全 文 ：值等判定 Beagle犬口服葛根素自微乳和混悬液后
体内过程为一室开放模型 。其主要药动学参数如表
4所示 , Beagle犬口服葛根素自微乳后达峰浓度
Cmax为口服葛根素混悬液达峰浓度的 2.14/1.061 =
2.02倍 ,相对生物利用度为(10.642/3)×100% =
354.73%。
表 4 Beagle犬单剂量口服葛根素自微乳溶液
和葛根素混悬液的药动学参数(n=3)
药动学参数 葛根素混悬液 葛根素自微乳
t1/2 /h 0.827 1.821
AUC0 ～ 24 /(mg· h/L) 3.0 10.642
AUC0 ～ ∞ /(mg· h/L) 3.013 10.652
MRT0 ～ t/h 6.59 6.424
MRT0 ～ ∞ /h 8.424 6.461
Cmax/(mg/L) 1.061 2.14
Tmax/h 2.0 3.0
4 讨论
本实验血浆样品处理过程曾考察过乙腈 、甲醇
和 10%三氯乙酸沉淀蛋白 ,但结果均不理想 。采用
6%高氯酸沉淀蛋白 ,蛋白沉淀完全 ,操作简单快速 ,
血浆中内源性杂质无干扰 ,方法可靠 。
在进行葛根素相关研究时 ,很多学者选择了所
谓市售葛根素片 、葛根素软胶囊作为参比制剂 ,但实
际上葛根素片(曾经叫黄豆苷元片)、葛根素软胶囊
成分均为黄豆苷元 ,并不是葛根素 ,葛根素并未有口
服制剂上市 。故本研究最终选择了葛根素混悬液作
为本研究的参比制剂 。
葛根素为难溶性化合物 ,口服吸收差影响了其
临床疗效 ,近年来提高葛根素生物利用度的研究较
多 ,如葛根素固体分散体 〔4〕、葛根素磷脂复合物 〔5〕、
葛根素脂质体 〔6〕等等。本研究前期制备了葛根素
自微乳 , Beagle犬体内药动学研究表明 ,所制备的葛
根素自微乳能显著提高葛根素在 Beagle犬体内的
生物利用度。其原因可能在于两方面 ,一方面 ,葛根
素为水难溶性化合物 ,水中低溶解度限制了葛根素
的吸收 ,而自微乳能显著提高葛根素的溶解度;另一
方面 ,葛根素自微乳在生理液体的稀释下 ,能快速形
成 10 ～ 100 nm的微乳 ,具有较大的界面积 ,同时由
于其低表面张力容易通过胃肠壁的水化层 ,使药物
直接与胃肠上皮细胞接触 ,增加了对肠道上皮细胞
的通透性 ,促进了药物的吸收 。
参 考 文 献
[ 1] 高凤英 .葛根素药理作用的研究进展 [ J] .中草药 ,
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收稿日期:2010-09-02基金项目:云南省科技计划项目(2008CD152);国家自然科学基金项目(30960517)作者简介:崔利利(1985-),女,硕士研究生 ,主要从事中药药剂学的研究;Tel:15987123960, E-mail:cuilili 04@163.com。＊通讯作者:马云淑 , Tel:0871-5918204, E-mail:yunshuma2@126.com。
干姜 、辛夷 、荜橙茄挥发油对罗通定经皮促渗作用
崔利利 ,马云淑＊ ,汉会勋
(云南中医学院中药学院 ,云南 昆明 650500)
摘要 目的:研究干姜 、辛夷 、荜橙茄 3种挥发油和氮酮及其两两等量组合后对罗通定的经皮促渗作用。方
法:采用改良的 Franz扩散池进行小鼠体外经皮渗透实验。以 UV法及 HPLC法测定罗通定的累积渗透量 , 筛选对
罗通定有最佳促渗作用的挥发油。结果:3种挥发油对罗通定均具有促渗作用 , 其中 5%荜橙茄油 、5%干姜油 、
2.5%荜澄茄油 +2.5%氮酮对罗通定的 8 h平均累计渗透量(Q8 , mg/cm2)分别为:6.0758、6.1148、6.5487;4 h的增
渗倍数分别为:1.01、1.00、1.13。结论:2.5%荜澄茄油 +2.5%氮酮对罗通定的促渗效果最好。
关键词 罗通定;干姜油;辛夷油;荜橙茄油;累积渗透量
中图分类号:R285 文献标识码:A 文章编号:1001-4454(2011)05-0753-05
·753·JournalofChineseMedicinalMaterials 第 34卷第 5期 2011年 5月DOI :10.13863/j.issn1001-4454.2011.05.032
EnhancingEfectofVolatileOilsofRhizomaZingiberis, FlosMagnoliaeand
FructusLitseaeonPermeationofRotundineinvitro
CUILi-li, MAYun-shu, HANHui-xun
(CollegeofChineseTraditionalMedicine, YunnanUniversityofTraditionalChineseMedicine, Kunming650200, China)
Abstract Objective:ToinvestigatetheenhancingeffectofvolatileoilsofRhizomaZingiberis(RZ)、FlosMagnoliae(FM)、Fruc-
tusLitseae(FL), AzoneandpairwisecombinationsonthepermeationofRotundineinvitro.Methods:Toscreenoutthevolatileoilswith
thebestpercutaneousenhancingefectonRotundine, atestofpenetrationthroughratsskinwasconductedbyusinganimprovedFranz
diffusioncell.TheaccumulativepenetrationamountofRotundinewasdeterminedbyUVandHPLC.Results:Alofthe3 volatileoils
hadenhancingefectonRotundinepermeation.TheaverageaccumulativedosesofRotundinefor8hours(Q8 , mg/cm2)of5% volatile
oilofFL、5% volatileoilof, RZ, 2.5% FL+2.5% Azonewere6.0758、6.1148、 6.5487, theenhancementratiosof4 hourswere
1.01, 1.00, 1.13 respectively.Conclusion:2.5% FL+2.5% AzonehadthebestefectofpercutaneousenhancingonRotundine.
Keywords Rotundine;VolatileoilsofRhizomaZingiberis;VolatileoilsofFlosMagnoliae;VolatileoilsofFructusLitseae;Accu-
mulativepenetrationamount
罗痛定是主要提取自防已科千金藤属植物的生
物碱 ,具有明显的镇痛 、镇静作用 ,对慢性持续性疼
痛及内脏钝痛效果较好 〔1〕 ,罗通定的镇痛作用需长
时间给药 ,而现在市场上销售的普通片需日服 3次 ,
夜间及凌晨的镇痛作用不明显 ,影响其临床的应用;
罗通定分子量小(355.43)〔2〕 ,半衰期短 (平均每日
给药 1 ～ 4次)。这些药理学 、药动学与理化性质表
明罗通定适合经皮给药。故本课题选择镇痛药罗通
定为经皮给药模型药 。
荜澄茄 、干姜是两味常用的温里药 ,辛夷为常用
解表药 ,有研究表明三者均具有镇痛等作用 ,同时研
究表明多数挥发油均具有经皮促渗作用。故该三种
挥发油与罗通定合用 ,可以起到 “药辅合一 ”的作
用 。使挥发油在发挥经皮促渗作用的同时也有助于
主药发挥更佳的疗效 。本研究以罗通定作为模型药
物 ,进行单一挥发油及其联用的透皮吸收促进剂的
筛选研究 ,考察这些促渗剂对罗通定的经皮促渗情况
与体外经皮药动学参数 ,为研制兼具传统中医药特色
和现代透皮给药系统优点的新制剂提供实验依据。
1 材料与仪器
1.1 实验动物 雌性 SPF级昆明种小鼠 , 18 ～ 22
g,四川省医学科学院实验动物研究所提供 ,合格证
号:XXKM2010-24。
1.2 药品与试剂 罗痛定样品 (自制 , 含量为
96%);罗痛定标准品(中国药品生物制品检定所
100452-200301);干姜油(采用水蒸汽蒸馏法从姜科
植物姜 ZingiberoficinaleRosc.的干燥根茎中提
取)、辛夷油(采用水蒸汽蒸馏法从木兰科植物玉兰
MagnoliadenudataDesr.的干燥花蕾中提取);荜澄
茄油(采用水蒸汽蒸馏法从樟科植物山鸡椒 Litsea
cubeba(Lour)Pers.的干燥成熟果实中提取);氮酮
(福建寿宁美菲思生物化学品厂);玛贝拉净白脱毛
膏 (广州 市元 美圣 化妆 品有 限公 司 , 批 号:
LOTO70EAO);生理盐水 、乙醇 、硫酸均为分析纯;甲
醇 、乙腈均为色谱纯 。
1.3 主要仪器 TK-12B透皮扩散试验仪(上海锴
凯科技贸易有限公司);高效液相色谱仪(四元泵 ,
德国 Agilent1100Series, 二极管阵列检测器);WF-
ZUV-2000型可见紫外分光光度计(尤尼柯上海仪器
有限公司);KUDOS-SK250HP超声仪 (上海科导超
声仪器有限公司);HH-s数显恒温水浴锅(金坛市
正基仪器有限公司);电子分析天平(Xs125A瑞士
普利赛斯仪器公司 d=0.0001 g)。
2 方法与结果
2.1 离体皮肤的制备 实验前将小鼠脱颈椎处
死 ,将脱毛膏均匀涂布于小鼠腹部 ,剪取其剑突以下
腹部皮肤 ,去除皮下脂肪层及黏膜和脂肪组织 ,用生
理盐水冲洗数次 ,直至皮肤洗液无白色浑浊;将取好
的皮肤浸于生理盐水中置于冰箱(-20 ℃)保存备
用 ,实验前自然解冻 。
2.2 供试液的配制 精密称取罗通定样品 ,加适
量稀硫酸超声 10 min使其成盐 ,将其配成 16.7 mg/
mL的储备液(pH=7)。实验中用罗通定储备液配
置含不同浓度挥发油的罗通定样品溶液(15 mg/
mL)。实验时 ,将含不同浓度挥发油的罗通定样品
液超声混匀后 ,各取 1 mL放入供给池进行透皮扩散
实验 。
2.3 透皮吸收实验 〔3〕 透皮扩散仪改良 Franz扩
散池容积为 7.0 mL,扩散面积为 2.92 cm2 ,搅拌子
长 1.0 cm,透皮扩散仪的温度为(37 ±0.5)℃,磁搅
拌子转速(250 ±5)r/min。实验时将制备好的离体
鼠皮平放在接受池口上 ,角质层面向上 ,然后将供药
池用夹子固定在接受池上。通过取样管将接受液注
入接受池内 ,排净空气 ,使鼠皮与接受液之间无气
·754· JournalofChineseMedicinalMaterials 第 34卷第 5期 2011年 5月
泡 。将配好的各种供试液 1 mL倒入供药池内密封 。
打开磁力搅拌器 ,定速搅拌并开始记时 ,分别在开始
后 0.5、1、2、4、6、8 h从取样管抽取接受液 7 mL,同
时补加 7 mL已 37℃预热好的生理盐水 ,排净气泡 。
2.4 结果的处理 〔3〕 根据下式求得累积渗透量 。
Qn=
(Cn×7+∑n=1i=1Ci×7)
2.92
式中:Cn为第 n个取样点测得的药物浓度;Ci为第 i个
取样点测得的药物浓度。以累积渗透量 Q对时间 t作图 , 药
物渗透达到稳态后 , 其中直线部分的斜率为药物的透皮速
率 , 即稳态渗透速率(Js)。
药物的渗透系数(Kp):
Kp=JssC(C为供给池的药物浓度)
增渗倍数(enhancementratio, ER):
ER=KpKp0(Kp为加促渗剂后药物的渗透系数 , Kp0为药物
固有的渗透系数)
2.5 统计学处理 用 Excel、SPSS进行统计分析 ,表
格中累积渗透量的计算均采用 Excel进行统计算 ,各
累积渗透量之间采用 SPSS进行统计比较分析。
2.6 UV方法学考察
2.6.1 挥发油对罗通定的干扰考察:利用紫外分
光光度计检测罗通定的最大吸收波长 ,并考察在此
条件下挥发油对其是否有干扰。结果如图 1所示 ,
紫外分光光度法在罗通定最大吸收波长处检测到干
姜油 、辛夷油 、氮酮及空白皮肤透过液在 281 nm处
对罗通定均无干扰 ,荜橙茄油有干扰 。故采用 UV
法进行干姜油 、辛夷油 、氮酮 3种促渗剂单一及两两
组合的经皮促渗实验结果的测定。
图 1 281 nm的紫外吸收图
A.荜橙茄油 B.罗通定 C.辛夷油 D.干姜油 E.氮
酮 F.空白溶液
2.6.2 标准曲线绘制:精密称取罗通定标准品 5
mg用稀硫酸 0.1 mL超声溶解后 ,再用纯净水定容
至 25 mL容量瓶中。再从中分别移取 0.5、1、1.5、
2.0、2.5、3.0 mL于 10 mL容量瓶中 ,以纯净水定
容。以生理盐水为空白对照 , 紫外分光光度计上
281 nm处测定光密度 D(λ),以 D(λ)对浓度 C进
行线性回归。得标准曲线方程为 D(λ)=15.18C+
0.0025(r=0.9999),罗通定在 0.01 ～ 0.06 mg/mL
浓度范围内线性关系良好。
2.6.3 精密度:取标准品 ,配制成浓度为 0.04 mg/
mL的溶液 ,按紫外条件 ,连续测定 6次 ,其 RSD=
0.6%。
2.6.4 稳定性:取浓度为 0.04 mg/mL的标准品溶
液室温下放置 ,分别于 0、2、4、6、8、12 h测定其日内
稳定性 , RSD=0.9353%,于 1、2、3、4、5、6 d测定其
日间稳定性。其 RSD=2.6501%,说明样品溶液基
本稳定。
2.6.5 加样回收率:取皮肤样品透过液的稀释液
6份 ,每份 2 mL,另取浓度为 0.03 mg/mL的标准品
溶液 2 mL分别加入混匀 。在紫外条件下分别测得
稀释样品液与加样样品液的光密度 ,得罗通定的平
均加样回收率为 100.53%, RSD=1.9806%。
2.7 HPLC方法学考察
2.7.1 色谱条件:由于荜橙茄油在 UV条件下对
罗通定有一定干扰 ,故采用 HPLC法进行荜橙茄油
单一及与辛夷油 、干姜油 、氮酮 4种促渗剂两两组合
的经皮促渗实验结果的测定 。经过预实验确定色谱
条件为:色谱柱:LichrospherC18(250 mm×4.6 mm,
5 μm);流动相:KH2PO4-CH3NH(48:52);流速:1.0
mL/min;检测波长:281 nm;柱温:30 ℃;进样量:5
μL。在此条件下 ,考察挥发油对样品是否有干扰。
结果如图 2所示 ,在 HPLC条件下 ,样品峰分离较
好 ,挥发油对其无干扰。
2.7.2 标准曲线绘制:精密称取罗通定标准品 2
mg,加少量稀硫酸 ,并用生理盐水定容至 10 mL超
声溶解。配成浓度为 0.2 mg/mL的溶液 ,分别进样
1、3、7、10、20、30 μL,进行测定 。以峰面积为横坐
标 ,进样量(μg)为纵坐标 ,进行线性回归 ,得标准曲
线方程为 Y=600.26X+2.5949(r=1),罗通定在
0.2 ～ 6 μg范围内线性关系良好 。
2.7.3 精密度:取上述浓度为 C=0.2 mg/mL的
标准品溶液 ,按 HPLC条件 ,进样 5 μL,连续测定 6
次 ,其 RSD=0.07%。
2.7.4 稳定性:取浓度为 C=0.2 mg/mL的标准
品溶液室温下放置 ,分别于 0、2、4、6、8、12 h测定其
日内稳定性 , RSD=0.19%,于 1、2、3、4、5、6 d测定
其日间稳定性 ,其RSD=1.7%,说明样品溶液基本
·755·JournalofChineseMedicinalMaterials 第 34卷第 5期 2011年 5月
图 2 罗通定的 HPLC色谱图
A.干姜油 B.辛夷油 C.荜橙茄油 D.氮酮 E.空白皮肤 F.罗通定
稳定。
2.7.5 加样回收率:取皮肤样品透过液 6份 ,每份
精密移取 0.5 mL,另取浓度为 0.26 mg/mL的标准
品溶液 0.5 mL分别加入混匀 。在 HPLC条件下分
别测得透过液与加样样品液的峰面积 ,得罗通定的
平均加样回收率为 96.43%, RSD=4.67%。
2.8 辛夷油 、干姜油及相关混合挥发油对罗通定 8
h的累积渗透量 经过前期 UV条件下的预实验 ,
确定 3种不同浓度促渗剂的最佳促渗浓度为干姜油
5%、辛夷油 3%、氮酮 5%(阳性对照),且 2种挥发
油的促渗作用均强于氮酮。将 2种挥发油促渗剂的
最佳浓度及与氮酮两两等量组合的混合挥发油 、空
白对照(不含挥发油)按表 1及 “2.2”项下的方法配
制 1 mL,按 “2.3”项下所述的方法进行实验 ,平行 3
次试验。结果如表 1所示 , 5%干姜油对罗通定的 8
h累积渗透量高于其他 4种挥发油 ,对罗通定有一
定的促透作用 。
2.9 辛夷等挥发油对罗通定 4 h的透皮速率及增
渗倍数 由 Q-t曲线可知 , 4 h后累积渗透量增加趋
于平缓 ,因此选择了 Q-t曲线的直线部分即前 4 h的
数据进行透皮速率常数与増渗倍数的求算 ,结果如
表 2所示 , 5%干姜油对罗通定的 4 h累积渗透量 、
増渗倍数及透皮速率常数均高于其他 4种挥发油 ,
对罗通定有一定的促透作用 。
表 1 辛夷油 、干姜油及相关混合挥发油对罗通定 8h的累积渗透量(n=3)
t
累积渗透量 Q8(Q8 , mg/cm2)
3%辛夷油 5%干姜油 2.5%辛夷油+2.5%干姜油 2.5%辛夷油+2.5%氮酮 2.5%干姜油+2.5%氮酮 空白对照
0.5 0.7520 0.8346 0.7683 0.7093 0.7946 0.4440
1 1.3855 1.5213 1.3660 1.3423 1.4255 0.9012
2 2.3365 2.5212 2.3275 2.3043 2.4086 1.6906
4 3.5298 3.7820 3.5588 3.5314 3.6788 2.7976
6 4.1339 4.4624 4.1813 4.1613 4.3260 3.4827
8 4.2924 4.6061 4.3331 4.3489 4.5037 3.6703
表 2 辛夷等挥发油对罗通定 4h的透皮速率及增渗倍数(n=3)
组别 Q4 /(mg/cm2) Q-t r Js/(mg/cm2· h) ER
阴性对照 2.7976 Q=0.6619t+0.2174 0.9940 0.6619
3%辛夷油 3.5298 Q=0.7717t+0.554 0.9876 0.7717 1.17
5%干姜油 3.7820 Q=0.8171t+0.6327 0.9871 0.8171 1.23
2.5%辛夷油 +2.5%干姜油 3.5588 Q=0.7794t+0.5438 0.9898 0.7794 1.18
2.5%辛夷油 +2.5%氮酮 3.5314 Q=0.785t+0.4999 0.9885 0.7850 1.19
2.5%干姜油 +2.5%氮酮 3.6788 Q=0.804t+0.5694 0.9895 0.8040 1.21
·756· JournalofChineseMedicinalMaterials 第 34卷第 5期 2011年 5月
2.10 荜橙茄等挥发油对罗通定 8 h的累积渗透
量 依据 HPLC条件下的预实验 ,确定荜橙茄油的
最佳促渗浓度为 5%荜橙茄油 。将 UV条件下筛选
的最佳促渗剂(5%干姜油)和荜橙茄油的最佳浓度
及荜橙茄油 、干姜油 、辛夷油 、氮酮两两等量组合的
挥发油 、空白对照(不含促渗剂)比较 ,平行 3次试
验。结果如表 3所示 ,不同促渗剂对罗通定 8 h的
累积渗透量由高到低依次为 2.5%荜澄茄油 +
2.5%氮酮 >5%干姜油 >5%荜澄茄油 >空白对照
>2.5%荜澄茄油 +2.5%干姜油 >2.5%荜澄茄油
+2.5%辛夷油;其中 2.5%荜澄茄油 +2.5%氮酮
促透效果较好 ,累积渗透量可达 6.5487 mg。
表 3 荜橙茄等挥发油对罗通定 8h的累积渗透量(n=3)
t
累积渗透量 Q8(Q8 , mg/cm2)
5%荜澄茄油 5%干姜油 2.5%荜澄茄油+2.5%干姜油 2.5%荜澄茄油+2.5%辛夷油 2.5%荜澄茄油+2.5%氮酮 空白对照
0.5 1.0391 0.9274 1.0312 1.0047 1.1403 0.7665
1 1.8063 1.6359 1.8338 1.7751 2.0136 1.5571
2 2.9983 2.7620 3.0647 2.9829 3.3555 2.6763
4 4.5561 4.3996 4.7193 4.6361 5.0681 4.2603
6 5.5280 5.4919 5.6248 5.5620 6.0455 5.3606
8 6.0758 6.1148 6.0082 5.9869 6.5487 6.0316
2.11 荜橙茄等挥发油对罗通定 4 h的透皮速率
及增渗倍数 由 Q-t曲线可知 , 4 h后累积渗透量增
加趋于平缓 ,因此选择了 Q-t曲线的直线部分即前 4
h的数据进行透皮速率常数与増渗倍数的求算 ,结
果如表 4可知 , 2.5%荜澄茄油 +2.5%氮酮对罗通
定的 4 h累积渗透量 、増渗倍数及透皮速率常数均
高于其他 4种挥发油 ,对罗通定有一定的促透作
用 。
表 4 荜橙茄等挥发油对罗通定 4h的透皮速率及增渗倍数(n=3)
组别 Q4 /(mg/cm2) Q-t r Jss/(mg/cm2· h) ER
阴性对照 4.2603 Q=0.9699t+0.4964 0.9909 0.9699
5%荜澄茄油 4.5561 Q=0.9805t+0.7616 0.9899 0.9805 1.01
5%干姜油 4.3996 Q=0.9722t+0.6083 0.9938 0.9722 1.00
2.5%荜澄茄油 +2.5%干姜油 4.7193 Q=1.028t+0.7347 0.9907 1.0280 1.06
2.5%荜澄茄油 +2.5%辛夷油 4.6361 Q=1.0142t+0.698 0.9917 1.0142 1.05
2.5%荜澄茄油 +2.5%氮酮 5.0681 Q=1.0935t+0.8441 0.9888 1.0935 1.13
3 讨论
本实验结果提示 , 3种挥发油对罗通定均具有
一定的促透皮作用 ,且 5%荜橙茄油 、5%干姜油 、
2.5%荜澄茄油 +2.5%氮酮对罗通定的 8 h平均累
积渗透量 (Q8 , mg/cm2 )分别为:6.0758、 6.1148、
6.5487;4 h的增渗倍数分别为:1.01、1.00、1.13。
2.5%荜澄茄油 +2.5%干姜油 、2.5%荜澄茄油 +
2.5%辛夷油 8 h的 Q8虽低于空白对照 ,但前 4 h的
Q4均高于空白对照 ,同时透皮速率常数高于空白对
照 ,提示其促渗作用可能出现在开始阶段 。在后期
以裸鼠皮肤为透皮屏障时 ,经 SPSS统计 , 5%干姜油
和 2.5%荜澄茄油 +2.5%氮酮 8h的平均累积渗透
量(Q8 , mg/cm2)与空白组比较 ,差异有显著性意义 ,
其增渗倍数可达 2.12和 2.58倍。
在数据处理过程中 ,罗通定在 8 h累积透过量
一直有增加 ,但在 4 h后增加趋于平缓 ,因此在进行
透皮速率常数与増渗倍数求算时 ,选择了 Q-t曲线
的直线部分即前 4 h的数据 。
实验过程中 ,发现小鼠皮肤对整个结果具有较
大的影响 。不同批次动物皮肤厚薄的差异 ,处理皮
肤方法的不同 ,操作的差异等原因均会对实验结果
带来一定的影响。所以为了尽可能的减小实验中的
误差 ,在实验过程中均采用做三次平行实验的方法
来计算结果。
参 考 文 献
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·757·JournalofChineseMedicinalMaterials 第 34卷第 5期 2011年 5月