全 文 ：岭土方法、酵母粉发酵方法。
４　讨论
采用文献中的各种方法对３种水蛭活性溶液进
行脱腥脱色处理，主要以感官评分、有效肽含量、物质
活力作为评价指标，筛选出适合的脱腥脱色方法，同
时结合水蛭中有效成分的性质，最终确定粉末活性
炭－高岭土方法、酵母粉发酵方法作为最优工艺方法。
在本实验开始前，通过文献得出动物药溶液的
腥味及颜色来源于非极性肽物质［１４－１５］，所以在脱腥
脱色后不可避免地出现肽的损失。
不同浓度、ｐＨ的水蛭活性溶液腥味、颜色存在
明显差异，所以在后期考察中应着重考察ｐＨ、浓
度、试验温度对脱腥脱色效果的影响，建立完善的脱
腥脱色工艺方法，为水蛭在药品、保健品、化妆品领
域的深度开发打下基础。
参考文献：
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［收稿日期］２０１５－１２－０３
［基金项目］国家自然基金（项目批准号：８１４６０６２５）；广西自然基金（项目编号：２０１４ＧＸＮＳＦＡＡ１１８１６８）；广西高等学校重点资助科研项目（合
同编号：２０１２０２ＺＤ０６６）　［作者简介］黄博，女，硕士研究生，电话：０７７３－２８１２６５１，Ｅ－ｍａｉｌ：９１２３４６６８４＠１６３．ｃｏｍ　［通讯作者］李江，男，硕士，主
任药师，研究方向：风湿免疫药物研究开发，电话：０７７３－２８１２６５１，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｊｉａｎｇｆｌａｓｈ＠１６３．ｃｏｍ
三叶青藤正丁醇部位对ＤＢＡ／１小鼠胶原性关节炎的作用及机制
黄博１，墨虹１，蔡小玲２，邓俊刚２，谭亲友２，李江２　（桂林医学院附属医院，１．风湿免疫科；２．药学部，广西 桂林５４１００１）
［摘要］　目的：观察三叶青藤正丁醇部位（ｎｂｕＩＲ）对胶原性关节炎小鼠关节病变及血清炎症因子的抑制作用。方法：用ＤＢＡ／
１小鼠建立胶原性关节炎（ＣＩＡ）动物模型，将造模成功小鼠随机分为模型对照组、甲氨蝶呤组、ｎｂｕＩＲ低、中、高剂量组，另设正
常对照组。灌胃给药，给药期间每周进行一次关节炎指数评分。干预结束后，ＥＬＩＳＡ法检测各组小鼠血清ＩＬ－２３和ＩＬ－１７水
平，Ｈ－Ｅ染色观察各组小鼠踝关节组织病理学改变。结果：与模型对照组比较，ｎｂｕＩＲ高剂量组血清ＩＬ－２３和ＩＬ－１７水平明显
降低（Ｐ＜０．０１），滑膜细胞增生与炎症细胞浸润程度明显减轻。结论：ｎｂｕＩＲ能改善ＣＩＡ小鼠局部关节肿胀，下调血清ＩＬ－２３
和ＩＬ－１７水平，减少滑膜炎症程度，其机制可能与调节ＩＬ－２３／ＩＬ－１７轴有关。
［关键词］　三叶青藤；正丁醇部位；胶原性关节炎；白细胞介素－１７；白细胞介素－２３
［中图分类号］Ｒ２８５．５　［文献标识码］Ａ　［文章编号］１００１－５２１３（２０１６）１９－１６５３－０５　ＤＯＩ：１０．１３２８６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｈｉｎｈｏｓｐｐｈａｒｍａｃｙｊ．２０１６．１９．０９
Ｅｆｆｅｃｔｓ　ａｎｄ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｎ－ｂｕｔａｎｏｌ　ｅｘｔｒａｃｔ　ｆｒａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｉｌｌｉｇｅｒａ　ｒｈｏｄａｎｔｈａ　Ｈａｎｃｅ．ｏｎ　ｃｏｌａｇｅｎ
ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｉｎ　ＤＢＡ／１　ｍｉｃｅ
ＨＵＡＮＧ　Ｂｏ１，ＭＯ　Ｈｏｎｇ１，ＣＡＩ　Ｘｉａｏ－ｌｉｎｇ２，ＤＥＮＧ　Ｊｕｎ－ｇａｎｇ２，ＴＡＮ　Ｑｉｎ－Ｙｏｕ２，ＬＩ　Ｊｉａｎｇ２（１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ
Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｇｕｉｌｉｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｅｇｅ，Ｇｕａｎｇｘｉ　Ｇｕｉｌｉｎ
５４１００１，Ｃｈｉｎａ）
ＡＢＳＴＲＡＣＴ：ＯＢＪＥＣＴＩＶＥ　Ｔｏ　ｏｂｓｅｒｖｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｎ－ｂｕｔａｎｏｌ　ｅｘｔｒａｃｔ　ｆｒａｃｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｉｌｌｉｇｅｒａ　ｒｈｏｄａｎｔｈａ　Ｈａｎｃｅ．（ｎｂｕＩＲ）ｏｎ
ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｏｆ　ａｎｋｌｅ　ｊｏｉｎｔ　ａｎｄ　ｓｅｒｕｍ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｉｎ　ｍｉｃｅ　ｗｉｔｈ　ｃｏｌａｇｅｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（ＣＩＡ）．ＭＥＴＨＯＤＳ　
·３５６１·中国医院药学杂志２０１６年１０月第３６卷第１９期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ｏｃｔ　２０１６，Ｖｏｌ　３６，Ｎｏ．１９
ＣＩＡ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ＤＢＡ／１　ｍｉｃｅ　ｗｅｒｅ　ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ　ａｎｄ　ｒａｎｄｏｍｌｙ　ｄｉｖｉｄｅｄ　ｉｎｔｏ　ｍｏｄｅｌ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ，ＭＴＸ　ｇｒｏｕｐ，ｎｂｕＩＲ　ｌｏｗ，ｍｅｄｉｕｍ
ａｎｄ　ｈｉｇｈ　ｄｏｓｅ　ｇｒｏｕｐｓ．Ａｔ　ｔｈｅ　ｓａｍｅ　ｔｉｍｅ，ｎｏｒｍａｌ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ　ｗａｓ　ａｌｓｏ　ａｓｓｉｇｎｅｄ．Ｄｒｕｇｓ　ｗｅｒｅ　ｇｉｖｅｎ　ｔｏ　ｍｉｃｅ　ｉｎｔｒａｇａｓｔｒｉｃａｌｙ，
ａｎｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｉｎｄｅｘ　ｓｃｏｒｅ　ｗａｓ　ｅｖａｌｕａｔｅｄ　ｏｎｃｅ　ａ　ｗｅｅｋ．Ａｆｔｅｒ　ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，ｓｅｒｕｍ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２３（ＩＬ－２３）ａｎｄ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１７（ＩＬ－
１７）ｌｅｖｅｌｓ　ｗｅｒｅ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｂｙ　ＥＬＩＳＡ，ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｏｆ　ａｎｋｌｅ　ｊｏｉｎｔ　ｗｅｒｅ　ｏｂｓｅｒｖｅｄ　ｂｙ　ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ　ｅｏｓｉｎ（Ｈ－Ｅ）ｓｔａｉ－
ｎｉｎｇ　ｉｎ　ｅａｃｈ　ｇｒｏｕｐ．ＲＥＳＵＬＴＳ　Ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ＣＩＡ　ｍｏｄｅｌ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ，ＩＬ－２３　ａｎｄ　ＩＬ－１７ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ｎｂｕＩＲ　ｈｉｇｈ　ｄｏｓｅ　ｇｒｏｕｐ　ｄｅ－
ｃｒｅａｓｅｄ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ（Ｐ＜０．０１），ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｙｎｏｖｉａｌ　ｃｅｌｓ　ａｎｄ　ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｃｅｌｓ　ｗｅｒｅ　ａｌｅｖｉａｔｅｄ　ｏｂｖｉｏｕｓｌｙ．
ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ　ＮｂｕＩＲ　ｃａｎ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｌｏｃａｌ　ｊｏｉｎｔ　ｓｗｅｌｉｎｇ　ｏｆ　ＣＩＡ　ｍｉｃｅ，ｌｏｗｅｒ　ｓｅｒｕｍ　ＩＬ－２３　ａｎｄ　ＩＬ－１７　ｌｅｖｅｌｓ，ｒｅｄｕｃｅ　ｄｅｇｒｅｅ　ｏｆ
ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ，ｗｈｉｃｈ　ｍａｙ　ｂｅ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｔｏ　ｒｅｇｕｌａｔｅ　ＩＬ－２３／ＩＬ－１７　ａｘｉｓ．
ＫＥＹ　ＷＯＲＤＳ：Ｉｌｌｉｇｅｒａ　ｒｈｏｄａｎｔｈａ　Ｈａｎｃｅ．；ｎ－ｂｕｔａｎｏｌ　ｅｘｔｒａｃｔ　ｆｒａｃｔｉｏｎ；ｃｏｌａｇｅｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ；ＩＬ－１７；ＩＬ－２３
　　三叶青藤，别名红花青藤、三姐妹青藤、毛青藤
等，为青藤科植物红花青藤（Ｉｌｌｉｇｅｒａ　ｒｈｏｄａｎｔｈａ
Ｈａｎｃｅ．）的干燥地上部分，主要分布在广西、广东、
云南、四川、湖南、福建及台湾等地，在广西有较长的
使用历史；性甘、辛、温，具有祛风散瘀、消肿止痛功
效，用于风湿性关节炎、跌打肿痛、小儿麻痹后遗症
等［１］。本课题组前期研究已证实，三叶青藤醇提物
有明显的抗炎作用，对二甲苯致小鼠耳肿胀、角叉菜
胶致大鼠足肿胀、醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性
增高、大鼠棉球肉芽肿等非特异性炎症有显著的抑
制作用，能明显减少炎性渗出液中前列腺素 Ｅ２
（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ｅ２，ＰＧＥ２）的含量［２－４］；并且，三叶青
藤醇提取物能明显减轻胶原性关节炎（ｃｏｌａｇｅｎ　ｉｎ－
ｄｕｃｅｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＣＩＡ）大鼠的关节肿胀率［５］。研究［４］
表明，三叶青藤抗炎活性成分主要存在于其正丁醇
提取部位，其中含有许多木脂素苷类成分。因此，我
们对三叶青藤正丁醇部位 （ｎ－ｂｕｔａｎｏｌ　ｅｘｔｒａｃｔｅｄ
ｆｒａｃｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｉｌｌｉｇｅｒａ　ｒｈｏｄａｎｔｈａ　Ｈａｎｃｅ．，ｎｂｕＩＲ）对
小鼠免疫性关节炎的作用和机制进行了研究，为三
叶青藤的临床开发应用提供科学依据。
１　材料
１．１　试药　三叶青藤，购自广西玉林市药材市场，
经桂林医学院附属医院蔡小玲副主任中药师鉴定为
青藤科植物红花青藤Ｉｌｌｉｇｅｒａ　ｒｈｏｄａｎｔｈａ　Ｈａｎｃｅ．的
干燥茎。药材粉碎成粗粉，取２００　ｇ分别以１０倍量
７０％、７０％、９０％ 乙醇加热回流提取 ３ 次，每次
１．５　ｈ，合并提取液，滤过，滤液减压回收溶剂至无醇
味后用适量纯化水稀释至１００　ｍＬ，依次用等体积的
醋酸乙酯、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取３次。
正丁醇萃取部分减压回收溶剂，得浸膏５．３１６　ｇ，浸
膏用７０％乙醇２００　ｍＬ溶解过滤，滤液与等体积聚酰
胺粉混匀，减压回收乙醇后，上聚酰胺柱，滤渣用水
２００　ｍＬ溶解过滤，滤液直接上聚酰胺柱，依次分别
用３倍柱体积的水、９５％乙醇洗脱。９５％乙醇洗脱
部分减压回收溶剂，得浸膏１．６８１　ｇ，即为聚酰胺柱
纯化的三叶青藤正丁醇部位（ｎｂｕＩＲ）。临用时用聚
山梨醇酯－８０研磨溶解后再加水稀释成所需浓度的
药液。甲氨蝶呤片（ＭＴＸ，上海信谊制药厂，批号
０３６１４０１０１），临用时用１％羧甲基纤维素钠配成混
悬液；聚酰胺粉（国药集团化学试剂有限公司，批号
Ｆ２０１００９０７）；鸡Ⅱ型胶原（批号２００１２）、弗氏完全佐
剂（批号７００８）为美国Ｃｈｏｎｄｒｅｘ公司；ＩＬ－２３酶联免
疫试剂盒（批号 ＢＭＳ６００１）；ＩＬ－１７试剂盒（批号
ＢＭＳ６０１７）为美国ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ。
１．２　仪器　ＲＥ－５２ＡＡ旋转蒸发器，ＳＨ２－Ⅱ型
循环水真空泵（上海亚荣生化仪器厂）；Ｉｎｆｉｎｉｔｅ
Ｍ２００　ｐｒｏＮａｎｏＱｕａｎｔ光栅型连续波长酶标仪（瑞士
ＴＥＣＡＮ公司）。
１．３　动物　ＤＢＡ／１小鼠，ＳＰＦ级，雄性，６～７周
龄，体质量（２０±２）ｇ，由北京维通利华公司提供，合
格证号：ＳＣＳＫ（京）２０１２－００１。
２　方法
２．１　ＣＩＡ小鼠模型建立　按照文献［６］的方法建
立模型，将鸡Ⅱ型胶原（含乙酸，质量浓度为２　ｍｇ·
ｍＬ－１）与等体积弗氏完全佐剂（ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ
ａｄｊｕｖａｎｔ，ＣＦＡ）充分乳化（冰水浴上操作），配置成
胶原乳剂（乳剂中Ⅱ型胶原为１　ｍｇ·ｍＬ－１）。造模
时每只小鼠于尾根部、背部皮内多点注射胶原乳剂，
０．１　ｍＬ，２１　ｄ后以同样方法于小鼠对侧尾根部、背
部重复注射等量乳剂以加强免疫。同时，另设正常
对照组，相同部位注射等量生理盐水。
２．２　分组及给药　加强免疫１周后，胶原造模小鼠
出现不同程度急性关节炎症状（图１），按照文献［７］
的方法对各小鼠关节炎指数评分（ＡＩ评分），≥４分
即可认为造模成功，本实验造模成功率约为９７．３％，
将造模成功的３５只小鼠随机分为模型组，ＭＴＸ
组，ｎｂｕＩＲ低、中、高剂量组，每组７只，与正常对照
组一起开始灌胃给药。模型组和正常对照组每天一
次灌胃生理盐水０．２　ｍＬ，ＭＴＸ 组每周一次灌胃
ＭＴＸ２．７　ｍｇ·ｋｇ－１，ｎｂｕＩＲ低、中、高剂量组分别每
天一次分别灌胃ｎｂｕＩＲ４、８、１６　ｍｇ·ｋｇ－１，给药时
间４周。
·４５６１· 中国医院药学杂志２０１６年１０月第３６卷第１９期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ｏｃｔ　２０１６，Ｖｏｌ　３６，Ｎｏ．１９
Ａ．正常小鼠；Ｂ．ＣＩＡ小鼠
Ａ．ｎｏｒｍａｌ　ｍｉｃｅ；Ｂ．ＣＩＡ　ｍｉｃｅ
图１　免疫第２８天，ＣＩＡ小鼠足爪出现发红肿胀
Ｆｉｇ　１　Ａｔ　ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ　ｄａｙ　２８，ｐａｗｓ　ｏｆ　ＣＩＡ　ｍｉｃｅ　ａｐｐｅａｒｅｄ　ｒｅｄ　ａｎｄ
ｓｗｅｌｉｎｇ
２．３　关节炎指数评分［７］　每只小鼠四肢评分相加
得到关节炎指数，总分为０～１６分。评价标准为：按
照０～４分５级评分，０分为无红肿，１分为小趾关节
稍肿；２分为趾关节和足跖肿胀；３分为踝关节以下
足爪肿胀；４分为包括踝关节在内全部足爪肿胀。
加强免疫后１周时对造模成功的小鼠进行干预，并
在给药当天（０ｄ）对各组小鼠进行关节炎指数评分，
之后每周对各组小鼠进行关节炎指数评分１次，共
４周。
２．４　关节组织病理学［６］　给药结束后，处死小鼠，
将踝关节剥除皮肤后，放入１０％的甲醛溶液中固定
４８　ｈ以上，２０％的乙二胺四乙酸（ＥＤＴＡ）脱钙３０　ｄ
后，常规梯度乙醇脱水，石蜡包埋，切片，分别行苏木
素－伊红（Ｈ－Ｅ）染色，显微镜下观察各组小鼠关节滑
膜增生与炎性细胞浸润的情况，并通过滑膜组织、细
胞侵蚀、血管翳、炎症细胞浸润、骨侵蚀５方面行病
理学评分。
２．５　血清ＩＬ－２３、ＩＬ－１７水平　干预结束后各组小
鼠经眼球取静脉血，室温静置２　ｈ后，３　０００　ｒ·ｍｉｎ－１
离心１５　ｍｉｎ，仔细收集上清，按试剂盒说明测定各组
小鼠血清ＩＬ－２３、ＩＬ－１７浓度。
２．６　数据处理　计量资料以珚ｘ±ｓ表示，多样本间
的均数比较采用单因素方差分析，所有数据采用
ＳＰＳＳ　１８．０软件进行统计分析，Ｐ＜０．０５认为有统计
学意义。
３　结果
３．１　ｎｂｕＩＲ对ＣＩＡ小鼠关节炎指数评分的影响　
正常对照组小鼠关节无肿胀及关节活动障碍等表
现，造模小鼠加强免疫后１周出现急性关节炎症状，
关节炎指数评分与正常对照组比较存在显著性差异
（Ｐ＜０．０１），提示造模成功；给药３周后，ＭＴＸ组、
ｎｂｕＩＲ中、高剂量组小鼠关节炎指数评分低于模型
组，存在统计学差异（Ｐ＜０．０５）。给药４周后，
ＭＴＸ组、ｎｂｕＩＲ高剂量组小鼠关节炎指数评分低于
模型组，存在统计学差异（Ｐ＜０．０５）。见表１。
３．２　ｎｂｕＩＲ对ＣＩＡ小鼠关节组织病理学的影响　
干预结束后，正常对照组小鼠踝关节病理切片 ＨＥ
染色示关节间隙清晰，关节软骨面光滑，未见滑膜组
织增生和炎症细胞浸润；模型组小鼠踝关节病理切
片示骨关节破坏，关节面粗糙，大量炎症细胞浸润，
滑膜组织增生；ＭＴＸ组小鼠滑膜细胞增生与炎症
细胞浸润情况较模型组明显减轻；在踝关节病理评
分方面，与模型组相比较，ｎｂｕＩＲ中剂量组小鼠在炎
症细胞浸润、血管翳的形成方面均可降低评分，差异
有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。与模型组相比，ＭＴＸ组
与ｎｂｕＩＲ高剂量组的治疗作用显著，差异有统计学
意义（Ｐ＜０．０１）。见表２，图２。
Ａ．正常对照组；Ｂ．模型组；Ｃ．ＭＴＸ组；Ｄ．低剂量组；Ｅ．中剂量组；Ｆ．
高剂量组（ＨＥ，×２００）
Ａ．ｎｏｒｍａｌ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ；Ｂ．ｍｏｄｅｌ　ｇｒｏｕｐ；Ｃ．ＭＴＸ　ｇｒｏｕｐ；Ｄ．ｌｏｗ
ｄｏｓｅ　ｇｒｏｕｐ；Ｅ．ｍｅｄｉｕｍ　ｄｏｓｅ　ｇｒｏｕｐ；Ｆ．ｈｉｇｈ　ｄｏｓｅ　ｇｒｏｕｐ（ＨＥ，×
２００）
图２　ＣＩＡ小鼠踝关节病理切片
Ｆｉｇ　２　Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｓｅｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｋｌｅ　ｊｏｉｎｔｓ　ｏｆ　ＣＩＡ　ｍｉｃｅ
３．３　ｎｂｕＩＲ对ＣＩＡ小鼠血清ＩＬ－２３、ＩＬ－１７水平的
影响　与正常对照组比较，模型组小鼠血清ＩＬ－２３、
ＩＬ－１７浓度升高，差异有统计学意义，表明胶原性关
节炎小鼠较正常小鼠血清ＩＬ－２３、ＩＬ－１７水平明显上
升。药物干预４周后，与模型组比较，ＭＴＸ组与
表１　ｎｂｕＩＲ对ＣＩＡ小鼠关节炎指数（ＡＩ）评分的影响 （珚ｘ±ｓ，ｎ＝７）
Ｔａｂ　１　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｎｂｕＩＲ　ｏｎ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｉｎｄｅｘ（ＡＩ）ｓｃｏｒｅ　ｏｆ　ＣＩＡ　ｍｉｃｅ（珚ｘ±ｓ，ｎ＝７）
组别 ０周 １周 ２周 ３周 ４周
正常对照组 ０ ０ ０ ０ ０
模型组 ７．４３±１．１３ｂ　 ９．２９±１．３８ｂ　 ９．００±１．１５ｂ　 ８．５７±２．３０ｂ　 ５．１４±０．９０ｂ
ＭＴＸ组 ８．００±１．２６ｂ　 ９．４３±０．９６ｂ　 ７．４３±２．０７ｂ　 ６．８５±１．６８ｂｃ　 ３．５７±１．１３ｂｄ
ｎｂｕＩＲ低剂量组 ７．７１±１．２５ｂ　 ９．１４±１．８６ｂ　 ８．８６±２．２７ｂ　 ８．５９±２．０８ｂ　 ５．００±０．８１ｂ
ｎｂｕＩＲ中剂量组 ８．００±１．５３ｂ　 ９．００±１．９１ｂ　 ８．１４±１．７７ｂ　 ７．１４±１．３６ｂｃ　 ４．４３±０．５３ｂ
ｎｂｕＩＲ高剂量组 ８．１４±１．６８ｂ　 ９．００±１．１５ｂ　 ７．８５±１．５７ｂ　 ７．００±１．４１ｂｃ　 ３．９４±１．０７ｂｃ
注：与正常对照组比较ａＰ＜０．０５，ｂ　Ｐ＜０．０１；与模型组比较，ｃ　Ｐ＜０．０５，ｄ　Ｐ＜０．０１（下同）
·５５６１·中国医院药学杂志２０１６年１０月第３６卷第１９期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ｏｃｔ　２０１６，Ｖｏｌ　３６，Ｎｏ．１９
表２　ｎｂｕＩＲ对ＣＩＡ小鼠踝关节组织病理评分的影响 （珚ｘ±ｓ，ｎ＝７）
Ｔａｂ　２　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｎｂｕＩＲ　ｏｎ　ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｓｃｏｒｅｓ　ｏｆ　ａｎｋｌｅ　ｊｏｉｎｔｓ　ｏｆ　ＣＩＡ　ｍｉｃｅ（珚ｘ±ｓ，ｎ＝７）
组别 滑膜细胞增殖 细胞侵蚀 血管翳 炎症 骨质侵蚀 总分
正常对照组 ０ ０ ０ ０ ０ ０
模型组 ２．１４±０．３８ｂ　 ２．７１±０．４９ｂ　 １．５７±０．５３ｂ　 ２．７１±０．４８ｂ　 １．７１±０．４９ｂ　 １０．８６±１．３５ｂ
ＭＴＸ组 １．１４±０．３８ｂｄ　 ０．７１±０．４９ｂｄ　 ０．２９±０．４９ｂｄ　 ０．７１±０．４９ｂｄ　 ０．２９±０．４９ｂｄ　 ３．１４±０．８６ｂｄ
ｎｂｕＩＲ低剂量组 ２．１４±０．３８ｂ　 ２．５７±０．５３ｂ　 １．８６±０．３８ｂ　 ２．５７±０．５３ｂ　 １．４３±０．５３ｂ　 ６．８６±４．００ｂ
ｎｂｕＩＲ中剂量组 ２±０．００ｂ　 １．８６±０．３８ｂｄ　 ０．８６±０．６９ｂｃ　 １．７１±０．４９ｂｄ　 １．２９±０．７６ｂ　 ５．４３±２．５６ｂｄ
ｎｂｕＩＲ高剂量组 １．４３±０．５３ｂｄ　 １．５７±０．５３ｂｄ　 ０．４３±０．５３ｂｄ　 １．４３±０．５３ｂｄ　 ０．８６±０．３８ｂｄ　 ４．４３±１．８７ｂｄ
ｎｂｕＩＲ高剂量组小鼠血清ＩＬ－２３、ＩＬ－１７浓度明显降
低，差异有统计学意义，而ｎｂｕＩＲ低、中剂量组与模
型组比较无统计学差异。见表３。
表３　ｎｂｕＩＲ对ＣＩＡ小鼠血清ＩＬ－１７，ＩＬ－２３含量的影响 （珚ｘ±
ｓ，ｎ＝７，ｐｇ·ｍＬ－１）
Ｔａｂ　３　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｎｂｕＩＲ　ｏｎ　ｃｏｎｔｅｎｔｓ　ｏｆ　ＩＬ－２３　ａｎｄ　ＩＬ－１７　ｉｎ
ｓｅｒｕｍ　ｏｆ　ＣＩＡ　ｍｉｃｅ（珚ｘ±ｓ，ｎ＝７，ｐｇ·ｍＬ－１）
组别 ＩＬ－２３　 ＩＬ－１７
正常对照组 ３８．９６±５．２５　 ８．９６±０．６３
模型组 ４２．４４±０．０６ｂ　 ９．５４±０．３５ａ
ＭＴＸ组 ３９．７７±２．６０ｃ　 ７．８１±０．７４ａｄ
ｎｂｕＩＲ低剂量组 ４１．５０±１．４７ａ ９．３４±０．３４
ｎｂｕＩＲ中剂量组 ４０．７０±１．１４　 ９．１６±０．２５
ｎｂｕＩＲ高剂量组 ３８．６８±２．１２ｄ　 ７．２８±０．６５ａｄ
４　讨论
类风湿关节炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＲＡ）是一
种以关节滑膜炎症为特征、以骨破坏为最终转归的
慢性自身免疫性疾病。ＲＡ患者存在明显的辅助性
Ｔ细胞（Ｔ　ｈｅｌｐｅｒ　ｃｅｌｓ，Ｔｈ）亚群平衡紊乱。过去曾
认为，ＲＡ发病与 Ｔｈ１细胞比率过高所致的 Ｔｈ１／
Ｔｈ２平衡失调有关，但Ｔｈ１７细胞的发现，彻底变革
了免疫学与风湿病学领域的研究方向［８－１０］。
Ｃｒａｉｇ等［１１］通过基因敲除动物发现：ＩＬ－１２
（ｐ３５－／－）小鼠缺乏ＩＬ－１２诱导的Ｔｈ１细胞，却产生
了更为严重的胶原性关节炎（ｃｏｌａｇｅｎ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｒ－
ｔｈｒｉｔｉｓ，ＣＩＡ）；而ＩＬ－２３（ｐ１９－／－）小鼠可正常产生
Ｔｈ１细胞，但缺乏ＩＬ－２３诱导的 Ｔｈ１７细胞（ＩＬ－１７－
ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ　Ｔ　ｈｅｌｐｅｒ　ｃｅｌｓ），却对ＣＩＡ完全抵抗。这
一结果证实ＩＬ－２３诱导产生的Ｔｈ１７细胞才是导致
ＲＡ发病的原因。而Ｔｈ１７细胞主要分泌ＩＬ－１７、ＩＬ－
１７Ｆ等炎症因子，已有大量的动物实验证明ＩＬ－１７
在类风湿性关节炎发病中的作用［１２］，临床研究也证
实，ＲＡ患者外周血Ｔｈ１７细胞比率及ＩＬ－１７水平显
著高于正常人并与 ＲＡ 疾病活动程度呈正相
关［１３－１４］。因此，通过调节ＩＬ－２３／ＩＬ－１７ 轴来抑制
Ｔｈ１７细胞过度增殖成为ＲＡ治疗的一条重要思路。
ＩＬ－２３是一种由ＩＬ－２３ｐ１９与ＩＬ－１２ｐ４０亚单位组
成的异二聚体的细胞因子，通过研究在不同的小鼠模
型如实验性自身免疫性脑脊髓炎（ＥＡＥ）和胶原诱导
的关节炎（ＣＩＡ）显示，ＩＬ－２３／ＩＬ－１７（Ｔｈ１７）轴在自身免
疫性疾病进展中具有重要的作用［１１，１５］。在胶原诱导
性关节炎小鼠中，ＩＬ－２３缺乏小鼠尽管能正常产生
ＩＦＮγ－ＣＤ４＋Ｔｈ１细胞，但是ＣＤ４＋Ｔ细胞产生的ＩＬ－１７
是缺乏的，这表明ＩＬ－２３在胶原诱导性关节炎小鼠的
发病过程中起到关键性的作用［１１］。
本研究通过不同剂量ｎｂｕＩＲ对ＣＩＡ小鼠进行
干预后，结果发现ｎｂｕＩＲ能改善小鼠关节炎指数评
分，尤其在给药３～４周时，评分下降明显，不仅符合
了ＣＩＡ小鼠 ＡＩ评分随造模时间延长逐渐下降趋
势，也提示了该药物起效时限与 ＭＴＸ相近，均属于
慢作用药物。通过病理学评估，提示该药物可以明
显改善滑膜组织增生、炎症细胞浸润等关节病理改
变。通过血清学检测可知，与模型组相比，ｎｂｕＩＲ高
剂量组小鼠ＩＬ－２３和ＩＬ－１７水平明显降低，提示
ｎｂｕＩＲ可下调小鼠血清ＩＬ－２３和ＩＬ－１７水平，对ＩＬ－
２３／ＩＬ－１７（Ｔｈ１７）轴具有调节作用。值得注意的是，
中剂量也可减少小鼠关节炎指数评分，改善小鼠关
节组织炎症细胞浸润程度，减轻关节肿胀程度，虽然
与模型组比较，两组小鼠血清中ＩＬ－２３与ＩＬ－１７无
明显差异，但中剂量组小鼠的炎症因子水平仍存在
下降趋势，提示在此剂量的干预下，药物也具有一定
的改善关节炎症反应的作用。而三叶青藤正丁醇部
位中，含有许多木脂素苷类成分，为其可能的有效成
分，该药物的有效成分单体的提取与鉴定以及该药
物是否在转录因子水平上具有调控Ｔｈ１７细胞的增
殖作用仍有待进一步探索。
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ｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｂｒａｉｎ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００３，４２１（６９２４）：７４４－７４８．
［收稿日期］２０１６－０１－０６
［基金项目］国家自然科学基金（编号：８１２６０６７０）　［作者简介］谭芳，女，硕士，电话：０９９１－４３６２６０８，Ｅ－ｍａｉｌ：８４４３５５６３１＠ｑｑ．ｃｏｍ；杨涛，男，硕
士，电话：０９９１－４３６２６０８，Ｅ－ｍａｉｌ：２６１７３００４９＠ｑｑ．ｃｏｍ　［通讯作者］姚萍，教授，研究生导师，研究方向：消化系统疾病的诊治与基础研究，Ｅ－
ｍａｉｌ：ｐｉｎｇｙａｏｚｈ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
荜茇根提取物对胆盐相关性胃炎模型大鼠ＴＮＦ－α、ＣＯＸ－２表达的影响
谭芳１，杨涛１，高鸿亮１，席利力１，罗兰２，姚萍１　（新疆医科大学第一附属医院，１．消化科，２．药学部，新疆 乌鲁木齐
８３００１１）
［摘要］　目的：通过观察荜茇根提取物对胆盐相关性胃炎模型大鼠抗肿瘤坏死因子－α（ＴＮＦ－α）及环氧化酶－２（ＣＯＸ－２）的影响，
探讨其治疗胆盐相关性胃炎的物质基础及作用机制。方法：１４０只ＳＤ大鼠分为１４组：正常对照组；模型对照组；多潘立酮组
（３．０ｍｇ·ｋｇ－１）；乙醇提取物、乙酸乙酯提取物、正丁醇提取物高（４００　ｍｇ·ｋｇ－１）、中（２５０　ｍｇ·ｋｇ－１）、低（１２５　ｍｇ·ｋｇ－１）剂量组；
二氯甲烷提取物高（４００　ｍｇ·ｋｇ－１）、低（１２５　ｍｇ·ｋｇ－１）剂量组，每组１０只。观察各组大鼠胃窦组织病理组织学变化，放免法检
测血清ＴＮＦ－α浓度，ＲＴ－ＰＣＲ法测定胃黏膜ＣＯＸ－２　ｍＲＮＡ的表达水平。结果：与模型组相比，荜茇根提取物各组胃窦组织炎
症有不同程度减轻，血清ＴＮＦ－α浓度及胃黏膜ＣＯＸ－２　ｍＲＮＡ表达水平也有不同程度降低，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。
结论：荜茇根提取物（尤其是乙醇提取物）可减轻胆盐相关性胃炎模型大鼠胃黏膜炎症反应，其作用机制可能与抑制ＴＮＦ－α及
ＣＯＸ－２的表达有关。
［关键词］　荜茇根；胆汁反流性胃炎；抗肿瘤坏死因子－α；环氧化酶－２
［中图分类号］Ｒ２８５．５　［文献标识码］Ａ　［文章编号］１００１－５２１３（２０１６）１９－１６５７－０５　ＤＯＩ：１０．１３２８６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｈｉｎｈｏｓｐｐｈａｒｍａｃｙｊ．２０１６．１９．１０
Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｒａｄｉｘ　Ｐｉｐｅｒｉｓ　ｌｏｎｇｉ　ｅｘｔｒａｃｔ　ｏｎ　ＴＮＦ－αａｎｄ　ＣＯＸ－２　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｂｉｌｅ　ｓａｌｔｓ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ
ｇａｓｔｒｉｔｉｓ　ｍｏｄｅｌ　ｒａｔｓ
ＴＡＮ　Ｆａｎｇ１，ＹＡＮＧ　Ｔａｏ１，ＧＡＯ　Ｈｏｎｇ－ｌｉａｎｇ１，ＸＩ　Ｌｉ－ｌｉ　１，ＬＵＯ　Ｌａｎ２，ＹＡＯ　Ｐｉｎｇ１（１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｇａｓｔｒｏｅｎ－
ｔｅｒｏｌｏｇｙ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｆｉｒｓｔ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｘｉｎｊｉａｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉｎｊｉａｎｇ　Ｕｒｕｍｑｉ　８３００１１，Ｃｈｉ－
ｎａ）
ＡＢＳＴＲＡＣＴ：ＯＢＪＥＣＴＩＶＥ　Ｔｏ　ｄｉｓｃｕｓｓ　ｍａｔｅｒｉａｌ　ｂａｓｉｓ　ａｎｄ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｂｉｌｅ　ｓａｌｔｓ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｇａｓｔｒｉｔｉｓ　ｂｙ　ｏｂｓｅｒｖｉｎｇ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｅｘ－
ｔｒａｃｔ　ｏｆ　Ｒａｄｉｘ　Ｐｉｐｅｒｉｓ　ｌｏｎｇｉ　ｏｎ　ＴＮＦ－αａｎｄ　ＣＯＸ－２ｉｎ　ｍｏｄｅｌ　ｒａｔｓ　ｗｉｔｈ　ｂｉｌｅ　ｓａｌｔｓ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｇａｓｔｒｉｔｉｓ．ＭＥＴＨＯＤＳ　Ａ　ｔｏｔａｌ　ｏｆ　１４０
ＳＤ　ｒａｔｓ　ｗｅｒｅ　ｄｉｖｉｄｅｄ　ｉｎｔｏ　１４　ｇｒｏｕｐｓ：ｎｏｒｍａｌ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ，ｍｏｄｅｌ　ｇｒｏｕｐ，ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ　ｇｒｏｕｐ（３．０ｍｇ·ｋｇ－１），ｈｉｇｈ　ｄｏｓｅ（４００
ｍｇ·ｋｇ－１），ｍｉｄｄｌｅ　ｄｏｓｅ（２５０　ｍｇ·ｋｇ－１）ａｎｄ　ｌｏｗ　ｄｏｓｅ（１２５　ｍｇ·ｋｇ－１）ｇｒｏｕｐｓ　ｏｆ　Ｒａｄｉｘ　Ｐｉｐｅｒｉｓ　ｌｏｎｇｉ　ｅｘｔｒａｃｔ　ｉｎ　ｅｔｈａｎｏｌ，ｅｔｈｙｌ
ａｃｅｔａｔｅ　ａｎｄ　ｎ－ｂｕｔｙｌ　ａｌｃｏｈｏｌ，ｈｉｇｈ　ｄｏｓｅ（４００　ｍｇ·ｋｇ－１）ａｎｄ　ｌｏｗ　ｄｏｓｅ（１２５　ｍｇ·ｋｇ－１）ｇｒｏｕｐｓ　ｏｆ　Ｒａｄｉｘ　Ｐｉｐｅｒｉｓ　ｌｏｎｇｉ　ｅｘｔｒａｃｔ　ｉｎ
ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ，１０　ｒａｔｓ　ｉｎ　ｅａｃｈ　ｇｒｏｕｐ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｎｄ　ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃ　ａｎｔｒｕｍ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ｏｆ　ｒａｔｓ　ｗｅｒｅ　ｏｂ－
ｓｅｒｖｅｄ，ｓｅｒｕｍ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＴＮＦ－αｗａｓ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ　ｂｙ　ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ，ＣＯＸ－２　ｍＲＮＡ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｌｅｖｅｌ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｍｕｃｏｓａ
ｍｅａｓｕｒｅｄ　ｂｙ　ＲＴ－ＰＣＲ．ＲＥＳＵＬＴＳ　Ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｍｏｄｅｌ　ｇｒｏｕｐ，ｅｘｔｒａｃｔ　ｏｆ　Ｒａｄｉｘ　Ｐｉｐｅｒｉｓ　ｌｏｎｇｉ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃ
ａｎｔｒｕｍ　ｔｉｓｓｕｅｓ，ｄｅｃｌｉｎｅｄ　ｓｅｒｕｍ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＴＮＦ－αａｎｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｍｕｃｏｓａ　ＣＯＸ－２　ｍＲＮＡ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｌｅｖｅｌ　ｔｏ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｄｅｇｒｅｅｓ，
ａｎｄ　ｔｈｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ　ｗｅｒｅ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｙ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ（Ｐ＜０．０５）．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ　Ｅｘｔｒａｃｔ　ｏｆ　Ｒａｄｉｘ　Ｐｉｐｅｒｉｓ　ｌｏｎｇｉ（ｅｓｐｅｃｉａｌｙ　ｉｎ　ｅｔｈａ－
ｎｏｌ）ｃａｎ　ａｌｅｖｉａｔｅ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｉｎ　ｂｉｌｅ　ｓａｌｔｓ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｇａｓｔｒｉｔｉｓ　ｍｏｄｅｌ　ｒａｔｓ，ｐｏｓｓｉｂｌｙ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ
ＴＮＦ－αａｎｄ　ＣＯＸ－２．
·７５６１·中国医院药学杂志２０１６年１０月第３６卷第１９期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ｏｃｔ　２０１６，Ｖｏｌ　３６，Ｎｏ．１９