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瑞香狼毒化学成分与抗肿瘤作用研究进展



全 文 :待于进一步探讨。随着人们对糖尿病视网膜病变的发病机
制以及中药对其防治作用的研究不断深入 , 找到对防治 DR
效果良好的中药具有广阔的前景 ,这必将为糖尿病患者带来
了希望。
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瑞香狼毒化学成分与抗肿瘤作用研究进展
汤亚杰 ,  徐小玲 ,  李冬生 ,  李红梅
(湖北工业大学生物工程学院 工业微生物湖北省重点实验室 ,湖北 武汉 430068)
收稿日期:2007-08-12
基金项目:人事部留学人员科技活动择优资助优秀类项目 、教育部留学回国人员科研启动基金、湖北省 “楚天学者 ”奖励计划 、湖北省高等
学校优秀中青年科技创新团队计划 (T200608)、湖北省自然科学基金青年杰出人才项目(2006ABB034)、武汉市青年科技晨光计划
(20065004116-31)、湖北工业大学科学技术基金重大项目(306.18002)。
作者简介:汤亚杰(1973-),男 ,湖北省生物工程学科 “楚天学者 ”特聘教授 ,博士 , 硕士生导师 ,从事发酵工程和中药生物转化的教学 、科
研工作。电话:027-88015108;E-mail:yajietang@hotmail.com
关键词:瑞香狼毒;化学成分;抗肿瘤;毒副作用
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ChineseTraditionalPatentMedicine
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中图分类号:R284.1     文献标识码:B     文章编号:1001-1528(2008)07-1035-03
  瑞香狼毒(Stelerachamaejasme)为瑞香科狼毒属植物 ,
又名红狼毒 、棉大戟 、断肠草等 , 为中药狼毒之正品 , 有毒 , 用
药部位为根 , 性味苦平 ,有逐水祛痰 , 破积杀虫之功效。 主要
分布于中国 、俄罗斯 、蒙古和朝鲜等国 , 在我国青海 、甘肃 、陕
西 、新疆 、西藏 、内蒙古等地资源丰富。现代药理学研究发现
具有抗肿瘤 、抗病毒 、调节免疫等活性 ,最新研究还发现其具
有抑菌 、杀虫和抗癫痫作用 , 特别是抗 HIV病毒作用。 对瑞
香狼毒进行更深入的研究 , 有助于促进瑞香狼毒药用资源的
利用 , 寻找和开发新的抗肿瘤药物。本文对国内外瑞香狼毒
化学成分及抗肿瘤活性研究的进展加以综述。
1 化学成分研究
1.1 二萜类化合物
目前已从瑞香狼毒中分离得到多种具有较强生理活性
的二萜类成分 , 如具有较强抗癌活性的尼地吗啉(gnidimac-
rin);具有较强抗肿瘤和抗生育作用 , 同时为瑞香科芫花等
植物主要有毒成分的胡拉毒素(huratoxin)、萨布毒素 A(sub-
loxinA)、单纯杆菌素(simplexin)和 pimeleafactorP2;具有抑
癌活性的化合物 steleramacrinA和 steleramacrinB;较强抗
白血病的化合物 neostekkin;较强抗 HIV-1病毒作用且细胞
毒性很低的 compoundI;以及 stelleramacrin和新瑞香素
(neostellerin)[ 1] 。这些研究显示瑞香狼毒二萜类成分具有
较强的生物活性 , 有进一步研究的价值。
1.2 黄酮类化合物
药理实验研究表明 , 瑞香狼毒总黄酮 (黄酮含量为
24.37%)对移植性肿瘤 S-180和 H22有显著的抑制作用 , 并
和剂量呈正相关 [ 2] 。从瑞香狼毒中分离得到的黄酮类成分
主要是双二氢黄酮和狼毒色原酮类化合物。 (1)双二氢黄
酮是由两个二氢黄酮在 C-3位相互连接形成的双黄酮 , 目前
已从瑞香狼毒中分离得到 18种双二氢黄酮类成分 , 分别为
具有抗肿瘤和较强杀虫作用的狼毒素(chamaejasmine)、狼毒
素 A、B和 C(chamaejasmineA、B和 C)、新狼毒素 A、B
(neochamaejasmineA、B)、狼毒素外消旋体 chamaejasimine
(dl-)、(+)狼毒素 [ (+)-chamaejasmine] [ 3] 、异新狼毒素 A
(isoneochamaejasmine)[ 4] 、异狼毒素内消旋体 isochamaejas-
mine(meso-)、异狼毒素(isochamaejasmine),较强的抗 HIV病
毒的优狼毒素 A、B、C(euchamaejasmineA、B、C)、7-甲氧基瑞
香狼毒素(7-methoxychamaejasmine)、7-甲氧基新瑞香狼毒素
A(7-methoxylneochaejasmineA)[ 5] 、狼毒宁 B(chamaejasmenin
B)、异狼毒宁 B(isochamaejasmeninB)[ 6] 、狼毒宁 D(chamae-
jasmeninD)[ 6]和二氢瑞香素乙(dihydrodaphnodorinB)[ 7] 。
(2)狼毒色原酮是狼毒素类化合物的衍生物 ,目前从瑞香科
植物中仅分离出的 3种狼毒色原酮类物质:狼毒色原酮
(chamaechromone), 及 其 衍 生 物 mohsenone和 iso-
mohsenone[ 8]均在瑞香狼毒中分离得到 。 (3)除此之外 , 还
从瑞香狼毒中分离得到瑞香素乙(daphnodorinB)[ 7] 、steler-
anol[ 4]和 bursehernin[ 4] 、芫花醇乙(wikstrolB)[ 9] 、表枇杷素
(epiafzelechin)[ 9]以及 3′, 14-二甲基-4′, 11-二甲氧基-5, 7-二
羟基苯骈二氢黄酮 [ 10] 、二氢山奈酚(epiafzelechin)和二氢山
奈酚-7-O-β -D-葡萄糖甘{(-)epiafzelechin-7-O-β-D-glucopy-
ranoside}。
1.3 香豆素类化合物
香豆素类化合物是瑞香科植物的特征性成分 , 在瑞香狼
毒根中的含量高达 0.355%[ 11] , 目前从瑞香狼毒中分离得到
的香豆素类化合物均为伞形花内酯(umbelliferone)衍生物 ,
在紫外灯下常显示蓝色荧光 ,遇浓硫酸时也能产生特征的蓝
色荧光 ,这类化合物可吸收长波长紫外光(340-360 nm),
与皮肤中核酸的双螺旋 DNA嘧啶碱基发生共价交叉结合 ,
抑制 DNA合成 , 造成细胞不可逆损伤。目前已从瑞香狼毒
中分离得到 13种香豆素类成分 , 分别为伞形花内酯(7-羟基
香豆素 , umbelliferone)、瑞香内酯(又译为瑞香素 、白瑞香素 ,
daphnetin)、牛防风素(又名 6-甲氧基白芷素 、异白芷内酯 ,
sphondin)、异佛手柑内酯(isobergapten)、茴芹香豆素(又名
虎耳草素 , pimpinellin)、异茴芹香豆素(又名异虎耳草素 ,
isopimpinelin)、东莨菪素 (scopoletin)、 daphnotin、瑞香亭
(daphnoritin)[ 10] 、西瑞香素(又名双白瑞香 , daphnoretin)、异
西瑞香素 (isodaphnoretin)[ 12] 、西瑞香素-7-O-葡萄糖苷
(chamaejasmoside)、瑞香苷(又称白瑞香苷 , daphnin)、O-[ β-
D-吡喃木糖基(1※ 6)β -D-吡喃葡糖基 ] 7-羟基香豆素{O-
[ β -D-xylopyranosyl(1※ 6)β-D-glucopyranosyl] 7-hydroxycou-
marin}[ 5] 。
1.4 木脂体类成分
瑞香狼毒总木脂体对体外培养 [ 13]的肿瘤细胞有明显地
抑制作用 ,体外抗肿瘤活性高于长春新碱。目前已从瑞香狼
毒中分离得到具有毒鱼活性的木脂体类化合物松树脂醇二
甲醚(eudesmin)、鹅掌楸树脂醇 B(又名里立酯素 B, liriores-
inolB)和松脂醇(pinoresinol), 具有较强抗病毒特别是 HIV
病毒作用的桉素(eudesmol)、以及罗汉松树脂醇(mataires-
inol)、(+)-罗汉松树脂醇 [ (+)-matairesinol] [ 14] 、(-)-松脂
醇 [ (-)-pinoresinol] [ 15] 、 (-)松树 脂 醇二 甲醚 [ (-)-eu-
desmin] [ 14] 、瑞香素 B、I(daphnodorinB、I)[ 5] 、拉帕酚 F(lap-
paolF)[ 16] 、牛蒡甙 (lrctin)[ 16] 、 llemastaninB[ 16] 、 (+)-
kusunokinin[ 15] 、magnoleninC[ 15] 、isohinokinin[ 15] 和 [ (-)-pi-
noresinolmonomethylether] [ 15] 。 瑞香狼毒总木脂体中可能
含有瑞香狼毒的主要毒性成分。
1.5 其他成分
瑞香狼毒除含有二萜类 、黄酮类 、香豆素类以及木脂体
类化合物以外 ,还含有甾醇 、氨基酸 、三萜 、树脂 、皂苷 、鞣质 、
多糖等其他成分。
对瑞香狼毒的深入研究将有助于进一步明确瑞香狼毒
的化学成分 ,确定瑞香狼毒抗肿瘤活性成分 , 深化对其抗肿
瘤体外实验 、体内实验 、药物血清实验和临床研究的思考 ,推
进对其抗肿瘤机制的研究和毒副作用的认识 , 推动对瑞香狼
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毒的进一步研究。
2 抗肿瘤作用研究
2.1 体外抗肿瘤作用
贾正平等 [ 17]实验结果显示瑞香狼毒水提物对体外培养
的小鼠白血病 P388细胞生长抑制率为 88.4%, 对移植性肿瘤
S-180细胞生长抑制率为 89.4%, 从瑞香狼毒水提取物中分
离得到的黄酮类物质狼毒素(chamaejasmine)对体外培养的
小鼠白血病 P388细胞生长抑制率为 32.8%, 较瑞香狼毒水提
物弱 , 而从瑞香狼毒甲醇 [ 18]提取物中分离得到的二萜类化
合物尼地吗啉(gnidimacrin)体外抗肿瘤实验研究表明其具
有较强的抗肿瘤活性 , 在体外对小鼠白血病 L1210细胞的
50%增殖抑制浓度(0.001 μg/mL)较长春新碱(0.005 μg/
mL)低;对人白血病 K562细胞和胃癌 Kato-I的 50%细胞增
殖抑制浓度(分别为 0.000 45 μg/mL, 0.000 75 μg/mL)均较
阿霉素(依次为 0.047 μg/mL, 0.044 μg/mL)低。应用 MTT
法和克隆形成法进一步研究表明 ,尼地吗啉对体外培养的人
白血病 K562和胃癌Kato-II、MKN-28、MKN-45及小鼠L1210
的细胞生长具有抑制作用 , 50%抑制浓度均在 0.007 ~
0.000 12 μg/mL范围之内。除此之外 , 尼地吗啉 [ 19]体外可
抑制人肝癌 HL60和 CCRF-CEM白血病 、PC-17或-14、非小
细胞肺癌(NSCLC)细胞的生长 , 还可延长小鼠 P388和 L1210
白血病及 Lewis肺癌 、B-16黑色素瘤等实体瘤的生存期。
瑞香狼毒体外抗肿瘤实验表明瑞香狼毒的水提物具有
较强的抗肿瘤作用 , 从中分离得到的狼毒素不是其主要抗肿
瘤活性成分 , 而从瑞香狼毒甲醇提取物中分离得到的尼地吗
啉具有较强的抗肿瘤活性 、抗瘤谱广 , 可能是瑞香狼毒抗肿
瘤的主要活性成分之一。
2.2 体内抗肿瘤作用
动物实验表明瑞香狼毒 [ 20]对小鼠移植性肿瘤有一定的
抑制作用 , 如腹腔注射其醇提液或水提液对小鼠 Lewis肺癌
抑瘤率分别为 70.2%及 59.9%;水提物对小鼠肝癌抑瘤率
为 36.8%, 对小鼠宫颈癌 14的抑癌率为 48.5%;挥发物对
肝癌抑瘤率为 42.5%, 对小鼠宫颈癌 14的抑瘤率为50.5%,
其抑瘤效果与农吉利(40.2%)、去甲基斑蝥素(38.2%)、氟
脲嘧啶(39.0%)、长春新碱(43.8%)等相当或略高 , 因此认
为该药具有显著的抗癌作用。贾正平等实验结果显示瑞香
狼毒水提物腹腔注射 , 对小鼠 S-180、HePS、Lewis肺癌细胞
生长抑制率分别为 47.8%、45.8%、40.6%, 并与剂量呈正相
关;醇提物腹腔注射对上述 3种肿瘤细胞生长抑制率分别为
47.0%、20.8%、40.8%,也和剂量呈正相关。瑞香狼毒甲醇
提取物中分离得到的二萜化合物尼地吗啉腹腔注射 ,可使小
鼠白血病 P388和 L1210腹水型的生命延长 70%和 80%, 也可
使实体瘤 Lewis肺癌 、黑色素瘤 B-16和结肠癌 26小鼠的生
命延长 40%、49%和 41%。
瑞香狼毒体内抗肿瘤实验结果同样表明瑞香狼毒具有
较强的抗肿瘤作用。
2.3 药物血清抗肿瘤作用
瑞香狼毒水提物小鼠药物血清实验研究表明 [ 21] , 其对
BEL-7402细胞集落形成及 MTTformazan的抑制率分别为
88.6%、 75.3%, 对 K562细胞的抑制率为 75.7% [ 22] ,对小鼠
白血病 L1210细胞克隆形成抑制率为 84.9%, 并与给药剂
量呈正相关 [ 23] 。瑞香狼毒分子量小于 10 000的醇提部位药
物血清体外抗肿瘤活性的研究结果表明 [ 24] , 其对 BEL-
7402、SGC-7901和 L-1210细胞的抑制率分别为 56.88%、
56.11%、67.08%, 并与给药剂量呈正相关 , 这进一步证明瑞
香狼毒的抗肿瘤作用。
2.4 临床抗肿瘤作用
杨宝印等报道了用瑞香狼毒的挥发物注射液 、醇提物片
剂以及水提物治疗恶性肿瘤 54例的观察结果 , 其中原发性
肝癌 43例 ,肺癌 6例 , 宫体癌 、宫颈癌 、卵巢癌 、胰腺癌 、脑胶
质瘤各 1例。在治疗中发现肿块消退及回缩者占 63%, 其
中肝癌肿块消退及回缩者占 53%, 显著延长晚期宫体癌 、晚
期肺癌患者的带瘤生存期 , 控制了肺癌积液增长和卵巢癌 、
直肠癌之癌性腹水 , 且局部肿块回缩 , 全身症状改善。观察
结果说明瑞香狼毒具有抑制肿瘤的浸润性生长之功效 , 同时
对肝肾功能 ,消化道及造血系统均未发现明显毒副作用 , 说
明瑞香狼毒是一种很有临床应用价值的抗肿瘤中药。
2.5 抗肿瘤作用机制
动物体内试验 、体外肿瘤细胞系试验 、动物血清药理学
试验及临床实验均证明 , 瑞香狼毒抗肿瘤作用明显 , 具有多
种抗肿瘤活性成分。瑞香狼毒抗肿瘤的作用机制也非单方
面的 ,可能的主要机理为:(1)肿瘤细胞增殖的抑制作用:瑞
香狼毒可以抑制肿瘤细胞有丝分裂 、诱导细胞凋亡 、调节细
胞周期 ,从而起到抑制细胞增殖的作用。蛋白激酶 C激动剂
尼地吗啉 [ 25]可抑制细胞周期素激酶 2(cdk2)活性而控制细
胞周期从而抑制细胞增殖而起到抗肿瘤作用 , 体外肿瘤细胞
系试验和药物血清药理学试验均表明瑞香狼毒能显著抑制
肿瘤细胞系的生长 ,动物体内试验证明瑞香狼毒可抑制小鼠
实体瘤重量的增加 , 并和剂量呈正相关 , 提示对肿瘤细胞增
殖的抑制作用可能是瑞香狼毒抗肿瘤作用的主要作用机制
之一。 (2)协同诱导作用:瑞香狼毒小鼠药物血清可明显增
强长春新碱 、阿霉素和足叶乙苷体外抗肝癌细胞活性 , 并可
协同诱导肝癌细胞凋亡 , 降低 BCL-2蛋白阳性表达 , 减少
DNA合成 ,抑制肿瘤细胞生长于 G
2
/M期 , 从而起到抗肿瘤
作用 [ 26] 。 (3)免疫调节作用:瑞香狼毒在发挥抗肿瘤作用
的同时 ,瑞香狼毒多糖能增加小鼠免疫器官的重量 , 显著提
高小鼠腹腔吞噬细胞活性 , 可明显促进脾淋巴细胞转化 [ 27] ,
提高机体免疫功能 , 增强机体对肿瘤细胞的免疫应答 , 从而
有助于增强瑞香狼毒的抗肿瘤作用。
3 毒性研究
杨宝印实验研究显示瑞香狼毒水提物 、醇提物和挥发性
成分一次腹腔注射的半数致死量 (LD
50
)为 184.3 g/kg、
132.7 g/kg和 125 ~ 300 g/kg(相当生药), 提示瑞香狼毒毒
性及副作用不大 , 临床治疗恶性肿瘤 , 也能耐受 , 对肝肾功
能 、消化道及造血系统无明显毒副作用。其中瑞香狼毒醇提
取物毒性较水提物 、挥发油毒性大 , 可能含有瑞香狼毒的主
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要毒性成分。
对瑞香狼毒醇提物的进一步的分离结果表明 ,瑞香狼毒
石油醚提取物 0.05g/kg注射小鼠腹腔 ,引起惊厥死亡;用瑞
香狼毒氯仿提取物 0.4 g/kg注射小鼠腹腔 , 四肢无力 , 伏地
惊厥死亡。瑞香狼毒正丁醇提取的总黄酮提取物的 LD50为
1.984 8 g/kg[ 2] , 瑞香狼毒黄酮类物质之一狼毒素腹腔一次
给药的 LD50是 8.22g/kg[ 17] ,说明瑞香狼毒石油醚提取物的
毒性最大 , 最有可能含有瑞香狼毒的主要毒性成分 , 氯仿提
取物的毒性次之 , 总黄酮提取物的急性毒性最小。
上述实验结果表明瑞香狼毒毒性及副作用不大 ,这与明
朝李时珍的《本草纲目 》中 “瑞香狼毒有大毒 , 可杀飞鸟走
兽”的记载相矛盾 ,可能与瑞香狼毒制剂经提取加工其毒性
成分减少甚至无毒 、不同产地的瑞香狼毒质量差异或瑞香狼
毒种植条件差异有关 。
4 总结与展望
临床和实验研究均证实了瑞香狼毒及其成分的抗肿瘤
疗效 , 特别是尼地吗啉 ,因其抗瘤谱广 、作用强而引起众多学
者的关注。但是 , 将瑞香狼毒开发为一种抗肿瘤中药还需要
进行更为深入的研究:(1)深化药效学和临床研究 , 明确抗
肿瘤作用;(2)研究抗肿瘤机制 ,为确定具抗肿瘤作用提供
理论支持;(3)加强化学成分分析 , 确定主要抗肿瘤活性成
分及多种活性成分的相互关系;(4)开展瑞香狼毒的毒性实
验研究 , 为确定临床用药剂量提供参考和明确其毒副作用 ,
为将瑞香狼毒推向市场奠定基础。
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2008年 7月
第 30卷 第 7期
中 成 药
ChineseTraditionalPatentMedicine
July2008
Vol.30 No.7