全 文 ：贯叶连翘提取物缓释胶囊的制备工艺研究
樊敏伟 , 　钱佳华 , 　王　冰 , 　马能溢 , 　朱薇婕
(上海市中药研究所 , 上海 201203)
收稿日期:2007-06-12
作者简介:樊敏伟(1967～ ),女 ,博士生 ,研究方向:中药制剂 ,电话:021-58959336, E-mail:fanmw0455-cn@sina.com。
关键词:贯叶连翘提取物;缓释胶囊;制备工艺;释放度
摘要:目的:筛选贯叶连翘提取物缓释胶囊的最佳配方。方法:应用正交设计法考察不同因素水平(辅料)对贯叶连翘提
取物缓释胶囊释放速度的影响。结果:所制备的缓释胶囊 12 h内呈现良好的缓释特性。结论:制备该缓释胶囊的工艺简
便 , 体外释药缓慢 、平稳 , 符合设计要求。
中图分类号:R944　　　　　文献标识码:A　　　　　文章编号:1001-1528(2007)09-1308-03
　　贯叶连翘(HypericumperforactumL.)为藤黄科
金丝桃属多年生草本植物 ,具有抗忧郁 、抗病毒 、治
疗创伤等多种作用 。临床上除用于抗忧郁 、抑制中
枢神经外 ,还是一种有前途的内敏性光敏剂 ,可用于
肿瘤的光化学诊断与治疗 ,并具有显著地抑制人体
免疫缺陷病毒及其他一些反转录病毒的作用 ,可用
于治疗艾滋病 [ 1] 。其提取物中主要含有金丝桃苷 、槲
皮素 、芦丁等黄酮类物质及金丝桃素和伪金丝桃素等
苯并二蒽酮类物质。据文献报道:总黄酮是抗忧郁的
主要有效部位之一[ 2] 。由于该黄酮类物质消除半衰
期较短[ 2, 3] ,制成一般的片剂 ,需每日口服 3次 ,给药
时间间隔短 ,有效血药浓度波动大 ,故将贯叶连翘提
取物制成缓释胶囊 ,不仅减少了病人的服药次数 ,更
稳定了血药浓度 ,给患者一个稳定的治疗效果。
1　药品与仪器
1.1　药品与试剂　贯叶连翘提取物 (上海雷允上
药业有限公司)、乙基纤维素(上海源聚生物科技有
限公司)、低取代羟丙基纤维素(上海源聚生物科技
有限公司)、糊精(上海国药)、1号胶囊 (上海红星
胶囊厂)。
1.2　仪器 　UV-2401PC型紫外分光光度仪 (岛
津)、CQ型超声波清洗器(上海沪超声波仪器有限
公司)、BS224S天平(Sartorius公司)、ZRS-8C智能
溶出试验仪(天津大学无线电厂)。
2　方法和结果
2.1　缓释胶囊处方　贯叶连翘提取物 、乙基纤维
素 、低取代羟丙基纤维素 、糊精 。
2.2　缓释胶囊制备工艺　将主药与辅料均过 80目
筛 ,混合均匀 , 加入适量润湿剂 ,以 18目筛制粒 ,
50℃烘干 ,整粒 ,充 1号胶囊。
2.3　标准曲线的绘制
2.3.1　测定波长的选择:分别称取处方量的主药和辅
料 ,用 70 乙醇溶解 ,稀释至一定浓度 ,超声 8 min,
0.45μm滤膜过滤 ,取滤液 5 mL,分别加入 3 mL0.1
mol/LAlCl3溶液 , 5 mL1 mol/LKAc溶液 ,摇匀 ,放置
40min后 ,以芦丁为对照品进行紫外扫描 ,贯叶连翘总
黄酮在(420±1)nm处有最大吸收 ,辅料在此处几乎无
吸收 ,故选用(420±1)nm作为释放度检测波长。
2.3.2　标线绘制:精密称取芦丁 8mg置 100mL量
瓶 ,加 70 乙醇溶解并稀释至刻度作为储备液。精
密量取此储备液 1.0、2.0、3.0、4.0和 5.0 mL,分别
稀释至 10 mL量瓶中 ,加 70 乙醇至刻度 ,分别吸
取 5 mL,加入 3 mL0.1 mol/LAlCl3溶液 , 5 mL1
mol/LKAc溶液 ,摇匀 ,放置 40 min后 ,照中华人民
共和国药典 2005版分光光度法在(420 ±1))nm处
测定吸收度(A),将浓度 C与 A作线性回归 ,得标
准曲线:C=0.077 3A-0.001 33(r=0.999 9, n=
5),在 8 ～ 80 μg/mL浓度范围内线性关系良好 。
2.4　处方筛选
经预实验 ,采用正交设计法确立处方 ,因素水平
见表 1 ,用 L9(34)正交表安排实验 。以成品胶囊 1
h, 4h, 10 h释放度为综合要求作为考察指标 , 设
P1h、P4h、P10h为这 3个时刻的释放度 。
表 1　 正交试验因素水平表
水平 A B C乙基纤维素 / 低取代羟丙基纤维素 / 糊精 /
1 1 30 20
2 2 35 15
3 3 40 10
1308
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第 29卷　第 9期
中 成 药
ChineseTraditionalPatentMedicine
September2007
Vol.29　No.9
2.5　释放度测定
体外释放度测定按中国药典 2005版附录释放
度测定第 2法的装置[ 4] ,以脱气的纯水 900mL为溶
出介质 ,转速 100r/min,温度(37±0.5)℃,于 0.5、
1、2、4、6、8、10、12h取样 10mL,取样后立即补加 10
mL同温度的空白介质 ,用 0.45μm滤膜过滤。取 3
mL样品置 10 mL量瓶 ,加无水乙醇定容 ,超声 8
min,经 0.45μm滤膜过滤 ,取滤液 5 mL置 10 mL
量瓶 ,加 70 乙醇定容 ,吸取 5 mL,分别加入 3 mL
0.1mol/LAlCl3溶液 , 5 mL1 mol/LKAc溶液 ,摇
匀 ,放置 40min后 ,在 420 nm处测定吸收度 ,计算
不同时间的释放度。
本试验采用综合评分法[ 5] ,先对不同处方 1 h、
4 h、10 h3点的释放度进行评分 ,再将评分结果进
行加权相加后得出总分 ,最后对正交试验结果进行
分析。本文考察了以下 3个时间点的积累释药量 ,
见表 2。
表 2　 正交试验结果
试验号 A B C 累计释放度 /
1h 4 h 10h
1 1 1 1 56.1 66.5 66.9
2 1 2 2 56.4 70.1 75.5
3 1 3 3 54.2 68.7 69.7
4 2 1 2 48.1 55.3 88.1
5 2 2 3 37.8 55.5 89.7
6 2 3 1 46.9 60.1 82.3
7 3 1 3 43.1 52.8 67.7
8 3 2 1 54.3 66.1 77.8
9 3 3 2 47.7 51.4 58.6
　　1 h的积累释药量以 30 为标准 ,计算公式为
P1 h-30
4 h的积累释药量以 50 为标准 ,计算公式为
P4 h-50
10 h的积累释药量以 80 为标准 ,计算公式为
P10 h-80
总分的计算公式为:
yi= P1h-30 ×1+ P4 h-50 ×1+ P10 h
-80 ×1
总分最低者表明释放量与所订标准最接近 。分
析结果见表 3。
　　由表 3可知:各因素对指标影响的大小次序为:
A>C>B。各因素的最佳水平分别为:A:2>3>1;
B:2>1>3;C:3>2>1。
各因素最佳组合应为 A2B2C3 ,即 2 乙基纤维
素 , 35 低取代羟丙基纤维素与 10 糊精。以选定
的最佳工艺制备贯叶连翘提取物缓释胶囊一批 ,按
照释放度测定方法测定体外释放度 ,由试验可知缓
释胶囊的体外释放度在 4 h释放 50 ,可缓慢释放
12 h以上 ,结果见表 4。
表 3　 正交试验结果分析
试验号 A B C yi
1 1 1 1 55.7
2 1 2 2 48.0
3 1 3 3 53.2
4 2 1 2 31.5
5 2 2 3 23.0
6 2 3 1 29.3
7 3 1 3 28.2
8 3 2 1 42.6
9 3 3 2 40.5
Ⅰ 1156.9 115.4 127.6
Ⅱ 83.3 113.6 120
Ⅲ 111.3 123.0 104.4
K1 52.3 38.5 42.5
K2 27.9 37.8 40.0
K3 37.1 41.0 34.8
R 24.4 3.2 7.7
表 4　 样品的释放度结果
序号 累积 释 放度 /
1h 2h 4h 6h 8h 10h
1 30.5 46.3 52.7 59.8 65.2 88.6
2 37.2 50.8 54.7 67.2 70.3 87.6
3 37.6 53.4 59.7 69.7 76.1 93.4
4 38.2 54.7 55.6 68.1 76.8 90.2
5 33.9 48.7 53.5 62.3 68.2 86.5
6 38.4 56.5 60.8 67.2 74.8 94.5
平均( ) 36.0 51.7 56.2 65.7 71.9 90.1
RSD( ) 3.14 3.84 3.33 3.81 4.72 3.22
2.6　贯叶连翘提取物缓释胶囊主要成分的释药模
型拟合
为探索研究贯叶连翘提取物缓释胶囊主要成分
总黄酮的释药规律 ,我们以较为常用的零级模型 、一
级模型 、Higuchi模型进行拟合 。
取中试样品的累积释放度的平均值 ,以上述 3
种释药模型拟合 ,结果见表 5。通过拟合贯叶连翘
提取物缓释胶囊主要成分总黄酮更接近零级方程 。
表 5　 贯叶连翘提取物缓释胶囊主要成
分释药模型的拟合结果
拟合模型 拟合方程 相关系数
零级方程 F(t)= 5.173t+35.208 0.973 6
一级方程 In[ 1-F(t)] =-0.173t-0.214 0.923 4
Higuchi方程 F(t)= 0.216t1/2 +0.157 0.967 9
3　讨论
3.1　试验采用正交试验设计法对贯叶连翘提取物
1309
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中 成 药
ChineseTraditionalPatentMedicine
September2007
Vol.29　No.9
缓释胶囊进行了处方筛选研究 ,得到了比较理想的
处方。忧郁症是一种以显著而持久的心境低落为主
要临床特征的综合病 ,这就需要药物在体内达到一
定的血药浓度 ,并保持一定时间 ,从而获得良好的治
疗效果 。本缓释胶囊在 1 h释放 20 ～ 40 , 4h释
放 40 ～ 60 , 8 h释放 70 ～ 90 , 12h后释放完
全 ,可以获得持续地抗忧郁作用 。
3.2　乙基纤维素作为不溶于水的高分子骨架材料 ,
内部存在孔径极细的错综复杂的孔道 ,药物经孔道
缓慢向体液扩散释出 ,一般采用溶剂法 ,而本试验直
接采用主药与乙基纤维素及其他辅料混合 ,制粒的
方法 ,简便了操作 ,简化了工艺 。糊精在缓释制剂中
一般作为稀释剂 ,但在本处方中起了阻滞剂的作用 ,
随着比重的增加 ,减缓药物的释放。低取代羟丙基
纤维素是一种水溶性载体 ,常在药物 -乙基纤维素
系统中作为致孔剂来调节释药速度。所以调节糊精
与低取代羟丙基纤维素的用量 ,可以得到适宜的释
放效果 。贯叶连翘提取物遇水比较黏稠 ,故需使用
高浓度的乙醇作为润湿剂 ,得到的颗粒圆整 、均匀 ,
细粉较少 ,可以很快地干燥。湿法制粒时 ,采用适当
目数的筛很重要 ,若所制颗粒较细 ,细粉较多 ,药物
的释放度会明显变大;若颗粒较粗 ,则不利于溶出 ,
故选用 18目筛制粒 ,得到了适宜的溶出度。
3.3　通过拟合贯叶连翘提取物缓释胶囊主要成分
总黄酮的释放更接近零级方程 ,提示用本工艺制备
的缓释制剂中药物释放比较均匀稳定 ,根据所选用
缓释材料的性质 ,可能融蚀扩散机制在其释放中起
着相对的主导作用 。
参考文献:
[ 1] 　潘映红 ,郭宝林.国产金丝桃属植物有效成分研究概况 [ J] .中
药材 , 1993, 6(8):40-42.
[ 2] 　石永平 ,汪　海.高度富集黄酮类成分的贯叶连翘提取物抗抑
郁作用 [ J] .中药新药与临床药理 , 2006, 17(1):4-7.
[ 3] 　王小玉 ,魏　伟.抗炎免疫中药的药动学研究 [ J] .时珍国医国
药 , 2006, 17(10):2073-2076.
[ 4] 　中国药典 2005年版二部 [ S] .2005.附录 XIXD.
[ 5] 　熊　英 ,徐振岳 ,关旭久.淫羊藿总黄酮缓释片处方工艺研究
[ J] .中医药学刊 , 2005, 23(12):2270-2271.
头宁骨架型缓释贴片的处方筛选
何宇新 1 , 　谢秀琼 2 , 　李　玲1 , 　马　力 1 , 　李玉锋 1
(1.西华大学生物工程学院 , 四川 成都 610039;2.成都中医药大学药学院 , 四川 成都 610075)
收稿日期:2006-08-18
作者简介:何宇新(1976～ ),男 ,副教授 ,医学博士,从事中药新制剂新剂型研究 ,电话:028-87725898, E-mail:heyuxin66@126.com。
关键词:头宁贴片;藁本内酯;透皮吸收
摘要:目的:对头宁骨架型缓释贴片的基质处方进行筛选 ,并对其透皮吸收行为进行研究。方法:先以贴片初黏性和胶层
完整性为指标 , 以 EudragitE100为骨架材料对增塑剂 、交联剂 、溶剂的用量进行初步筛选;再以透皮速率为指标 , 采用正交
试验法进行优选。结果:最佳处方为:EudragitE100用量为 6 mg/cm2 ,癸二酸二丁酯用量为 2 mg/cm2、交联剂琥珀酸用量
为 0.4 mg/cm2 、主药量为 4.0 mg/cm2。结论:处方合理 、可行。
中图分类号:R944　　　　　文献标识码:A　　　　　文章编号:1001-1528(2007)09-1310-03
　　头宁骨架型缓释贴片是在中医药基本理论的指
导下 ,以当归总酞内酯为主要药物制备的经皮给药
系统 ,该制剂可以提高患者顺应性 ,丰富临床剂型 ,
更好地为人类健康服务。笔者对其基质处方进行了
系列研究 ,结果如下。
1　仪器与试药
1.1　仪器
CQ-250超声波清洗器(上海超声波仪器厂);电
热恒温干燥箱(上海跃进医疗器械厂);赛多利斯电
子天平(德国);ShimadzuLC10AT高效液相色谱仪
(日本);改良 Franz扩散池(四川大学华西医学中心
玻璃仪器厂);79HW-1恒温磁力搅拌器(浙江乐城
电器厂);Oster电动剃毛刀(美国);隔水式电热恒
温培养箱(上海跃进医疗器械一厂)。
1.2　试药
藁本内酯对照品(批号:12180-5, Chroma-Dex公
1310
2007年 9月
第 29卷　第 9期
中 成 药
ChineseTraditionalPatentMedicine
September2007
Vol.29　No.9