全 文 ：收稿日期:2013-10-08 接受日期:2014-02-17
基金项目:国家自然科学基金(3987099，30772701);广东省科技计
划(2011B031700065)
* 通讯作者 Tel:86-769-22896613;E-mail:xuebaozheng64@ 126． com
天然产物研究与开发 Nat Prod Ｒes Dev 2014，26:2082-2087
文章编号:1001-6880(2014)12-2082-06
半边旗有效成分 5F抗肿瘤作用研究进展
叶 华1，梁念慈1，2，郑学宝1*
1广东医学院 广东天然药物研究与开发重点实验室;2 广东医学院生物化学与分子生物学研究所，湛江 524023
摘 要:半边旗为我国南方常用中草药，从中提取的有效成分 5F 具有良好的抗肿瘤作用。本文从体内外抗肿
瘤药效、细胞凋亡、细胞周期、NF-κB通路、p53、ＲOS、MAPK通路以及肿瘤侵袭和转移等多方面综述近二十年来
5F抗肿瘤作用研究概况和研究进展。
关键词:半边旗;5F;抗肿瘤
中图分类号:Ｒ285. 5 文献标识码:A
Progress in Ｒesearch on Anti-tumor Effect of
5F Isolated from Pteris semipinnata L．
YE Hua1，LIANG Nian-ci1，3，ZHENG Xue-bao1*
1Guangdong Key Laboratory for Ｒesearch and Development of Natural Drugs，Guangdong Medical College，Zhanjiang 524023，China;
2 Institute of Biochemistry and Molecular Biology，Guangdong Medical College，Zhanjiang 524023，China
Abstract:PsL(Pteris Semipinnata L．)，is a common used herb in southern China． 5F extracted from the PsL has good
anti-tumor effect． This paper is to sum up the research progress of anti-tumor effect of 5F，from the aspects of anti-tumor
efficacy in vitro and in vivo，apoptosis，cell cycle，NF-κB pathway，p53，ＲOS，MAPK pathway，tumor invasion and metas-
tasis．
Key words:Pteris semipinnata L．;5F;anti-tumor
半边旗(Pteris semipinnata L．，PsL)，又称为半
边蕨、单片锯、半边牙、半边梳、半边风药，属于凤尾
蕨科植物，广泛分布于中国南部，我国南方常用中草
药之一，始载于《岭南采药录》，常用于治疗细菌性
痢疾、肝炎、蛇咬伤、外伤出血等［1］。20 世纪 90 年
代初，研究发现半边旗的水提物和醇提物能有效抑
制肿瘤细胞和小鼠移植瘤的生长［2］。在此研究基
础上通过乙醇提取分离得到 5 种二萜类化合物［3-5］，
其中三种含有 α-亚甲基-环戊酮，可以抑制人早幼粒
白血病细胞 HL-60、胃腺癌细胞 MGC-803、低分化鼻
咽癌细胞 CNE-2Z 和人肝腺癌细胞 BEL-7402 的生
长，具有较好的抗肿瘤活性［4-6］。其中，贝壳杉烷型
二萜类化合物 5F(ent-11α-hydroxy-15-oxo-kaur-16-
en-19-oic-acid)，分子式 C20 H28 O4，有较高的抗肿瘤
作用且无明显毒性，国内外学者对其研究的最多也
最为深入。本文对半边旗有效成分 5F 的抗肿瘤作
用及作用机制的研究进展作一综述。
图 1 5F的化学结构
Fig. 1 The chemical structures of 5F
1 体外抗肿瘤作用
5F可明显抑制体外培养的肿瘤细胞株包括:肺
腺癌细胞株 SPC-A-1［7］;人低分化胃腺癌细胞株
MGC-803、人低分化鼻咽癌细胞株 CNE-2Z、人肝癌
细胞株 BEL-7402 和 HepG2［4，8，9］;人高转移卵巢癌
细胞株 HO-8910PM［10］;人白血病细胞株 HL-60 和
K562［3，4，11］;未分化甲状腺癌细胞株 FＲO［12］;非小
细胞肺癌细胞株 NCI-H460［13］;人胰腺癌细胞株 As-
PC-1［14，15］;喉癌细胞株 UMSCC11A、UMSCC12［16］;
大肠癌细胞株 HT-29［17］;p53 野生型胃癌细胞株
MKN-45 及 p53 突变型胃癌细胞株 MKN-28［18］。而
且，5F与顺铂(CDDP)、长春新碱(VCＲ)、氟尿嘧啶
(5FU)合用可增强上述药物对人白血病细胞株 HL-
60 和 K562 的杀伤作用［19］。
2 体内抗肿瘤作用
25、50 和 100 mg /kg的 5F注射液对小鼠 S180型
肉瘤实体瘤的抑制率分别为 25． 6%、27． 0% 和
31. 8%;对小鼠 HepA 肝癌移植瘤的抑制率分别为
27． 8%、45． 4%、54． 5%［20］。5F-Na 盐注射液腹腔
注射可显著抑制小鼠 S180肉瘤和腹水瘤的生长，25、
50 和 100 mg /kg 3 个剂量组对 S180型肉瘤实体瘤的
抑制率分别为 16． 53%、48． 13% 和 63． 04%，对腹
水瘤的生命延长率分别为 42． 24%、74． 55%和 141．
86%［21］。预先给予致癌物 NNK作用 18 周后，再腹
腔注射 5F 12、24 和 48 mg /kg，连续 18 周，5F 可以
显著降低 NNK诱导的肺癌的数量和大小，而且对肝
肾功能无明显毒副作用［22］。对 DEN 诱导的肝癌模
型，5F也可以显著降低肿瘤的数量和大小，且不影
响小鼠的体重和肝肾功能［23］。
3 作用机制
3． 1 诱导细胞凋亡
DNA断片 ELISA检测法、TUNEL 法分析发现，
5F可诱导大肠癌 HT-29 细胞发生凋亡［17］;DNA 断
片 ELISA检测法、Annexin V分析法证明，5F可诱导
胃癌细胞发生凋亡［18］;采用 DNA 断片 ELISA 检测
法、Annexin V-FITC /PI标记法，证实 5F可诱导未分
化甲状腺癌 FＲO细胞发生凋亡［12］;通过 PI /Hoechst
双染法、TUNEL法，发现 5F处理可导致非小细胞肺
癌 NCI-H460 细胞发生凋亡，并表现出凋亡细胞特
有的形态学特征，如染色质浓缩、产生凋亡小体［13］;
Annexin V 检测分析表明，5F 处理可诱导喉癌 UM-
SCC11A、UMSCC12 细胞发生凋亡，而且该凋亡伴随
肿瘤细胞 caspase-3 活性升高及其作用底物 PAＲP
的断裂［16］;PI /Hoechst 双染法、流式细胞术检测证
实，5F 也可促进人胰腺癌 AsPC-1 细胞发生凋
亡［15］。
3． 1． 1 5F通过线粒体途径诱导细胞凋亡
细胞凋亡根据起始的细胞因子和进行途径不
同，可分为受体介导的凋亡途径和线粒体介导的凋
亡途径两种，这两条途径既相对独立，又相互作用，
激活 caspase的级联反应，引起细胞凋亡。体内外研
究结果表明，5F 通过线粒体介导的凋亡途径，诱导
癌细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。
3． 1． 1． 1 调控 Bcl-2 家族蛋白
5F对正常的肺细胞没有凋亡诱导作用，但可以
显著诱导非小细胞肺癌细胞 NCI-H23 和 CＲL-2066
凋亡，同时伴有抗凋亡蛋白 Bcl-2 表达降低，促凋亡
蛋白 Bax表达增加［22］。Bax 转位到线粒体，改变线
粒体外膜的通透性，线粒体释放促凋亡因子到细胞
浆中，如细胞色素 C、凋亡诱导因子 AIF和核酸内切
酶 G 等，激活下游的凋亡信号［24，25］。在 DEN 诱导
的肝癌中，5F减少 Bcl-2 的表达，促进 Bax和 Bak的
表达，对肝癌细胞 Hep3B、Huh-7、HepG2、SK-Hep-1
和 PLC /PFＲ /5 的体外研究结果与体内研究结果具
有一致性［23］。5F作用于大肠癌细胞 HT-29，细胞中
Bcl-2 和 Bcl-xl水平的降低与细胞的死亡数量成正
比［17］。此外，在 5F诱导甲状腺癌细胞 PＲO、胃癌细
胞 MKN-45 和喉癌细胞 UMSCC11A、UMSCC12 凋亡
的实验中，也可以观察到类似的结果，Bax 转位到线
粒体，线粒体膜电位下降，释放细胞色素 C 和
AIF［12，16，18］。
3． 1． 1． 2 调节 caspase活性
在线粒体凋亡途径，细胞色素 C 与凋亡蛋白酶
激活因子-1(Apaf-1)、ATP /dATP 形成复合物，导致
Apaf-1 分子中的 CAＲD结构域与 caspase-9 结合，激
活 caspase-9，继而活化下游的 caspase-3，启动
caspase级联反应。在肺癌细胞，5F 可以增加剪切
后活化的 caspase-9 和 caspase-3 含量，提示 5F 诱导
细胞凋亡的过程激活了这两个 caspase［22］。在其他
的恶性肿瘤细胞，5F 也可以激活 caspase-9 或
caspase-3 ［12，16-18］。
3． 1． 1． 3 调节 AIF
AIF是一个不依赖于 caspase 的凋亡效应分子，
凋亡发生时，AIF从线粒体转运到细胞核，导致染色
质凝集和染色体 DNA 大片段断裂，引起细胞凋
亡［24-28］。在肺癌细胞、甲状腺癌细胞及胃癌细胞，
5F可以时间依赖性的增加细胞质中 AIF 的水平，进
一步研究表明，5F也时间依赖性的增加了肺癌细胞
核中 AIF的含量［12，18，22］。这些研究结果提示我们，
细胞质和细胞核中的 AIF 可能在 5F 诱导癌细胞凋
亡的过程中发挥某种作用。
3． 2 影响细胞周期
细胞周期的监控和驱动机制的紊乱是肿瘤细胞
生长失控的主要原因。5F 可使未分化甲状腺癌
FＲO细胞阻滞于细胞周期的 G2 /M 期［12］;5F 处理
人高转移卵巢癌 HO-8910PM 细胞 24 h 后，可使
G0 /G1 期的细胞减少，阻断细胞于 G2 /M期，并具有
3802Vol. 26 叶 华等:半边旗有效成分 5F抗肿瘤作用研究进展
一定的剂量依赖性［26］;5F 处理肺腺癌 SPC-A-1 细
胞，可导致 G1 期细胞减少，而 G2 和 S 期细胞相对
增多［27］;与上述结果类似，5F 处理同样可使非小细
胞肺癌 NCI-H460 细胞阻滞于 G2 /M 期［8］。在肺癌
细胞 A549 和鼻咽癌细胞 CNE-2Z，也可以观察到 5F
剂量依赖性的把细胞阻滞在 G2 /M 期［28，29］。另一
方面，50、100 μmol /L 5F作用 24 h可使人绒癌细胞
JAＲ细胞周期阻滞于 G0 /G1 期，并明显上调 PTEN
蛋白表达水平，同时下调 cyclinD1 蛋白表达水
平［30］。
3． 3 影响 NF-κB信号通路
在肝癌和喉癌细胞，5F对基础水平的 NF-κB作
用轻微，但可以显著降低 TNF-α诱导的 NF-κB 的转
录活性，保护 NF-κB抑制剂 IκBα 不被降解，降低细
胞核中 NF-κB的含量［16，23］。此外，在其他的肿瘤细
胞，如肝癌细胞 HepG2、大肠癌细胞 HL-60、鼻咽癌
细胞 CNE-2Z和高转移卵巢癌细胞 HO-8910PM 等，
均可以观察到 NF-κB 活性的降低或含量的下
降［17，26，29，31］。
NF-κB 可以和细胞周期相关基因启动子区的
κB位点结合来调节细胞周期。细胞周期蛋白 D
(CyclinD1)启动子含有 3 个 NF-κB 结合位点，NF-
κB活化后可以促进 CyclinD1 表达，推动细胞周期
演进，表现为 G1 期细胞减少，S期细胞增多，从而促
进细胞增殖。Alexander C等发现 5F抑制 NF-κB 的
同时可降低 Cyclin D1 的表达，因此，5F对细胞周期
的调节可能与 NF-κB / Cyclin D1 通路有关［16］。
NF-κB可以抑制大量抗凋亡基因的表达，从而
抑制细胞凋亡，包括 IAPs家族、Bcl-2 家族、TＲAF家
族等。Bcl-2 和 Bcl-xL 的启动子区域均含有 NF-κB
结合位点。NF-κB可以通过与 Bcl-2 启动子结合来
上调 Bcl-2 的表达，招募抑制复合物到 Bak 启动子
来下调 Bax的表达。NF-κB也可以促进 Bak拮抗剂
Bfl-1 来抑制 Bak 基因的表达。这些机制很好地解
释了在肝癌和肺癌细胞中，5F 降低 Bcl-2 水平的同
时，增加 Bax 和 Bak 水平［22，23］。在大肠癌细胞，也
可以观察到 5F介导癌细胞 NF-κB 活性降低的同时
伴有 Bcl-2 和 Bcl-xL水平下降［17］。
Cyclin D1、COX-2、EGFＲ、Survivin 和 Bax 均为
NF-κB的靶基因，其中 COX-2、EGFＲ、和 Survivin 对
于预测喉癌细胞的预后有潜在应用价值［32-34］。在
喉癌细胞，5 F不仅抑制 NF-κB，还可以下调增殖相
关蛋白(Cyclin D1、COX-2 和 EGFＲ)和凋亡相关蛋
白(Survivin)的表达，促进凋亡抑制蛋白 Bax 表
达［16］。鉴于 NF-κB上调 COX-2，这反过来又激活了
EGFＲ信号［35］，通过抑制 NF-κB来下调 COX-2 和失
活 EGFＲ，从而协同诱导喉癌细胞死亡。
3． 4 影响 p53 基因
研究显示，相对于携带突变型 p53 基因的胃癌
细胞 MKN-28，5F 对携带野生型 p53 基因的胃癌细
胞 MKN-45 的生长抑制作更强［18］。
Zhimin Liu等人发现，p53 的状态可以影响 Bax
的表达，因为与携带突变型 p53 基因的 MKN-28 细
胞相比，携带野生型 p53 基因的 MKN-45 细胞 Bax
水平显着升高。5F在诱导胃癌细胞凋亡，促进 Bax
的表达的过程中需要野生型 p53 的参与。5F 促使
线粒体的释放细胞色素 C 和 AIF，DNA 降解，这些
变化都只发生在 MKN-45 细胞，而对 MKN-28 细胞
没有影响，说明该作用的产生是依赖于 p53 的［18］。
此外，研究还发现，5F 可以提高胰腺癌细胞 mＲNA-
PUMA的表达，用 PUMA 干扰剂 siPUMA 可以阻断
5F对胰腺癌细胞的生长抑制和凋亡诱导作用，提示
5F可能通过 p53-PUMA通路诱导细胞凋亡［14，15］。
p53 在 DNA损伤诱导的细胞周期停滞过程中
起重要作用。p53 启动靶基因 p21 的转录，迅速升
高 P21 的含量，而 P21 蛋白的诱导性表达将导致细
胞周期发生 G1 或 G2 期阻滞。KEFENG WU等发现
5F使鼻咽癌细胞 CNE-2Z 细胞发生 G2 期阻滞，同
时降低 P21 蛋白水平，进一步研究发现 CNE-2Z 细
胞 p53 有两个位点发生突变有关。因此，5F 降低
P21 水平可能与 p53 功能失常有关［29］。
3． 5 影响 ＲOS
活性氧类(Ｒeactive oxygen species，ＲOS)是细胞
有氧呼吸过程中产生的一类氧单电子还原产物。许
多化疗药物可通过诱导 ＲOS 生成来杀伤肿瘤细胞，
如顺铂、阿霉素等。电离射线可激发体内分子产生
ＲOS引起肿瘤细胞脂质过氧化、DNA分子损伤、蛋
白质氧化，从而杀死肿瘤细胞。在甲状腺癌细胞和
胃癌细胞，5F作用 1 h可升高 ＲOS 水平，而 ＲOS 抑
制剂 GSH可抑制 5F诱导的 ＲOS 升高和细胞凋亡，
表明细胞内 ＲOS水平升高在 5F诱导细胞死亡中具
有重要作用［12，18］。另一方面，在肺癌细胞、肝癌细
胞和鼻咽癌细胞，5F反而减少 ＲOS生成，5F诱导的
胞浆核小体片段并不因为 GSH 降低 ＲOS 介导的信
号转导水平而发生变化，顺铂(CDDP)诱导的 ＲOS
生成可被 5F 清除，但 5F 并不降低顺铂的细胞毒
4802 天然产物研究与开发 Vol. 26
性，且与顺铂合用具有协同效应［28，29，36］。这些结果
显示，5F不仅通过非 ＲOS 依赖途径诱导细胞凋亡，
还可以缓解氧化应激。因此，我们推测，在不同的癌
细胞，5F对 ＲOS的影响可能呈现不同的表现。
3． 6 影响 MAPK通路
在肺癌细胞，5F 持续激活 EＲK1 /2，将 EＲK1 /2
易位到细胞核，随后上调 Bax、细胞色素 C、caspase-9
和 caspase-3 水平，下调 Bcl-2 水平，诱导细胞凋
亡［22］。5F提高 G2 /M 期细胞比例、降低 S 期细胞
比例可能也与 EＲK1 /2 的激活有关，因为 G2 / M 期
细胞周期阻滞需要活化 EＲK1 /2，EＲK1 /2 也可以阻
止细胞进入 S期［37］。在肺癌细胞 NCI-H23 和 CＲL-
2066，5F 不改变 JNK 和 p38 的活性［22］，然而，在大
肠癌细胞，5F 增加 p38 和 iNOS 的水平［23］。NO 产
生与 p38 有密切关系［38，39］。因此，5F诱导的大肠癌
细胞凋亡可能与促进 p38 和 iNOS 有关。在甲状腺
癌细胞，5F可以激活 JNK，同时也活化 EＲK和 p38，
后者可能是对 5F诱导细胞死亡做出的反应［12］。这
些结果提示，在不同类型的肿瘤细胞，5F 发挥抗肿
瘤作用的分子机制可能是不相同的，5F引起的激酶
变化在不同类型肿瘤细胞有各自的特异性的方式。
3． 7 影响细胞侵袭和转移
以细胞粘附人工重组基底膜实验检测 5F 对细
胞粘附能力的影响，以 Transwell 小室法检测 5F 对
细胞侵袭能力和趋化运动能力的影响，结果发现，
5F能抑制高转移卵巢癌细胞 HO-8910PM、人绒癌细
胞 JAＲ细胞、人高转移肺癌细胞 PGCL3 和人小细胞
肺癌 NCIH446 的细胞粘附能力、侵袭能力和趋化运
动能力［40-43］。
血管内皮生长因子(VEGF)是已知的最强血管
生成促进因子之一，在侵袭性肿瘤中，VEGF 的表达
显著升高，阻断 VEGF 的表达有助于抑制肿瘤的生
成和转移［44］。金属基质蛋白酶 MMP-9 可降解Ⅳ型
胶原、弹性蛋白、纤维连接蛋白和层黏蛋白，不断溶
解肿瘤细胞附近的细胞外基质;另一方面，它可提高
VEGF的表达水平，促进新生毛细血管生成，从而促
进肿瘤的侵袭和转移［45］。尿激酶纤维蛋白溶酶原
活化因子(uPA)主要参与血管新生、基质重建、肿瘤
细胞浸润和转移等过程。uPA把纤溶酶原转化为纤
溶酶，后者活化 MMPs，启动 ECM 的降解，而活化的
MMPs，如 MMP-9 也可通过降低蛋白酶连接素 1
(NP-1)的表达来增加 uPA 的活性。VEGF 可上调
内皮细胞表达 uPA，uPA 也能直接激活 VEGF，两者
相互作用，形成正反馈调节环，为肿瘤的浸润、侵袭
创造条件。研究发现 5F 可抑制癌细胞 MMP-9、
VEGF和 uPA表达，这可能是 5F 降低细胞的侵袭、
迁移和黏附能力的机制之一［40-42，46］。PTEN 是近年
来发现的抑癌基因，可通过下调 PI3K-Akt信号负调
控 NF-κB，及下调 EＲK1 /2 信号负调控转录激活蛋
白(AP-1)，进而抑制 MMP-2 和 MMP-9 表达，上调
TIMP-2 的表达，来抑制肿瘤侵袭和转移。研究也发
现，5F 可以明显增加癌细胞 PTEN 的表达［43］。因
此，5F有望成为潜在的抑制癌细胞侵袭和转移的药
物。
3． 8 其他
在 SPC-A-1 和 HL-60 细胞，5F 可以显著抑制
［3H］-TdＲ、［3H］-UTP 和［3H］-Leu 掺入，三者均呈
明显的剂量依赖关系，说明 5F不同程度地抑制细胞
DNA、ＲNA 和蛋白质的合成［6，47］。此外，0． 01 mg /L
的 5F可以抑制这两种细胞 DNA 拓扑异构酶的活
性［48］。将 5F加入到微管蛋白聚合-解聚反应体系
中，于 37 ℃、350 nm 下检测反应体系吸光值的变
化，5F能抑制吸光值升高，提示它能抑制微管蛋白
的聚合，同时又能稳定已聚合的微管蛋白使其在解
聚条件下不发生解聚，这可能是 5F影响细胞的细胞
周期及诱导凋亡的途径之一［49］。
4 结语
综上所述，对半边旗有效成分 5F 20 年的研究
表明，5F有良好的抗肿瘤活性，5F 可能通过多种途
径杀死肿瘤细胞，这些研究结果提示了 5F在抗肿瘤
应用中的广泛前景，为 5F的开发利用提供了可靠的
实验依据。鉴于 5F可以抑制多种肿瘤生长、转移和
侵袭，而且没有明显的毒副作用，对 5F 的提取、分
离、纯化、鉴定也已经建立了一整套成熟的工艺流
程，因此，5F 具有开发成抗癌新药的潜在价值。下
一步，将进一步深入探讨 5F 抗肿瘤作用机制，完成
安全药理学、毒理学等非临床实验研究，为进一步申
报新药做准备，同时以 5F 为基础，进行结构修饰和
改造，以期发现更好的抗肿瘤药物。
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