n d 8 5 %
,
re s P e e t iv e l y
.
T h e H P L C e h r o m a t o g r a m s o f D S a n d D a u i n P l a s m a
w e r e s h o w n i n F i g 1
.
S a m P l e P
r e P a r a t i o n 15 10 尸L , a c e t o n i t r i l e 0 . 5
m L
,
d i e h l o r o m e t h a n e 4 m L
, a n d P l a s m a 1 m L w a s
m i x t u r e d
.
T h e m i x t u r e w a s v o r t e x e d fo
r 5 m i n
,
t h e n
e e n itr fu g e d at 30 0 0 r /m i n for 15 而 n . T h e o r g an i e Ph as e
w a s t r a n s fe r r e d t o a c e n t r i fu g
e t u b e
.
T h i s P r o e e d u r e
w a s r e P e a t e d a ft e r a d d i t i o n o f 2 m L d i e h l o r o m e t h a n e
.
T h e o r g a n i e Ph a s e w a s e v a P o r a te d t o d r y n e s s a t 4 0
”
C
u n d e r a n i t r o g e n s tr e a m
.
T h e r e s i d u e w a s r e c o n s t i
-
t u t e d i n 2 0 0 抖L o f m o b i l e Ph a s e , a n d t h e n 2 0 林L w a s
a n al y z e d b y H P L C
.
M
e a s u r e m e n t
o f m y
o c a r d i a l fu n e t i o n A ft e r th e
b e a g l e d o g s w e r e a n e s th e t i z e d w i th s o d i u m P e n t o b a r
-
bi ta l ( 3 0 m g k/ g
,
i v ) a c a n u l a w a s a d v a n e e d i n t o th e l e ft
v e n itr e le t hr o u g h ht e ir g ht e o m m o n e ar o t id art
e r y
.
A n d
ht e c a n u l a w a s e o n n e e et d t o a Per s s u er tr a n s d u e e r w h i e h
w a s e o n n e e t e d t o a n a m P l i if e r a n d P o l y g r a Ph
.
T h e ir gh t
fe m o r a l art
e yr w a s e a n u la t e d to m e a s u er ht e b l o o d Per s
-
s u r e w a v e
.
E C G ( l e a d 11) w a s o b s e vr e d s im u l ta n e o u s l y
.
A ft e r i v inj e c t i o n o f D S (n = 4 ) o r D a u (n = 4 ) t o b e a g l e
d o g s
,
t h e E C G
,
B P, a n d VL
p s i g n a l s w e r e r e c o r d e d
.
B l o o d s a m P l e s w e r e t a k e n b e fo r e d o s i n g a n d a t Z
,
5
,
10
,
1 5
,
2 0
,
3 0
,
4 5 m i n
, a n d l
,
1
.
5
,
2
,
3
,
4
,
6
,
8 h a f te r
d o s i n g
.
P K
·
P D m o d e l T h
e e
fe
e t c o m Part m
e n t o r ig i n a ll y
P r o P o s e d b y S h e i n e r 15 m o d e l e d a s a a d d i t i o n a l h y P o
-
t h e ti e a l e o m Part m
e n t l i n k e d to e e n tr a l e o m Part m
e n t b y
a if r s t
一 o r d e r p r o c e s s {8 ]
.
B u t t h e c o m p a r tm e n t r e e e iv e s
n e g li g i b le a e t u a l m a s s o f d ru g
.
H e n e e
,
t h e e x P o n e n t i a l
t e r m fo r t h e e fe
e t e o m Part m
e n t d o e s n o t e n t e r i n t o th e
Ph a r m a c o k i n e t i c s o l u t i o n fo r th e m a s s o f d r u g i n th e
b o d y (F i g Z )
.
早t二 … .介 l 2
F i g 2
.
E fe
e t e o m P a r tm e n t m o d e l i n a s s o c i a t i o n w i t h a t r a
·
d it i o n a l t w o
· e o m P a r t m e n t m od e l a ft e r i
v
i n Pu t l
,
2
, a n d E
r e P r e s e n t e e n t r a l
,
P e r i Ph e r a l
, a n d e fe
c t c o m P a r tm e n t
r e s P e e t i v e l y
.
F o r t w o
一 e o m P a rt m e n t m o d e l w i th a n i v i n P u t
,
t h e
d r u g c o n c e n t r a ti o n i n P l a s m a ( C
I
) a n d e fe
e t ( eC )
e o m
-
P a r tm e n t c a n b e e x P r e s s e d a s fo l l
o w s :
A B C
F i g 1
.
C h r o m a ot g r a m o f b la n k P la sm a (A )
,
b l a n k P l a s m a s P i k e d w i th D S a n d i st IS (B )
,
b la n k P las m a s P i k e d w i th D a u a n d i ts
15 (C )
,
P la s m a s a m P le a ft e r i v D S (D )
, a n d P la sm a s a m P le a ft e r i v D a u (E )
.
1 : D S ; 2 : D a u ; 15 : i n te r n a l s ta n d a r d
.
S h i S J e r a l / A c t a P h ra m
a e o l S in 2 0 0 3 o c t ; 2 4 ( 10 ) : 10 1 ]
一
10 1 5
·
10 13
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eK
。 )e
一凡。`
( a
一
eK
。 ) ( p
一
eK
。 )
(2 )
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,
w h ie h w e r e m u c h lar g e r t h a n th e a e
-
t u a l b o d y fl u i d v o l u m e o f d o g
.
p h
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o ik n e t ie p ar
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et r s IT / 2
。 a n d 不, 20 s h o w e d
n o s i g n i if e a n t d i fe
r e n e e s b e t w e e n t w o t e s t d r u g s
.
I t
r e v e a le d t h a t ht e di s itr b u ti o n a n d e l i而 n a it o n P r o e e s s e s
o f D S w e r e s im i l a r t o t h a t o f D a u
.
B u t OC a
n d A U C o f
D S w e r e s i g n i if e a n t l y h i g h e r th a n t h e c o r r e s P o n d i n g
v a l u e s o f D a u (P < 0
.
0 5 )
.
(aT b l
,
F i g 3 )
Wh
e r e a w a s d i s t r i b u t i o n r a t e e o n s t a n t
,
p w
a s
e lim i n a t i o n r at e c o n s t a n t
,
K
I 。 w a s tr a n s fe r r a t e e o n s t a n t
fr o m e e n t r a l c o m P art m
e n t t o e fe
e t e o m P a rt m e n t
, a n d
eK
。 w a s t h e r a t e e o n s t an t fo
r d ur g r e m o v a l fr o m e fe
c t
c o m P a r tm e n t
.
hT
e i n h i b i t o yr
e
fe
e t s o n m y o e a r d ial fu
n e t i o n w e er
r e l a t e d t o t h e e fe
e t c o m P a rt m e n t c o n c e n t r a t i o n
.
T h e
r e l a t i o n s h i P b e t w e e n t h e e fe
e t s a n d e fe
e t e o m P a r t
-
m e n t e o n e e n t r a t i o n o f b o t h d r u g s c a n b e r e P r e s e n t e d
b y th e s ig m o id
一
mE ax m
o d e l
.
aT b 1
.
hP
a r m a c o ik n e t i c P a r a m e te sr o f d a u r i e in e (D a u ) a n d
d a u r i s o li n e (D S ) a ft e r i v 6 m g l k g i n b e a g l e d o g s
.
n 二 4
.
M ea n 士 SD
. 毕卜 0 . 05 , hP < 0 . 05厂尸 < 0 . 0 1 vs D S .
P盯 a m e te f s D S D a U
E二
石~
·
C
E侧。 十 C (3 )
W h
e er E
m a 、 w a s ht e m a x im a l e fe
c t
,
E C S。 w a s t h e
e
fe
c t c o m P a rt m e n t c o n e e n t r a t i o n r e q u i r e d t o a c h i e v e
5 0 % o f th e m a x im a l e fe
c t
, a n d Y w a s ht e H il l P ar a m
-
e t e r th a t a l l o w e d s ig m o i d i e i t y o f t h e e o n c e n t r a t i o n
-
e
fe
c t r e l a t i o n s h i P
.
C
。
w a s t h e e fe
e t e o m P a r tm e n t
e o n c e n tr a t i o n s
.
S st it s it c a l a n a l y s i s T h e Ph ianr
a c o ik n e t i e Par am
-
e t e r s W e r e c a l c u l a t e d w iht 3 p 9 7 P r o g r am
.
T h e p K
一
P D
P ar a m e te r s w e r e e a l e u l a t e d b y t h e P K
一
P D P ar am
e t e r s
E s tim a et P r o g ram
o f N anj i
n g M i l i t ar y G e n er al H o s P i t al
.
A l l d a t a w e r e e x P r e s s e d a s m e a n土 S D
.
S t a t i s t i c a l d i-f
fe r e n c e w a s d e t e r m i n e d b y t
一
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.
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·助月uo二.J-`é已,.日的目一`
T i m e币侧路 U I T S
P K T h e r e s u l t s s h o w e d t h a t P l a s m a e o n e e n tr a
-
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A e t a P h a r m a e o l S in 2 0 0 3 o e t ; 2 4 ( 10 ) : 10 6 0
一
10 6 4
目的 : 研究扇贝多肤 (P CF) 对中波紫外线 (UVB) 所致体外培
养人真皮成纤维细胞的凋亡和 DNA损伤的影响 . 方法 : 用唾
吐兰 ( MT T) 法检测成纤维细胞的存活率 ; 流式细胞术测定细
胞的凋 亡率和胞浆内游离「C a Z` 〕 , ; 彗星电泳法检测单细胞
ONA受损的程度 . 结果 : P CF (0 . 25 份 1 %) 能显著提高 UVB
(l
.
1 7 6 x 1 0
一
4
J
· C m Z )辐射后人真皮成纤维细胞的增殖活
性 , 降低 UVB 所致细胞的凋亡率和死亡率 , 减轻受损的程
度 , 同时可降低胞浆内游离 [C a Z` ] , (和 UVB模型组相比 , p
<0
.
01 )
. 结论 : P CF 对抗 Uv B所致的光老化是基于其减轻 UVB
对 DNA 的损伤和降低 UVB 所致细胞的凋亡 , 因此 , P C F 能够
在起始阶段阻止紫外线所致光老化的发展 .
制海马神经元延迟整流性钾通道 .
C型钠尿肤抑制大鼠胃窦环行肌自发性收缩活动 ’
郭慧淑 , 崔 勋 , 崔永根 3 , 金成柱 ` , 曹景宇 ` , 李在琉 ,
许文燮 ’ , ’
(延 边大学医学院消化生理学研究室 , 延吉 1 3 3 0 0 0 , 中
国 ; 3延边大学医学院附属医院中心实验室 , 延吉 1 3 3 0 0 0 ,
中国 ; ` 全北大学医学院 , 全州 5 6 1 一 1 8 0 , 韩国 )
关键词 C 型钠尿肤 ; 幽门窦 ; 胃肠活动 ; 环鸟营 一磷酸
蝙蝠葛苏林碱和蝙蝠葛碱在犬体内的药动学 一 药效学模型 ’
师少军 ’ , 陈 汇 顾世芬 , 曾繁典
(华中科技大学同济医学院药理学系 , 武汉 4 30 0 3 0 , 中国 )
关键词 蝙蝠葛苏林碱 ; 蝙蝠葛碱 ; 药物动力学 ; 药效学
目的 : 研究蝙蝠葛苏林碱和蝙蝠葛碱在 b e a g l e 犬体内的药
动学 一 药效学结合模型 , 并比较两种药物对其心电 、 血压
和血流动力学的作用 . 方法 : 利用反相高效液相色谱法测
定其血药浓度 , 生理 记录仪观察药理效应 , 并计算药动学
和药动学 一 药效学结合模型参数 . 结果 : 血药浓度 一 时间数
据符合 一房室开放模型 . 药效与效应室药物浓度之间的关系
符合 s i gm o i d一瓦a , 模型 . 主要药动学和药动学 一 药效学结合
模型参数在两种药物间差异无显著性 . 结论 : 蝙蝠葛苏林
碱和蝙蝠葛碱在 b ea g le 犬体内的处置规律和对心血管系统的
抑制作用基本一致 .
目的 : 研究钠尿肤对胃动力的作用及其可能的机制 . 方
法 : 用四道记录仪记录胃窦环行肌条的自发性收缩活动 :
利用放射免疫技术测定 C GMP 的产生量 ; 利用放射 自显影技
术分析钠尿肤受体在胃内的分布情况 . 结果 : 钠尿 )kJ 受体
在大 鼠胃的不同部位均有分布 , 但在胃窦部最多 ANI , 、
NB P和 CNP均能抑制胃窦环行肌条的自发性收缩 , 其中 , C即
的作用尤为明显并呈剂量依赖关系 . CNP 的这种抑制性作用
被鸟营酸环化酶抑制剂 LY8 35 8 3 所削弱 , 而用 C GMP敏感的
磷酸酷酶抑制剂 az p ar i n i s t 预处理时CNP 的抑制作用明显增
加 . CNP明显提高胃窦环行肌 cG MP 的浓度 . 用非选择性钾通
道阻断剂 T EA预处理后发现 CNP 对胃窦环行肌自发性收缩活
动的抑制作用明显减弱 . 结论 : 钠尿肤受体在大鼠的胃窦
分布最多 . CNP明显抑制大鼠胃窦环行肌的自发性收缩活动 .
C N P 对大鼠胃窦环行肌 自发性收缩活动的抑制效应是通过
c GMP 途径实现的 . 钾通道也参与 CNP 对大鼠胃窦平滑肌的舒
张过程 .
洛伐他汀对低密度脂蛋白损伤血管内皮的保护作用
东亚钳蝎中新分离的毒素 BmT x3 B抑制大鼠海马神经元延迟整
流性钾电流 马凤霞 , 刘立英 ` , 熊小明
(中南人学药学院药理教研室 , 长沙 4 10 0 7 8 , 中国 )
李明华 ’ , 王跃丰 ’ , 陈学勤 ` , 张乃霞 ’ , 吴厚铭 ’ , 胡国渊 ’ , 3
(
’ 中科院上海生命科学研究院上海药物研究所 , 新药研究
国家重点实验室 , 上海 2 0 1 2 0 3 : 2 中科院上海有机化学研
究所 , 生命有机化学国家重点实验室 , 上海 2 0 0 0 3 2)
关键 词 洛 伐他 汀 ; 脂 蛋 白类 ; 内皮 ; 肌松 弛 :
一氧化氮 ; 丙二醛 : 超氧化物歧化酶 : 大鼠
关键词 BmT x3 ;B 东亚钳蝎 ; 海马 ; 钾通道 ; 蝎毒液类
目的 : 研究从东业钳蝎毒素中新分离的短肤 B m T x 3 B对电压
门控性钾通道的作用 . 方法 : 在酶解打散的新生大鼠海马
细胞 , 采用全细胞电压箱位方式记录 , 并根据动力学特性
分离二种电压依赖性钾电流 . 结果 : BmT x 3B ( 10 一 10 0 林mo l/
L)选择地抑制延迟整流性钾电流 (人) , 不影响瞬时性快钾电
流 (几) . 此抑制作用是可逆的 , 呈现浓度依赖性 , 但无电
压依赖性 . BmT x3 B对延迟整流性钾电流的稳态激活和稳态失
活的动力学特性无影响 . 结论 : 蝎毒短肤 Bm T x 3B选择地抑
目的 : 探讨洛伐他汀对低密度脂蛋白所致血管内皮功能损
伤的保护作用及可能的机制 . 方法 : 一次性从大鼠舌下静
脉注射天然低密度脂蛋白 ( n 一 L DL 4 m g / k g ) , 在舌下静脉注
射 n 一 L DL之前大鼠腹腔注射洛伐他汀 ( 2或 4 m g / k g 、 , 每天
一次 , 连续五天 . 注射 n 一 LDL 后 48 小时检测乙酞胆碱诱导
的血管内皮依赖性舒张 (DE )R 及血清一氧化氮 (NO) 、 丙二醛
(MD )A 的含量和超氧化物歧化酶 (S O )D 的活性 . 结果 : 一次
注射 n 一 L DL 导致了 E DR、 血清 NO水平及 SOD活性明显降低 ,
MDA的浓度明显增高 。 预先给予洛伐他汀能明显减轻 LDL 引
起的 EDR 的抑制和血清 N0 水平及 OS D活性的降低 , 减少 MDA
的生成 . 左旋硝基精氨酸 (乙一 NN )A 减弱洛伐他汀对血管内皮