全 文 ：铃铛刺花提取物急性毒性及抗疲劳作用研究
金晓艳，黄红雨，伊永进，陈向南，杨卫星* (昌吉职业技术学院 昌吉 831100)
摘要:目的 研究铃铛刺花提取物对实验小鼠的急性毒性作用及抗疲劳作用。方法 选择 SPF级 KM种小鼠为受试对象，采用急性毒性试验
测定最大耐受法，采用抗疲劳试验评价其抗疲劳的功效，为其进一步应用的安全性提供理论依据。结果 最大耐受量为 ＞ 120g·kg －1流浸膏，
相当于人临床每天口服用量的 300 倍;与空白对照组比较，铃铛刺花提取物中剂量和高剂量能明显延长小鼠的爬杆时间和小鼠游泳时间，具有
统计学意义(P ＜ 0. 01)。铃铛刺花提取物中剂量和高剂量能显著降低运动后小鼠血乳酸含量，并且能显著提高运动后小鼠肝糖原的含量，具有
统计学意义(P ＜ 0. 01)。铃铛刺花提取物可以将降低运动后小鼠尿素氮的含量，但无统计学意义。结论 在本次实验研究条件下铃铛刺花提
取物的 MTD ＞120g生药 /kg小鼠，实属无毒级，并且铃铛刺花提取物可显著减少运动后乳酸的堆积，提高机体对抗疲劳的能力;可显著提高运动
后小鼠肝糖原水平，增加有氧运动糖份供给，从而提高小鼠的抗疲劳作用。
关键词:铃铛刺花;提取物，急性毒性
中图分类号:Ｒ965 文献标识码:A 文章编号:1006-3765(2016)-10-0475-0016-04
作者简介:金晓艳，女。学历:中药学硕士。职称:讲师。主要研究方
向:中药药理及中药新药开发研究。联系电话:0994-6556055，E-mail:
396758771@ qq. com
通讯作者:杨卫星，男。职称:高级讲师。主要研究方向:中药化学及
成分分离。联系电话:0994-6565055，E-mail:732132998@ qq. com
基金 项 目:新 疆 维 吾 尔 自 治 区 高 等 学 校 科 研 项 目，NO:
XJEDU2014S081
Acute Toxicity and Anti-fatigue Effect of Halimodendron Halodendron
Flower Extract in Mice
JIN Xiao-yan，HUANG Hong-yu，YI Yong-jin，CHEN Xiang-nan，YANG Wei-xing* (Changji vocational and
technical college，Changji 831100，China)
ABSTＲACT:OBJECTIVE To observe the acute toxicity and anti-fatigue effect of Halimodendron halodendron in
mice. METHODS Mice of KM species were used to test the maximum tolerance dose of Halimodendron haloden-
dron (Pall. )Voss. ，evaluate the anti-fatigue effect and provide theoretical basis for safety of its further applica-
tion. ＲESULTS The oral maximum tolerance dose of Halimodendron halodendron (Pall. )Voss. in mice was ＞
120g·kg －1，equal to 300 times than that of human adults clinical dose per day. Compared with the control group，
mice received high and moderate dosages of Halimodendron halodendron (Pall. )Voss. flower extract had significant-
ly prolonged pole-climbing and swimming time in mice(P ＜ 0. 01). Moreover，mice received high and moderate dosa-
ges of Halimodendron halodendron (Pall. )Voss. flower extract could significantly lower the concentration of blood
lactate and increase the concentration of glycogen in liver. (P ＜ 0. 01)CONCLUSION As demonstrated in this
study，the maximum tolerance dose of Halimodendron halodendron (Pall. )Voss. var. flower extract MTD ＞ 120g·
kg －1 greater than the regular amount used in clinics，proving that it is non-toxic. Furthermore，the study suggested
Halimodendron halodendron (Pall. )Voss. var. flower extracts can attenuate the aggregation of lactate after exercise，
improving the ability against fatigue. Moreover，It could improve the augment the production of the liver glycogen，thus
improving the energy supply and the anti-fatigue ability.
KEY WOＲDS:Halimodendron halodendron;Extract;Acute toxicity
铃铛刺(Halimodendron halodendron (Pall. )Voss. var. )，
学名盐豆木，主要分布在我国西北及新疆地区盐碱荒漠地的
一种灌木，该植物喜光、耐盐碱、耐干旱，是良好的固沙、改良
盐碱土的树种。在中国西北部长期用作高产牧草，其花蕾民
间称其“刺梅花”，嫩叶和花可供食用，味道鲜美，具有极高的
营养价值〔1，2〕。前期文献调研表明铃铛刺花除了有少数种系
发育和细胞学的研究外，其主要营养成分及生物活性的研究
国内外未见相关报道。为阐明铃铛刺花的化学营养成分及相
关生物活性，本课题组首次以铃铛刺花为研究对象，进行了急
性毒性研究，测出其小鼠最大给药量，评估其用药的安全性，
其次本研究依据《保健食品检验与评价技术规范》中缓解体
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力疲劳功能的判定，我们对铃铛刺花进行了系统实验研究，从
而为进一步发现新资源食品奠定基础，为铃铛刺及其下游产
品的研究提供科学依据〔3〕。
1 实验材料
1. 1 实验动物 昆明种小鼠 SPF级，由新疆医科大学实验动
物中心提供，动物合格证号:SCXK(新)2011-0004。
1. 2 实验试剂 铃铛刺花提取物(浸膏)，由昌吉职业技术
学院药学院提供。小鼠血清尿素氮检测试剂盒，小鼠全血乳
酸检测试剂盒，小鼠肝糖原含量检测试剂盒，均为南京建成生
物工程研究所提供。
1. 3 实验器材 多级闪蒸锅 JMF-320-A;中药多功能提取罐
DC-TQ-30;旋转蒸发器 ＲE-52;循环水式多用真空泵 SHB-Ⅲ;
Sartorius CP225D 型电子天平;小鼠灌胃器;爬杆器具:自制，
直径 1cm，长 25cm的玻璃棒，砂纸打磨后上端固定在木板上
制成爬杆架，下端悬空，玻璃棒下端距离地面 30cm，地面铺上
2cm左右的海绵以防止小鼠落下摔伤。游泳箱:根据《保健食
品检验与评价技术规范》要求自制。紫外可见分光光度计，
北京普析通用仪器有限责任公司。电热恒温水槽，上海精宏
实验设备有限公司。全自动生化分析仪，日本 Beckman Coul-
ter K. K. 。
2 实验方法
2. 1 铃铛刺花提取液的制备 铃铛刺花提取物(浸膏)，气
味清香，粘稠的棕褐色流浸膏，由昌吉职业技术学院药学院提
供。样品用蒸馏水稀释成最大浓度 2g·mL －1(以不堵塞灌胃
针为标准)，置 4℃冰箱备用。
2. 2 铃铛刺花提取液毒性实验研究 ①急性毒性实验〔4，5〕:
选用 KM小鼠 6 ～ 8 周龄，30 只，雌雄各半，体重 18g ～ 22g。分
为 3 组，每组 10 只，第一组每天给药 2 次，间隔 8h。第二组每
天给药 3 次，间隔 8h。第三组每天给药 4 次，间隔 6h。小鼠
每次灌胃 0. 02mL·g －1铃铛刺花提取液。实验过程中禁食、
不禁水 12h ～ 16h。然后按常规饲养，观察小鼠外观、行为活
动、呼吸、分泌物、排便、死亡等情况并连续称体重 7 天，若死
亡数≥30%，则进行半数致死量(LD50)的测定，若不足以引起
死亡，则测定最大耐受量，观察 7d。②最大耐受剂量
(MTD)〔6，7〕:急性毒性试验选用最大耐受剂量(MTD)法，该法
适宜条件为有关资料显示毒性极小或未显示毒性的受试样
品。给予动物最大使用浓度和最大灌胃容量时，仍不出现死
亡。选取 18 ～ 22g健康 KM小鼠共 20 只，雌雄各半数。试验
前试验小鼠隔夜禁食 12h，不禁水。受试样品采用灌胃方式
提供样品，灌胃容量设定为 0. 02mL·g －1 BW，24h 内灌胃 3
次。灌胃后，观察小鼠连续 14d，并记录小鼠中毒表现和死亡
具体情况。详细记录各组动物体重变化、饮食、外观、行为、分
泌物、排泄物、死亡情况及中毒反应症状、严重程度、起始时
间、持续时间、恢复时间等。并计算小鼠 1d 内最大给药剂量
(g /(kg·d)) ，并推算出相当于临床用药的倍数。于给药当
天，给药后第 3、7、14 天称取存活动物体重，观察动物饮食、外
观、行为、分泌物、排泄物及中毒情况，观察时间为实验当天给
药后即可。
2. 3 铃铛刺花提取液抗疲劳作用
2. 3. 1 爬杆实验〔8，9〕:取小鼠 40 只，雌雄各半，适应性喂养
3d，随机分为 4 组，空白组，铃铛刺花高、中、低剂量组(4、2 和
1)g·kg －1，每组 10 只。铃铛刺花各剂量组分别灌胃铃铛刺
花提取液，1 日 1 次，1 次 0. 2mL /10g小鼠，空白组同样每日灌
胃 0. 2mL /10g小鼠的生理盐水，连续 10d。试验前训练小鼠
两天，使其学会爬杆。末次给予受试物 30min后，将小鼠放在
长 25cm、直径 1cm、光滑的有机玻璃竿上，使肌肉处于静力紧
张状态，记录小鼠由于肌肉疲劳从玻璃棒上跌落下来的时间，
第 3 次跌落时终止实验，累计 3 次的时间作为爬杆时间。延
长率 =(给药组跌落时间 －空白对照组跌落时间 /空白对照
组跌落时间)× 100%。
2. 3. 2 游泳实验〔10-12〕:小鼠于末次灌胃后 30min，将尾根部
负荷 5%体质量铅块的小鼠投入自制水槽中游泳，水深 30cm，
水温 30℃，尾部负重沙袋，同时开始计时，记录小鼠游泳开始
至头部没入水面以下 8sec不再上浮的时间，作为小鼠负重游
泳时间。
2. 4 小鼠游泳后血清尿素氮(BUN)、血乳酸(BLA)含量测定
连续灌胃铃铛刺花提取液 10d，于末次给药 30min后(禁食
不禁水)，将小鼠放入水深 30cm，水温 30℃水槽中，不负重游
泳 90min，休息 60min后拨眼球取血 0. 5mL，加肝素抗凝后，以
3000r·min －1离心 15min，取血清，按照试剂盒的方法测定血
清中的乳酸和尿素氮含量。
2. 5 小鼠游泳后肝糖原(LG)含量测定 连续灌胃铃铛刺花
提取液 10d，于末次给药 30min后(禁食不禁水)，置小鼠放入
水深 30cm，水温 30℃水槽中，不负重游泳 90min，游泳后立即
处死，小鼠肝脏用生理盐水漂洗，再用滤纸吸干，称重，然后加
入碱液破坏组织保留糖原，按样本重量(9mg)∶ 碱液体积
(μL)= 1∶3，一起加入试管中，用冰箱保鲜膜将管口扎起，以
防水分蒸发，在膜上用针头扎一小孔，以便气体热胀冷缩，沸
水浴煮 20min，流水冷却。按试剂盒要求将糖原水解液进一
步制备成糖原检测液，测定肝糖原含量。
2. 6 统计分析方法 采用 SPSS 16. 0 统计软件对数据进行
统计分析，计量资料以(x ± s)表示，组间比较采用单因素方差
分析，多重比较采用 LSD 和 Dunnett 比较。两组比较采用独
立样本 t检验(Independent-Sample T Test)。
3 实验结果
3. 1 铃铛刺花提取物急性毒性
3. 1. 1 小鼠一般情况及主要脏器情况观察:铃铛刺花提取液
一次性口服给药后 24h内未见小鼠死亡，连续观察 7d无异常
情况，未测算出半数致死量(LD50)。最大耐受剂量(MTD)实
验测定铃铛刺毒性剂量分级标准属于无毒级别。肉眼连续观
察 14d，小鼠未出现不良情况和死亡，将小鼠脱颈椎处死，解
剖并仔细观察心、肝、脾、肺、肾等主要脏器，结果未见脏器肿
大、萎缩、坏死等异常现象。结果(见表 1)。
表 1 铃铛刺花提取液急性毒性实验小鼠一般情况观察
组别 饮食 外观 行为 分泌物 排泄物 死亡
空白组 正常 正常 正常 正常 正常 0
给药组 正常 正常 正常 变稀软 正常 0
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在小鼠第 1 次灌胃给药后即刻观察出现短暂活动减少，
3min后即恢复正常;第 2 次灌胃后，部分小鼠出现蜷缩及活
动减少，大便深褐色，质软;第 3 次灌胃后，部分小鼠大便为未
消化药液相同颜色稀便，未见异常。连续观察 14d，小鼠的进
食、饮水、外表行动，分泌物，排泄物情况均正常，未出现不良
情况和死亡。各组小鼠灌胃给药后，无叫声异常、震颤、惊厥、
运动失调、流涎、流泪等现象发生。
3. 1. 2 实验小鼠体重变化情况:在整个实验周期小鼠无一死
亡，给药后的第 0、3、7、14d 天，分别称取小鼠体重，体重均有
不同程度的增长，经(Independent-Sample T Test)检验两组小
鼠体重差异无统计学意义(P ＞ 0. 05)(见表 2)。
表 2 MTD实验小鼠体重变化 (x ± s)
组别 性别 n
给药后体重(g)
0d 3d 7d 14d
空白对照组 雄性 5 20. 40 ± 1. 67 23. 40 ± 1. 34 26. 20 ± 1. 30 32. 20 ± 1. 79
雌性 5 20. 02 ± 2. 39 23. 60 ± 1. 95 26. 40 ± 2. 40 30. 40 ± 2. 07
合计 10 20. 30 ± 1. 95 23. 50 ± 1. 58 26. 30 ± 1. 83 31. 30 ± 2. 05
给药组 雄性 5 21. 20 ± 2. 59 23. 60 ± 1. 52 26. 40 ± 1. 82 31. 40 ± 1. 52
雌性 5 21. 60 ± 1. 41 24. 20 ± 1. 48 27. 60 ± 1. 52 33. 20 ± 1. 92
合计 10 21. 40 ± 1. 89 23. 90 ± 1. 45 27. 00 ± 1. 70 32. 30 ± 1. 89
3. 2 铃铛刺花提取液最大耐受量(MTD)计算 铃铛刺花提
取液每人每日推荐量为 12g，相当于 0. 2g·kg －1(成人体重以
60kg计)，铃铛刺花流浸膏浓度为 2g·mL －1生药，灌胃体积
为 0. 02mL·g －1 BW，每天灌胃 3 次，则计算出小鼠的最大耐
受剂量 MTD为:120g 生药 /kg 小鼠，根据计算公式得出小鼠
MTD相当于人用量的倍数为(小鼠体重以 20g计):
MTD倍数 = 每只小鼠的耐药量
小鼠的平均体重(20g)
× 成人的平均体重 60000(g)
成人每日用量
= 12g20 ×
60000
12g = 300 倍
铃铛刺花急性毒性在测不出 LD50的情况下，进行了最大
耐受量研究，每天给药 3 次的最大给药剂量，体重均有不同程
度的增长，实验结束后对小鼠进行大体病理学观察，未发现有
明显病理改变，全程实验动物无死亡，铃铛刺花提取液对小鼠
的 MTD为 120g生药 /kg小鼠，相当于成人临床日用量的 300
倍，结果证明动物完全能耐受，未出现任何毒性反应，表明铃
铛刺花食用是安全的。
3. 3 铃铛刺花提取液对小鼠爬杆时间和游泳时间的影响
在爬杆试验当中铃铛刺花高和中剂量组小鼠的爬杆时间与空
白对照组相比较，具有统计学差异(P ＜ 0. 01)，分别使小鼠跌
落的时间延长了 46. 70%和 47. 53%，低剂量组虽无统计学意
义，但也使小鼠的跌落时间延长了 13. 26%;在抗疲劳游泳实
验中:铃铛刺花高和中剂量组小鼠的游泳时间与空白对照组
相比较，具有统计学差异(P ＜ 0. 01)，但无剂量依赖性趋势，
但此实验结果充分说明该药能提高抗疲劳的能力(见表 3)。
表 3 铃铛刺花提取液对小鼠负重游泳时间的影响 (x ± s)
组别 剂量(g·kg －1) n 爬杆时间(min)
延长率
(%)
游泳时间
(min)
正常对照 － 10 10. 53 ± 1. 50 － 15. 65 ± 1. 70
低剂量 1 10 11. 92 ± 1. 83 13. 26 16. 80 ± 1. 32
中剂量 2 10 15. 53 ± 2. 48＊＊ 47. 53 20. 30 ± 1. 77＊＊
高剂量 4 10 15. 49 ± 2. 42＊＊ 46. 70 20. 34 ± 1. 61＊＊
与正常组比较，* P ＜ 0. 05，＊＊P ＜ 0. 01
3. 4 铃铛刺花提取液对运动后小鼠疲劳代谢物指标的影响
与正常对照组比较，各给药组运动后小鼠的血乳酸含量均
有降低，其中中剂量组和高剂量组与对照组比较具有显著性
差异(P ＜ 0. 01);与正常对照组比较，各给药组运动后小鼠的
血清尿素氮有降低趋势，但无统计学意义(P ＞ 0. 05)。各给
药组运动后小鼠的肝糖原含量均高于正常对照组，其中中剂
量组和高剂量组与对照组比较具有显著性差异(P ＜ 0. 01);
表明铃铛刺提取物可以降低实验小鼠运动后的乳酸和尿素氮
的含量，提高实验小鼠运动后肝糖原的含量(见表 4)。
表 4 铃铛刺花提取液对运动后小鼠疲劳代谢物指标的影响 (x ± s)
组别 剂量(g·kg －1) n BLA(mmol·L －1) BUN(mmol·L －1) LG(mg·g － 1)
正常对照 － － 10 11. 30 ± 1. 23 9. 66 ± 0. 79 9. 65 ± 1. 39
低剂量 1 10 10. 43 ± 0. 77 9. 08 ± 0. 57 11. 32 ± 1. 74
中剂量 2 10 9. 11 ± 1. 18＊＊ 9. 09 ± 0. 59 16. 29 ± 2. 10＊＊
高剂量 4 10 9. 79 ± 0. 79＊＊ 9. 10 ± 0. 83 18. 36 ± 2. 64＊＊
与正常组比较，* P ＜ 0. 05，＊＊P ＜ 0. 01
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4 讨论
在参与第四次全国中药资源普查新疆试点工作过程中，
发现铃铛刺在新疆昌吉地区资源丰富，食用铃铛刺花在当地
有悠久的历史。以铃铛刺花为材料加工而成的食品有铃面
点、菜肴、熏茶、浸酒，制成药膳，深受当地人们的喜爱。当地
居民口口相传它具有极高的应高价值，但在国内外对铃铛刺
花的安全性和功效价值评价依然是一片空白，本课题组首次
以铃铛刺花为研究对象，进行了急性毒性研究和抗疲劳实验，
综合评估其抗疲劳作用及安全性，为将其研发为新保健品提
供实验基础。
本试验设定的铃铛刺花提取物每人每日推荐量为 12g，
相当于 0. 2g·kg －1(成人体重以 60kg 计)，急性毒性实验的
研究结果表明，各剂量组经灌胃给药后，均未引起小鼠死亡，
未能测出半数致死量(LD50);最大给药量试验中铃铛刺提取
物，浓度为 2g·mL －1，灌胃体积为 0. 02mL·g －1，每天灌胃 3
次，则计算出小鼠的药物用量为:120g·kg －1，MTD 相当于成
人临床日用量的 300 倍，按体重计算，小鼠 1 天最大给药量相
当于成人临床日用剂量的 100 倍以上则较为安全，表明铃铛
刺提取物毒性低，动物完全能耐受，未出现任何毒性反应。
《保健食品检验与评价技术规范》中对缓解体力疲劳功
能的判定，认为负重游泳实验结果阳性，血清乳酸、尿素、肝糖
元 /肌糖元三项生化指标中任二项指标阳性，可判定该受试样
品具有缓解体力疲劳的作用。本实验通过小鼠给药 10d 后，
与空白组比较，铃铛刺花提取液中、高剂量均能明显延长小鼠
的游泳和爬竿时间，3 个剂量组均能降低运动后小鼠血乳酸
含量，其中中剂量组(2g·kg －1)和高剂量组(4g·kg －1)与对
照组的差异显著;同时 3 个剂量组均能提高运动后小鼠肝糖
原的含量，其中中剂量组(2g·kg －1)和高剂量组(4g·kg －1)
与对照组的差异显著;与正常对照组比较，各给药组运动后小
鼠的血清尿素氮有降低趋势，但无统计学意义。表明铃铛刺
花提取液可以显著缓解运动后小鼠的疲劳。综上所述，铃铛
刺花是一种安全的、有抗疲劳作用的植物。下一步我们将对
其抗疲劳活性成分进一步研究。
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作者简介:曹 森，男(1992 －)。学历:硕士研究生。E-mail:642998881@ qq. com
基金项目:国家自然科学基金资助项目(31201314);华侨大学中青年教师科研提升资助计划(ZQN-PY316);华侨大学研究生科研创新能力培育
计划资助项目。
大环内酯化合物细胞毒性的定量构效关系研究
曹 森* ，曾亚威，李志明(华侨大学化工学院生物工程与技术系 厦门 361021)
摘要:目的 以大环内酯化合物为研究对象，建立 MLＲ、ANN和 ＲBF模型，研究大环内酯和细胞毒性的构效关系，并确立哪种模型对二者之间
的预测更准确。方法 采用分子力学 MMFF94 方法，计算了 30 个大环内酯化合物的电子结构参数，建立其结构和细胞毒性之间的 MLＲ模型、
ANN模型、ＲBF模型对比。结果 筛选出影响细胞毒性的显著的 5 个变量，建立的 MLＲ 模型的相关系数 Ｒ = 0. 870，标准误差是 SE =
2332. 724;ＲBF模型的相关系数是 0. 991，标准误差是 50. 873。ANN模型的相关系数是 0. 986，标准误差是 16. 737。结论 采用神经网络建立
的模型具有更好的稳定性和预测能力，摩尔折射率和共价链接与细胞毒性呈现正相关，分配系数、分子拓扑指数和康纳利溶剂排除体积与细胞
毒性呈现负相关。
关键词:多元线性回归;支持向量机;神经网络;大环内酯
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