全 文 ：水鬼蕉生物碱抗肿瘤研究进展
马楠楠1，2，陈 宁1，2，季宇彬1，2
1. 哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心( 黑龙江 哈尔滨 150076) ;
2. 国家教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心( 黑龙江 哈尔滨 150076)
摘 要 石蒜科草本植物水鬼蕉主要含生物碱成分，包含水鬼蕉碱、水仙环素、7 －去氧水仙环素等 18 种生物
碱，其中水鬼蕉碱、水仙环素、7 －去氧水仙环素具有细胞毒作用，能够显著诱导人体多种肿瘤细胞凋亡，同时在低剂
量时对人体正常细胞无明显影响。本文就水鬼蕉的由来、抗肿瘤作用、目前的研究进展、以及水鬼蕉生物碱应用作一
综述。
关键词:水鬼蕉;水鬼蕉碱;水仙环素; 7 －去氧水仙环素;抗肿瘤
中图分类号:Ｒ979. 1 文献标识码:A 文章编号:1006 － 2882(2013)02 － 205 － 04
基金项目:国家教育部重点科研项目( 211045) ，国家教育部博士点基金项目( 20112332110003) ，黑龙江省自然科学基金项目
( D201126) ，黑龙江省教育厅重点科技项目( 12511z011
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收稿日期:2012 － 12 － 21
·502·黑龙江医药 Heilongjiang Medicine Journal Vol. 26 No. 2 2013
DOI:10.14035/j.cnki.hljyy.2013.02.031
Hymenocallis Littoralis Alkaloids as Promising Antitumor Agents
Ma Nannan 1，2，et al
1. Li fe Sciences and Envi ronm ental Sciences Ｒesearch Center(Harbin 150076，China) ;
Abstract:Alkaloids is the main ingredient of Hymenocallis Littoralis of Plants from the amaryllidaceae. Include pancrat-
istatin，narciclasine，7 － Deoxynarciclasine etc. in all eighteen types alkaloids，All these natural products have demonstrated
potent in vitro cytotoxicity against cancer cell lines. and inducing apoptosis in various of cancer cells. Alkaloids is not effect for
human normal cells in low level. The present paper reviews the origin of the Hymenocallis Littoralis，antitumor function，current
research progressand the applications of Hymenocallis Littoralis alkaloids.
Key words:Hymenocallis Littoralis;Pancratistatin;narciclasine;7 － Deoxynarciclasine;antineoplastic
水鬼蕉(Hymenocallis Littoralis)别名美洲水鬼蕉、蜘蛛
兰、蜘蛛百合，是石蒜科(Amarylliaceae)多年生鳞茎草本植
物。水鬼蕉原产美洲热带地区，西印度群岛。不耐寒，喜温
暖、湿润环境。对土壤适应性广，适合于粘质土壤栽培。在
我国福建、广东、广西、云南等地区引种栽培。《中华本草》
记载，水鬼蕉具有抗肿瘤、抗病毒、舒筋活血、消肿止痛等功
效［2］。1993 年，Pettit Gborge Ｒ等人发现水鬼蕉中的一些生
物碱具有独特的抗癌作用。对美国癌症研究所推荐的癌细
胞系名单中的 60 种人体癌细胞系的细胞毒性作用均具有
一种高特异性的鉴别能力［1］。
水鬼蕉的主要成分为生物碱，包括水鬼蕉碱，水仙环
素，7 －去氧水仙环素，7 －去氧 －反式 －二氢水仙环素，水
鬼蕉种碱，多花水仙碱，漳州水仙碱，石蒜碱，高石蒜碱，石
蒜伦碱，O －甲基石蒜伦碱，小星蒜碱，石蒜胺，去甲基海边
全能花定碱，网球花胺，条纹碱，4，5 －二氢双色水仙碱，6α
－去氧 － 8 －氧多花水仙碱，及木脂体:开环异落叶松树脂
酚［3］。其中发现水鬼蕉碱，水仙环素，7 －去氧水仙环素具
有有效的抗肿瘤作用。
图 1 Ｒ = OH 水鬼蕉碱
图 2 Ｒ = OH 水仙环素 Ｒ = H 7 －去氧水仙环素
1 水鬼蕉碱的抗肿瘤作用
水鬼蕉碱(Pancratistatin)作为水鬼蕉生物碱的主要抗
肿瘤活性成分之一，在 1993 年首次发现对人癌细胞系有细
胞毒作用［1］。水鬼蕉碱可抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细
胞凋亡，抑制肿瘤细胞 DNA、ＲNA和蛋白质的合成。经研究
表明，水鬼蕉碱主要的抗癌活性中心为异喹诺酮环骨架结
构［4］。
图 3 异喹诺酮
A. McLachlan［5］等人对水鬼蕉碱作用于人神经母细胞
瘤(SHSY － 5Y细胞)进行实验研究，发现水鬼蕉碱对 SHSY
－ 5Y细胞有明显的增殖抑制作用。1μM/L 的水鬼蕉碱对
SHSY － 5Y细胞作用 3、6、24、48h，随着作用时间的不断增
加，细胞生长的抑制率逐渐增大，3h 后，SHSY － 5Y 细胞就
发生了早期凋亡，作用 24h 后，SHSY － 5Y 细胞凋亡率就高
达 90% 以上，检测到 SHSY － 5Y 细胞 DNA 损伤情况达
90%，Annexin － v染色显示出磷脂酰丝氨酸发生翻转，线粒
体膜电位降低，Caspase － 3 活性和蛋白水解酶活性上升至
171%和 300%，ＲOS 含量也随之增加，细胞内 ATP 水平下
降。说明水鬼蕉碱可能是通过线粒体通路诱导 SHSY － 5Y
细胞凋亡。同时用紫杉醇、VP － 16 与水鬼蕉碱进行对照实
验，1μM/L的水鬼蕉碱、10μM/L 的 VP － 16、500nM /L 紫杉
醇作用于人纤维组织母细胞，作用时间为 3、6、24、48、96h，
作用 24h后，VP － 16 作用后的纤维组织母细胞凋亡率达
50%，紫杉醇作用后的纤维组织母细胞凋亡率达 90%，纤维
组织母细胞 DNA损坏情况也高达 90%以上。但是，水鬼蕉
碱对纤维组织母细胞形态几乎没有影响，Caspase － 3 活性和
蛋白水解酶活性也没有变化。为了排除水鬼蕉碱对人纤维
组织母细胞血管毒性的可能，研究人员又将水鬼蕉碱作用
48h后的人纤维组织母细胞加入新鲜的培养液，然后继续培
养，培养 48h 后，人纤维组织母细胞开始继续传代，观察发
现细胞没有形态学上的变化。
·602· 黑龙江医药 Heilongjiang Medicine Journal Vol. 26 No. 2 2013
Natasha Kekre［6］对人淋巴瘤细胞进行研究，以 500nM /
L、1μM/L 的水鬼蕉碱作用于淋巴瘤细胞，6h 后，500nM /L
浓度的水鬼蕉碱的作用淋巴瘤细胞凋亡率为 30%，而 1μM/
L水鬼蕉碱的作用淋巴瘤细胞的凋亡率为 70%，以正常人
淋巴细胞作为空白组对照，发现水鬼蕉碱对其没有影响。
接着用浓度为 1μM/L 的水鬼蕉碱做实验研究。实验数据
显示，随着作用时间的增加，细胞生长的抑制率也增加，在
作用细胞 1 小时就开始有早期凋亡，24h 后，淋巴瘤细胞凋
亡率就超过了 90%。在采用单细胞凝胶电泳测定技术
(Comet assay)测 DNA损伤情况发现 DNA 出现片段化，An-
nexin － v染色显示出磷脂酰丝氨酸发生翻转，线粒体膜电位
检测出现线粒体跨膜电位被去极化的现象。这些实验结果
都说明水鬼蕉碱对人淋巴瘤细胞有显著的增殖抑制效果。
Griffin ［7，18］等人也对人白血病淋巴瘤细胞进行了研究，
同样是以浓度为 1μM/L 的水鬼蕉碱作用于淋巴瘤细胞作
用时间为 24h，用浓度 500nM /L 紫杉醇进行对照，作用 24h
后，水鬼蕉碱作用后的细胞凋亡率在 80%以上，而紫杉醇作
用后的细胞凋亡率只有 25%。水鬼蕉碱作用于淋巴瘤细胞
后，采用 TUNEL法检测显示 DNA 发生断裂，检测癌细胞中
caspase － 3 蛋白表达的情况，结果显示随着水鬼蕉碱作用时
间的增加，caspase － 3 被激活，ＲOS含量随之增加。
根据以上实验数据显示，水鬼蕉生物碱抗肿瘤作用的
主要特点是在有效性的基础上，同时具有选择性，在低剂量
时对肿瘤细胞作用明显，对正常细胞影响不大。因此，水鬼
蕉碱在未来的研究中将可能是一个比现有药物更好的化疗
药物。
2 水仙环素的抗肿瘤作用
早在古希腊时，医药之父 Hippocrates 就已经从黄水仙
中提取出的有药用价值的油来治疗类似癌症类的疾病［8］，
直到 1877 年才在石蒜科植物黄水仙中分离出第一个生物
碱:石蒜碱(Lycorine)［9］，1958 年石蒜碱才被发现有抗癌活
性［10］。1968 年水仙环素(narciclasine)在 Lycoris radiate 的
鳞茎中被发现［11，12］。
Patrick Dumont［13］等人对水仙环素进行实验研究发现
水仙环素具有明显的抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤细胞凋
亡的作用。水仙环素分别作用于 3 种人正常细胞(WI － 38、
Ccd － 25 － lu、WS － 1)和 6 种人肿瘤细胞(MCF － 7、LoVo、
BxPC － 3、U －373 、PC － 3、A549) ，以 1nM /L － 10mM /L浓度
梯度的水仙环素作用于这 9 种细胞，随着水仙环素浓度的
增加，受试细胞生长的抑制率明显增强。水仙环素对肿瘤
细胞的 IC50 为 30nM /L，对正常的受试细胞 IC50 为 7. 5μM/
L，显而易见，水仙环素对肿瘤细胞的细胞毒作用敏感性高
于正常细胞。以 1mM /L 的水仙环素作用于 WI － 38 细胞
18h，WI － 38 细胞没有显著的形态学上变化。同样的条件
下，水仙环素作用于 MCF － 7，形态学上发生了明显的变化，
肿瘤细胞发生凋亡，凋亡率达 80%以上。1mM /L 水仙环素
作用于 MCF － 7、MDA － MB － 231 、PC － 3 细胞，水仙环素作
用MCF － 7、PC － 3 细胞 18h后出现线粒体膜电位急剧降低，
磷脂酰丝氨酸翻转，细胞内 ATP 水平降低，ＲOS 增加，细胞
色素 C 释放到到胞浆内从而发生肿瘤细胞的凋亡。PC － 3
细胞作用机制可能是通过 Fas 与其配体结合后通过衔接蛋
白 FADD激活 caspase － 8，MCF － 7 作用机制可能是经死亡
受体通路激活的 caspase － 8 切割 Bid 为活性的 tBid，引起后
者转位，诱发促凋亡家族成员 Bax 和 Bak 寡聚化，使线粒体
蛋白向胞浆释放。
3 7 －去氧水仙环素的抗肿瘤作用
7 －去氧水仙环素于 1968 年在 L. radiata 中被发现［14］，
由甲醇从植物鳞茎中提取出，最初 7 －去氧水仙环素只是作
为一种强效杀虫剂使用［15］。7 －去氧水仙环素在水鬼蕉中
含量高达 118 mg /kg。7 －去氧水仙环素和水仙环素的结构
式基本相同。7 －去氧水仙环素的抗肿瘤作用也与水仙环
素的基本一致。
4 水鬼蕉中其他生物碱的抗肿瘤作用
水鬼蕉中除上述三种生物碱外其他生物碱也具有一定
的抗肿瘤作用，如石蒜碱，高石蒜碱，石蒜伦碱，漳州水仙
碱，O －甲基石蒜伦碱，小星蒜碱，石蒜胺，网球花胺等［19］。
Lin等［17］从水鬼蕉属植物 Hymenocallis littoralis 中分到
一种新生物碱 littoraline 和 13 种 lycorine 型生物碱，lycorine
型生物碱和 haemanthamine具有潜在的细胞毒活性。
石蒜碱对小鼠纤维肉瘤有很强的抑制作用，对小鼠皮
下植入 Lewis肺癌的抑制率为 80. 5%［16］。体外实验表明，
石蒜碱对人结肠癌细胞、人乳腺癌细胞［17］等有明显抑制作
用，作用机制尚不完全清楚［20］。石蒜碱参与培养的 K － ras
－ NＲK细胞发现其蛋白质合成受到抑制，提示我们石蒜碱
可以作为哺乳动物蛋白质合成的抑制剂［22］。Liu J 等［23］研
究发现石蒜碱能够显著降低 HL － 60、AＲH － 77、K562 等多
种类型血液肿瘤细胞的存活率，显示出广谱抗白血病作用。
石蒜碱可以将人急性早幼粒白血病细胞(HL － 60)阻断在
G2 /M期，其作用机制是下调 Bcl － 2 的表达，提高 Bax /Bcl －
2 的比率;增强 caspase － 3、caspase － 8、caspase － 9 的活性，
从而使细胞凋亡［24］;最新研究表明，石蒜碱抑制 HL － 60 细
胞增殖的分子机制还与上调 p21 基因表达有关［25］。
Weniger等［26］采用 MTT 试验法，评价了漳州水仙花碱
(Pretazettine)对鼠性非肿瘤细胞系 LMTK，人肿瘤细胞系
Molt4 和 HepG2 细胞毒活性，并与硫酸长春新碱进行了比
较。结果发现，抗 Molt4 淋巴细胞毒活性最强，但对 HepG2
肝癌细胞无毒活性。
从 Hymenocallis expansa中分离出 3 种生物碱多花石蒜
碱、小星蒜碱和网球花胺，对应试的人及鼠的肿瘤细胞系显
示出细胞毒作用［21］。
5 结语
植物药物中的化合物由于具有毒性较低、结构多样性、
·702·黑龙江医药 Heilongjiang Medicine Journal Vol. 26 No. 2 2013
来源广泛等特点，因而在治疗肿瘤方面有着独特的优势和
巨大的潜力［27］。近几十年来，国外学者对水鬼蕉中主要的
抗肿瘤活性成分水鬼蕉碱、水仙环素、7 －去氧水仙环素进
行了多方面的研究，体外药效学研究显示水鬼蕉碱、水仙环
素、7 －去氧水仙环素对多种肿瘤细胞株的生长有明显的抑
制作用，对肿瘤细胞作用明显，对正常细胞无明显作用，凸
显了抗肿瘤的有效性和选择性。其抗肿瘤作用主要是通过
诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增殖来实现，这种选择
性的细胞毒作用正是我们目前治疗癌症上最理想的。因此
有必要对其构效关系进行深入研究，来发现活性更强的化
合物，同时对其作用机制进行深入研究，探明抗肿瘤作用机
制及相关蛋白的表达，明确抗肿瘤通路意义重大。相信通
过不懈努力和深入研究，水鬼蕉生物碱将可能是一个比现
有药物更好的抗肿瘤药物。
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