全 文 ：·药物合成·
九里香中香豆素 Paniculal的化学合成途径
吴龙火 ,许瑞安＊(华侨大学分子药物学研究所 &分子药物教育部工程研究中心 泉州 362021)
摘要:本文以间苯二酚和 D , L-苹果酸为原料 ,主要通过了 pechmann反应 、Reimer-Tiemann反应 、Duff 反应及醚化反应来制备目标化合物。总收
率为 21.86%。目标化合物的结构经核磁共振氢谱碳谱确证。
关键词:九里香;paniculal;pechmann反应;Reimer-Tiemann反应;Duf f反应
中图分类号:R284.3　文献标识码:A　文章编号:1006-3765(2010)-01-0168-02
Chemical synthesis of paniculal from M.Exotica(L.)
WU Long-huo , XU Rui-an＊(Inst itute of Molecular Medicine , HuaQiao University 7 Engineering Research Center
of Molecular Medicine ,Ministry of Educat ion ,Quanzhou ,362021 ,China)
ABSTRACT:Paniculal w as synthesized by reso rcinol and D , L-malic acid through the pechmann react ion ,Reimer-
Tiemann react ion , Duff reaction and etherification.The total yield w as 21.86%.The structure of paniculal w as
confirmed by HNMR and CNMR.
KEY WORDS:M.Exotica(L.);paniculal;pechmann reaction;Reimer-Tiemann reaction;Duff reaction
　　九里香(M.Exotica(L.))又称千里香 、满山香 、过山香 、
千只眼等 ,为芸香科九里香属植物 , 以根和叶入药 ,性辛 、苦 、
微寒。具有麻醉 、活络等药学上的功效。 现代药理学研究证
明 ,九里香具有抗生育〔1〕、抗菌消炎杀虫〔2〕、抗甲状腺〔3〕、降
血糖〔4〕、麻醉镇静〔3〕以及增强免疫功能等作用。九里香的化
学成分比较复杂 , 其主要成分为香豆素类 、黄酮类及生物碱类
化合物。作为次生代谢产物的香豆素在九里香中的含量不
高 , 且含有甲酰基的 paniculal可作为合成多种天然产物香豆
素的中间体。为进一步研究九里香中香豆素类化合物的药理
学活性 , 有必要对 paniculal进行合成研究。其合成路线如下:
1　主要仪器与试剂
AV-400MHz 核磁共振(瑞士 Bruker)、熔点测定采用毛
细管法(温度未矫正)。间苯二酚 、D , L-苹果酸 、醋酸酐 、三氟
乙酸及硫酸二甲酯等试剂均为分析纯 ,购自国药集团。
2　实验与结果
2.1　7-羟基香豆素的合成 　根据文献〔5〕报道 , 将 5.5g
(50mmo l)的间苯二酚与 6.7g(50mmol)的 D , L-苹果酸在烧瓶
中混合 , 逐滴加入 2.5mL 的浓硫酸 , 冷却至室温。放入经改
造专用于有机合成的微波炉中 , 200W辐射 60s ,继续搅拌冷
作者简介:吴龙火 ,男(1980-),福建华侨大学分子药物学研究所在读
博士 ,研究方向为生物活性物质筛选及临床应用。
＊通讯作者 , Tel:0595-22691632 , E-mail:ruianxu@hqu.edu.cn
却至室温;重复 4 次。蒸馏水洗涤 ,乙醚萃取。合并的有机相
用饱和氯化钠溶液洗涤 , 无水硫酸镁干燥 , 减压蒸干可得粗品
4.62g。经无水乙醇重结晶 , 得到淡黄色晶体 7-羟基香豆素
4.31g(53.1%)。m.p.230-232℃, 1H-NMR:7.85(d , 1H , J
=9.6 Hz , 4-H), 7.50(d , 1H , J=8.4Hz , 5-H), 6.83(q , 1H , J=
8.4Hz , 6-H), 6.73(d , 1H , J =2.4Hz , 8-H), 6.15(d , 1H , J =
9.6 Hz , 3-H)。与文献〔6〕报道基本一致。
2.2　8-甲酰基-7-羟基香豆素的合成
2.2.1　Reimer-Tiemann 反应的方法〔7〕:将 1.62g (10mmol)
的 7-羟基香豆素在冰浴下加入含有 0.1mol NaOH 的 100m L
水中 , 剧烈搅拌 , 升温至 60-65℃, 滴入 20ml (0.25mol)的
CHCl3 , 15-20min 内滴完。然后将反应温度升至 100℃至水沸
腾回流 , 1h 后冷却结束反应。蒸去多余的 CHCl3 ,冷却 , pH 用
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海峡药学　2010年　第 22卷 第 1期
稀硫酸调至3-4 , 收集沉淀 ,多次洗涤沉淀可得产物 ,经硅胶柱
层析(洗脱剂为石油醚∶丙酮∶氯仿=4∶1∶1.5 , Rf=0.6)得到
灰白色 固 体 8-甲酰 基-7-羟 基 香豆 素 0.573g(30%)。
m.p.184-186℃, 1H-NMR:6.36(d , J=9.6 Hz , 1H), 6.94(d ,
J=8.8 Hz , 1H), 7.85 (d , J =8.8 Hz , 1H), 8.01(d , J =9.6
Hz , 1H), 10.42(s , 1H), 11.89(s , 1H)。13 C-NM R:108.69 ,
110.87 , 113.42 , 114.70 , 136.01 , 143.37 , 156.76 , 159.10 ,
165.50 , 192.93。与文献〔8〕报道基本一致。
2.2.2　Duff 反应的方法〔8〕:7-乙酰氧基香豆素的合成:将
0.81g(5mmol)的 7-羟基香豆素 、2m L 的醋酸酐溶于 10mL
的无水丙酮 ,缓慢滴加吡啶 2-3 滴。室温下反应1h ,加入等体
积的水可见有大量的白色沉淀。整个反应体系有 10 倍体积
的蒸馏水冲洗 ,收集沉淀并用无水乙醇重结晶可得 7-乙酰氧
基香豆素 0.973g(95%)。 m.p.135-137℃, 1H-NMR (CD-
Cl3):2.35(s , 3H), 6.39 (d , J=9.6 Hz , 1H), 7.04 (d , J=8.4
Hz , 1H), 7.11 (s , 1H), 7.49 (d , J=8.4 Hz , 1H), 7.69 (d , J=
9.6 Hz , 1H)。与文献〔8〕报道基本一致。
8-甲酰基-7-羟基香豆素的合成:将 1.5g(7.4mmol)的 7-
乙酰氧基香豆素在冰浴下加入 10ml的三氟乙酸 , 激烈搅拌下
加入六亚甲基四胺 1.5g(10.7mmol)。冷却至室温后 , 开始加
热回流 8h。蒸去多余的三氟乙酸 ,加入 30ml的蒸馏水 , 60℃
下继续搅拌 30min 可见有大量白色沉淀。冷却至 0℃, 过滤
收集并用大量冰水冲洗沉淀可得粗品 ,经硅胶柱层析(石油醚
∶丙酮∶氯仿=5∶1∶0.5 , Rf =0.6)得到灰白色固体 0.72g
(51%)。
2.3　paniculal的合成　将 0.19g(1mmol)的 8-甲酰基-7-羟
基香豆素和 1g 的无水 K2CO3 溶于 16mL 干燥的丙酮中 ,逐滴
加入 Me2SO 4 0.2mL(2mmol), 在 40℃下反应 4h ,每隔 1h 补
充 1/ 3的 Me2SO 4及无水 K 2CO3 。加入等体积的冰水终止反
应 ,大量冰水洗涤并收集白色沉淀 , 此产物经无水乙醇重结晶
可得白色晶体 8-甲酰基-7-甲氧基香豆素 0.173g(85%)。
m.p.208-210℃, 1H-NM R:4.02(3H , s), 6.33(1H , d , J=9.6
Hz), 6.95(1H , d , J=8.8 Hz), 7.64(1H , d , J=8.8 Hz), 7.66
(1H , d , J =9.6 Hz), 10.66(1H , s)。13C-NM R:57.1(OCH3),
108.5 (C6), 113.0(C8), 113.3(C10), 114.5(C3), 134.4
(C5), 143.3(C4), 156.5(C9), 159.7(C2), 163.6(C7), 187.1
(C11)。与文献〔9〕报道基本一致。
3　讨论
九里香作为一种传统的中药材 ,具有广泛的药理学作用 ,
目前已被 2005 版的《中国药典》所收载。 先前已有报道香豆
素类化合物乃是九里香植物中的主要成分 , 然而对于九里香
植物中的香豆素类化合物的研究甚少。 Paniculal在 8 位上含
有一个甲酰基团 , 为取代烃链的延长具备了有利的条件 , 如通
过 w ittig 及其改良方法 、darzen 缩合反应 、heck 反应等。
在合成 7-羟基香豆素的 pechmann 反应过程中 , 本文采用
的是浓硫酸作为催化剂 , 也有文献报道采用对环境友好的
Lew is 酸如 ZnCl2〔5〕、I2〔10〕等。 此步反应也可通过 perkin 反
应 、knoevenagel反应等进行制备。而在甲酰化反应过程中 ,笔
者曾尝试用 Rieche反应 、Vilsmeier-haack 反应及格氏试剂等
来进行 , 发现各种反应的甲酰化得率均不高 , 这可能与空间位
阻及产物变成缩醛化合物等有很大的关系。由于其他各种反
应所需要的试剂比较昂贵 , 且条件苛刻 ,本文采用条件较为温
和的 Reimer-Tiemann反应及 Duff反应。在醚化反应中 , 硫酸
二甲酯的加入方式是提高产率的关键 ,且整个反应过程须保
持碱性条件 , 本文采用的是分次添加硫酸二甲酯及无水碳酸
钾 , 确保反应顺利进行 ,并取得合成终产物。
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