全 文 ：基金项目:国家自然科学基金资助项目(81503237);陕西省重点科技创新团队资助项目(2012KCT-20);陕西省科技资源开放共享平台资助项
目 (2015FWPT-01)
作者简介:王欣，女，主管药师 研究方向:药理学 * 通讯作者:岳正刚，男，博士 研究方向:中药及天然产物化学研究 Tel:(029)
38182209 E-mail:liuxingjian1981@ 163. com;唐志书，男，教授 研究方向:中药学 Tel:(029)38180560 E-mail:tzs6565@ 163. com
软紫草中抑制 PTP1B活性成分的研究
王欣1，唐志书2* ，杨楠2，岳正刚2* (1． 西安市第一医院药剂科，西安 710002;2． 陕西中医药大学，陕西省中药资源产业化协同创
新中心，陕西 咸阳 712046)
摘要:目的 研究软紫草中的化学成分，筛选天然蛋白酪氨酸磷酸酶 1B(PTP1B)抑制剂。方法 采用硅胶、MCI、ODS和 Seph-
adex LH － 20 等色谱技术进行分离纯化，通过理化方法和波谱数据进行分析和结构鉴定，对分离得到的化合物进行体外
PTP1B抑制活性的筛选。结果 从软紫草中分离鉴定了 8 个化合物，分别为:去氧紫草素(1)、紫草素(2)、乙酰紫草素(3)、β，
β-二甲基丙烯酰阿卡宁(4)、槲皮素(5)、山柰酚(6)、山柰素(7)和 β-谷甾醇(8)，其中 1 ～ 4 显示，出较好的 PTP1B抑制活性，
IC50分别为(0. 80 ± 0. 16)，(4. 42 ± 0. 37) ，(1. 02 ± 0. 13)和(0. 36 ± 0. 08)μmol·L
－1。构效关系研究显示，萘醌环可能是这类
化合物抑制 PTP1B活性的关键母核结构;2 位长脂肪链上取代基的变化对于酶的抑制活性影响显著，取代基极性增大抑制活
性会降低，末端双键的数目增多抑制活性增加。结论 紫草素衍生物 1，4-萘醌类是一类治疗糖尿病的新型药物先导化合物，
值得深入研究。
关键词:软紫草;PTP1B抑制剂;化学分离;结构鉴定;活性筛选;构效关系
doi:10. 11669 /cpj. 2016. 13. 015 中图分类号:Ｒ284;Ｒ93 文献标志码:A 文章编号:1001 － 2494(2016)13 － 1120 － 04
Protein Tyrosine Phosphatase 1B(PTP1B)Inhibitors from Arnebia euchroma
WANG Xin1，TANG Zhi-shu2* ，YANG Nan2，YUE Zheng-gang2* (1． Department of Pharmacy，The First Hospital of Xi
an，Xian 710002，China;2. Shaanxi Collaborative Innovation Center of Chinese Medicinal Ｒesource Industrialization，Shaanxi Univer-
sity of Chinese Medicine，Xianyang 712046，China)
ABSTＲACT:OBJECTIVE To study the chemical constituents of the extract of Arnebia euchroma (Ｒoyle)Johnst. and screen natu-
ral protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B)inhibitors. METHODS Silica gel，MCI gel，ODS gel，and Sephadex LH － 20 chroma-
tographic techniques were used to study the chemical constituents of A. euchroma，the chemical structures were elucidated by analysis
of physico-chemical and spectral data，and the inhibitory activity on PTP1B enzyme was tested in vitro. ＲESULTS Eight compounds
were obtained and their structures were identified as deoxyshikonin (1)，shikonin (2) ，acetylshikonin (3) ，β，β-dimethylacrylalkan-
nin (4) ，quercetin (5) ，kaempferol (6) ，kaempferide (7) ，and β-sitosterol (8). Compounds 1 － 4 exhibited inhibitory activities on
PTP1B with IC50 values of (0. 80 ± 0. 16)，(4. 42 ± 0. 37) ，(1. 02 ± 0. 13) ，and (0. 36 ± 0. 08)μmol·L
－1，respectively. The
study of structure-activity relationship showed that the ring of naphthoquinone might be the key skeleton structure for the inhibition ac-
tivity on PTP1B，and the 2-substituted long lipo-chain of naphthoquinone significantly affected the activity of these compounds:the in-
crease in the polarity of the lipo-chain led to the reduction of activity，while the increase in the terminal double bond of the lipo-chain
led to the enhancement of activity. CONCLUSION Shikonin derivatives with 1，4-naphthoquinone skeleton is a new type of leading
compounds for the treatment of diabetes.
KEY WOＲDS:Arnebia euchroma;PTP1B inhibitors;chemical constituents;structure identification;pharmaceutical activity screen-
ing;structure-activity relationship
软紫草为紫草科植物软紫草［Arnebia euchroma
(Ｒoyle)Johnst．］的根，是 2010年版《中国药典》记载
中药紫草主要的基源植物之一，具有清热凉血，活血
解毒，透疹消斑之功效，临床用于治疗血热毒盛，斑疹
紫黑，麻疹不透，疮疡，湿疹，水火烫伤。软紫草主要
分布于我国新疆、甘肃及西藏西部。现代药理学表
明，软紫草具有抗炎、抗菌、抗癌、保肝等作用［1-4］。本
课题组在体外蛋白酪氨酸磷酸酶 1B(PTP1B)酶抑制
活性筛选中，发现软紫草体积分数 70%乙醇提取物
显示出较强的活性［IC50(0. 52 ± 0. 03)μg·mL
－1］，
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故采用活性追踪的方法对其展开研究，从软紫草体积
分数 70%乙醇提取物中共分离鉴定了 8个化合物，分
别为去氧紫草素(1)、紫草素(2)、乙酰紫草素(3)、β，
β-二甲基丙烯酰阿卡宁(4)、槲皮素(5)、山柰酚(6)、
山柰素(7)、β-谷甾醇(β-sitosterol，8)，其中 7 为首次
从该植物中分离得到的化合物。对分离得到化合物
进行了 PTP1B酶抑制活性测试，其中 1 ～ 4 显示出较
好的 PTP1B 抑制活性，IC50分别为(0. 80 ± 0. 16)，
(4. 42 ±0. 37) ，(1. 02 ± 0. 13) ，(0. 36 ± 0. 08)μmol·
L －1，并对紫草素衍生物对 PTP1B的抑制活性的构效
关系进行了分析。
1 仪器与材料
1. 1 仪器
Bruker-AVANCE400 型核磁共振仪(德国布鲁克
公司);Agilent Technologies 6550 Q-TOF(美国安捷伦
公司);OB － 204 电子分析天平(瑞士梅特勒公司);
KQ －5200超声波清洗器(江苏省昆山市超声仪器有限
公司);Multiskan FC酶标仪(美国赛默飞世尔公司)。
1. 2 材料
软紫草药材购于新疆，经陕西中医药大学生药
教研室王继涛高级实验师鉴定为紫草科植物软紫草
［Arnebia enchroma (Ｒoyle)Johnst］的干燥根;重组
人源 PTP1B 酶(美国 Biomol 公司);对硝基苯磷酸
二钠盐(pNPP)(美国 Sigma 公司);葡聚糖凝胶
Sephadex LH －20(瑞典 Pharmacia 公司);ODS － C18
(加拿大 SiliCycle 公司);MCI 树脂(日本三菱公
司);薄层色谱硅胶 GF254(青岛海洋化工厂);柱色
谱用硅胶(200 ～ 300 目，青岛海洋化工厂);实验所
用试剂均为分析纯;水为超纯水。
2 活性追踪分离
干燥的软紫草根 5. 0 kg，用 3 倍量体积分数
70%乙醇回流提取 2 次，每次 2 h，减压回收乙醇获
得浸膏，分散于水中，分别用石油醚、乙酸乙酯和水
饱和正丁醇萃取，得到乙酸乙酯萃取部位 450 g，经
硅胶柱色谱(200 ～ 300 目)，以石油醚-乙酸乙酯和
三氯甲烷-甲醇梯度洗脱依次得到馏分 Fr. 1 ～ Fr. 8
段。体外 PTP1B 酶抑制活性筛选，Fr. 3 和 Fr. 5 显
示出较强的活性，IC50 分别为(0. 82 ± 0. 08)和
(0. 79 ± 0. 09)μg·mL －1，对其展开活性追踪分离。
活性部位 Fr. 3(86 g)经硅胶柱色谱，以石油醚-乙酸
乙酯梯度洗脱，得到化合物 1(86 mg)、化合物 2(88
mg)、化合物 3(20 mg)、化合物 4(46 mg)和化合物
8 (120 mg);活性部位 Fr. 5(120 g)经MCI柱色谱梯
度洗脱，获得 4 个亚馏分，亚馏分 3 经 ODS 柱色谱
(甲醇-水洗脱)，以及 Sephadex LH － 20 柱色谱(氯
仿-甲醇洗脱)得到化合物 5(22 mg)、化合物 6(7
mg)和化合物 7 (13 mg)。
3 结构鉴定
化合物 1 :红色针晶(石油醚)，mp 92 ～ 93 ℃，
氯化铁-铁氰化钾反应阳性，提示酚羟基存在;溶液
颜色随碱性增强逐渐加深，无色亚甲蓝阳性，提示为
醌类化合物。ESI-MS m/z:273 ［M + H］+，结合1 H-
NMＲ和13 C-NMＲ 谱，确定分子式为 C16 H16 O4。
1 H-
NMＲ(400 MHz，acetone-d6)δ:1. 56(3H，s，H-5)，
1. 68(3H，s，H-6) ，2. 34(2H，q，J = 7. 38 Hz，H-2) ，
2. 66(2H，t，J = 7. 38 Hz，H-1) ，5. 21(1H，t，J = 6. 9
Hz，H-3) ，7. 00(1H，s，H-3) ，7. 29(2H，s，H-6，7) ，
12. 42(1H，s，Ar-OH) ，12. 55(1H，s，Ar-OH)。13 C-
NMＲ(100 MHz，acetone-d6)δ:183. 9(C-1)，183. 9
(C-4) ，163. 7(C-5) ，163. 1(C-8) ，152. 2(C-2) ，
135. 3(C-3) ，132. 0(C-6) ，131. 6(C-7) ，112. 8(C-
9) ，112. 5(C-10) ，133. 6(C-4) ，123. 8(C-3) ，30. 1
(C-2) ，27. 4(C-1) ，25. 8(C-5) ，17. 8(C-6)。该
化合物的波谱数据与文献［5］报道的去氧紫草素基
本一致。
化合物 2 :红褐色针晶(石油醚)，mp 147 ～ 148
℃，氯化铁-铁氰化钾反应阳性，提示酚羟基存在;溶
液颜色随碱性增强逐渐加深，无色亚甲蓝阳性，提示
为醌类化合物。ESI-MS m/z:287［M － H］－，结合
1H-NMＲ和13C-NMＲ谱，确定分子式为 C16H16O5。
1H-
NMＲ(400 MHz，acetone-d6)δ:1. 64(3H，s，H-5)，
1. 74(3H，s，H-6) ，2. 34(2H，m，H-2) ，4. 90(1H，
m，H-1) ，5. 18(1H，t，J = 6. 9 Hz，H-3) ，7. 15(1H，
s，H-3) ，7. 18(2H，s，H-6，7) ，12. 48(1H，s，Ar-OH) ，
12. 58(1H，s，Ar-OH)。13 C-NMＲ(100 MHz，acetone-
d6)δ:183. 8(C-1)，183. 8(C-4) ，163. 6(C-5) ，163. 4
(C-8) ，152. 0(C-2) ，134. 0(C-3) ，132. 3(C-6) ，
132. 2(C-7) ，112. 5(C-9) ，112. 4(C-10) ，136. 1(C-
4) ，118. 5(C-3) ，68. 0(C-1) ，35. 0(C-2) ，24. 8
(C-5) ，17. 8 (C-6)。该化合物的波谱数据与
文献［5］报道的紫草素基本一致。
化合物 3 :红色针晶(石油醚)，mp 102 ～ 103
℃，氯化铁-铁氰化钾反应阳性，提示酚羟基存在;溶
液颜色随碱性增强逐渐加深，无色亚甲蓝阳性，提示
为醌类化合物。ESI-MS m/z:331［M + H］+，结合
·1211·
中国药学杂志 2016 年 7 月第 51 卷第 13 期 Chin Pharm J，2016 July，Vol. 51 No. 13
1H-NMＲ和13C-NMＲ谱，确定分子式为 C18H18O6。
1H-
NMＲ(400 MHz，CDCl3)δ:1. 56(3H，s，H-5)，1. 68
(3H，s，H-6) ，2. 13(3H，s，H-1″) ，2. 60(2H，m，H-
2) ，5. 10(1H，t，J = 7. 2 Hz，H-3) ，6. 00(1H，m，H-
1) ，6. 97(1H，s，H-3) ，7. 17(2H，s，H-6，7) ，12. 40
(1H，s，Ar-OH) ，12. 56(1H，s，Ar-OH)。13 C-NMＲ
(100 MHz，CDCl3)δ:178. 1(C-1)，176. 6(C-4) ，
167. 5(C-5) ，166. 8(C-8) ，148. 1(C-2) ，132. 7(C-
6) ，132. 6(C-7) ，131. 3(C-3) ，111. 7(C-9) ，111. 4
(C-10) ，136. 0(C-4) ，117. 5(C-3) ，69. 4(C-1) ，
32. 7(C-2) ，25. 6(C-5) ，17. 8(C-6) ，169. 6(C-
1″) ，20. 8(C-2″)。该化合物的波谱数据与文献［5］
报道的乙酰紫草素基本一致。
化合物 4 :红褐色针晶(石油醚)，mp 106 ～ 107
℃，氯化铁-铁氰化钾反应阳性，提示酚羟基存在;溶
液颜色随碱性增强逐渐加深，无色亚甲蓝阳性，提示
为醌类化合物。ESI-MS m/z:431［M + H］+，结合
1H-NMＲ和13C-NMＲ谱，确定分子式为 C21H22O6。
1H-
NMＲ(400 MHz，CDCl3)δ:1. 56(3H，s，H-5)，1. 66
(3H，s，H-6) ，1. 90(3H，s，H-4″) ，2. 13(3H，s，H-
5″) ，2. 60(2H，m，H-2) ，5. 10(1H，t，J = 6. 8 Hz，H-
3) ，5. 83(1H，s，H-2″) ，6. 00(1H，t，J = 7. 2 Hz，H-
1) ，7. 16(1H，s，H-3) ，7. 23(2H，s，H-6，7) ，12. 40
(1H，s，Ar-OH) ，12. 56(1H，s，Ar-OH)。13 C-NMＲ
(400 MHz，CDCl3)δ:178. 8(C-1)，177. 4(C-4) ，
166. 7(C-5) ，166. 2(C-8) ，149. 0(C-2) ，132. 5(C-
6) ，132. 3(C-7) ，131. 5(C-3) ，111. 8(C-9) ，111. 6
(C-10) ，136. 0(C-4) ，118. 0(C-3) ，68. 6(C-1) ，
33. 0(C-2) ，25. 6(C-5) ，17. 8(C-6) ，164. 2(C-
1″) ，135. 7(C-3″) ，115. 2(C-2″) ，27. 5(C-4″) ，20. 4
(C-5″)。该化合物的波谱数据与文献［5］报道的 β，
β-二甲基丙烯酰阿卡宁基本一致。
化合物 5 :黄色粉末，氯化铁-铁氰化钾反应阳
性，提示酚羟基存在;盐酸-镁粉反应阳性，提示该化
合物为黄酮类化合物。ESI-MS m/z:301［M － H］－，
结合1 H-NMＲ 和13 C-NMＲ 谱，确 定 分 子 式 为
C15H10O7。
1 H-NMＲ(400 MHz，DMSO-d6)δ:12. 50
(1H，brs，5-OH)，10. 81(1H，brs，7-OH) ，10. 13(1H，
brs，4-OH) ，9. 43(1H，brs，3-OH) ，7. 68(1H，d，
J = 1. 5 Hz，H-2) ，7. 54(1H，dd，J = 7. 5，1. 5 Hz，H-
6) ，6. 89(1H，d，J = 7. 5 Hz，H-5) ，6. 45(1H，d，J =
1. 8 Hz，H-8) ，6. 20(1H，d，J = 1. 8 Hz，H-6)。13 C-
NMＲ(100 MHz，DMSO-d6)δ:147. 7(C-2)，135. 7(C-
3) ，175. 8(C-4) ，156. 1(C-5) ，98. 2(C-6) ，164. 0(C-
7) ，93. 3(C-8) ，164. 0(C-9) ，103. 0(C-10) ，122. 0
(C-1) ，115. 6(C-2) ，146. 7(C-3) ，147. 7(C-4) ，
115. 0(C-5) ，122. 0(C-6)。该化合物的波谱数据
与文献［6］报道的槲皮素基本一致。
化合物 6 :黄色粉末，氯化铁-铁氰化钾反应阳
性，提示酚羟基存在;盐酸-镁粉反应阳性，提示该化
合 物 为 黄 酮 类 化 合 物。 ESI-MS m/z:285
［M － H］－，结合1 H-NMＲ 和13 C-NMＲ 谱，确定分子
式为 C15H10O6。
1 H-NMＲ (400 MHz，DMSO-d6)δ:
12. 48(1H，brs，5-OH)，10. 80(1H，brs，7-OH) ，8. 06
(2H，d，J = 7. 5 Hz，H-2，6) ，6. 94(2H，d，J = 7. 5
Hz，H-3，5) ，6. 41(1H，d，J = 1. 8 Hz，H-8) ，6. 19
(1H，d，J = 1. 8 Hz，H-6)。该化合物的波谱数据与
文献［6］报道的山柰酚基本一致。
化合物 7 :黄色粉末，氯化铁-铁氰化钾反应阳
性，提示酚羟基存在;盐酸-镁粉反应阳性，提示该化
合物为黄酮类化合物。ESI-MS m/z:299［M － H］－，
结合1 H-NMＲ 和13 C-NMＲ 谱，确定分子式为 C16 H12
O6。
1H-NMＲ(400 MHz，DMSO-d6)δ:12. 11(1H，brs，
5-OH)，10. 25 (1H，brs，7-OH) ，8. 17 (2H，d，
J = 8. 9 Hz，H-2，6) ，7. 02(2H，d，J = 8. 9 Hz，H-
3，5) ，6. 43(1H，d，J = 1. 5 Hz，H-8) ，6. 37(1H，d，
J = 1. 5 Hz，H-6) ，3. 84(3H，s，3-OCH3)。
13 C-NMＲ
(400 MHz，DMSO-d6)δ:175. 2(C-4)，163. 5(C-7) ，
160. 3(C-5，9) ，156. 3(C-4) ，145. 3(C-2) ，135. 4
(C-3) ，128. 9(C-2，6) ，123. 1(C-1) ，113. 4(C-3，
5) ，102. 9(C-10) ，98. 1(C-6) ，93. 3(C-8) ，54. 8(4-
OCH3)。该化合物的波谱数据与文献［7］报道的山
柰素基本一致。
化合物 8 :白色针晶(石油醚 /丙酮)，10%硫酸
乙醇显紫色，与对照品 β-谷甾醇共薄层，经 3 种不同
溶剂系统展开，其 Ｒf值一致，混合熔点不下降，故该
化合物鉴定为 β-谷甾醇。
4 PTP1B酶抑制活性测试及构效关系研究
4. 1 测试方法
采用光吸收检测法，在 96 孔板中检测酶活性，
齐墩果酸作为阳性对照。底物 pNPP经 PTP1B酶水
解得到的游离产物在 410 nm处有很强的光吸收，动
态测定 410 nm处光强度的变化，时间为 3 min，其动
力学曲线一级反应的斜率作为酶的活性指标。初筛
浓度为 20 μg·mL －1，对抑制活性高于 50%的化合
物，测试其抑制活性的 IC50值，采用 GraphPad Prism
5 拟合样品活性与样品浓度的曲线计算 IC50值。实
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验过程中，每个测试样品均设复孔(n≥2)。
4. 2 结果与讨论
PTP1B是典型的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶
PTPs家族的成员之一，众多研究显示，在胰岛素信
号通路中，PTP1B通过去磷酸化胰岛素受体和胰岛
素受体底物上特定的磷酸化酪氨酸残基发挥负调控
作用，是糖尿病和肥胖症的潜在治疗靶点。Ahn
等［8］在高通量筛选发现 1，2-萘醌类化合物具有较
强的 PTP1B活性，是一类新型的治疗糖尿病的药物
先导物。本实验通过活性追踪的方法从软紫草中发
现的 1，4-萘醌类化合物同样显示出较强的抑制活
性，见表 1、2。
结合 Ahn的研究［8］结果，我们对 1，4-萘醌类化
合物抗 PTP1B 的构效关系进行总结与预测。萘醌
环可能是这类化合物对抑制 PTP1B 活性的关键母
核结构。2 位的长脂肪链上取代基的变化对于活性
影响显著，紫草素(2)活性较去氧紫草素(1)活性
表 1 软紫草活性追踪测试结果
Tab. 1 Inhibitory activity of the extracts of Arnebia euchroma a-
gainst PTP1B
The bark of Arnebia euchroma IC50 /μg·mL －1
70% ethanol extract 0. 52 ± 0. 03
Fr. 3 elution of silica gel chromatography 0. 82 ± 0. 08
Fr. 5 elution of silica gel chromatography 0. 79 ± 0. 09
表 2 软紫草中活性化合物测试结果
Tab. 2 Inibitory activity of compounds 1 － 4 against PTP1B
Compound IC50 /μmol·L －1
1 0. 80 ± 0. 16
2 4. 42 ± 0. 37
3 1. 02 ± 0. 13
4 0. 36 ± 0. 08
Oleanolic acid 1. 92 ± 0. 10
减弱，乙酰紫草素(3)活性较紫草素(2)活性增强，
提示我们 2 位脂肪链上取代基的极性增大，酶的抑
制活性会降低;β，β-二甲基丙烯酰阿卡宁(4)活性
显著增强，提示我们 2 位脂肪链末端双键的数目增
多抑制活性增加，通过 ChemBio3D 对 β，β-二甲基
丙烯酰阿卡宁(4)空间结构做最小能量化处理，我
们发现两个双键脂肪链成对称形式分布在萘环的两
侧，可能增加了这类化合物与 PTP1B 受体的结合机
率。但是，由于本实验所获得的 1，4-萘醌类化合物
数量有限，这类化合物与 PTP1B 抑制活性的构效关
系，仍有待深入研究。
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(收稿日期:2015-03-25)
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中国药学杂志 2016 年 7 月第 51 卷第 13 期 Chin Pharm J，2016 July，Vol. 51 No. 13