全 文 ：书云南民族大学学报:自然科学版，2015，24(3):165 － 175 CN 53 － 1192 /N ISSN 1672 － 8513
doi:12． 3969 / j． issn． 1672 － 8513． 2015． 03． 001 http:/ / xb. ynni. edu. cn
收稿日期:2014 － 05 － 29．
基金项目:国家自然科学基金(21302162;21362043)．
作者简介:周永云(1978 －)，男，博士，讲师． 主要研究方向:有机合成．
通信作者:樊保敏(1979 －)，男，博士，教授，硕士生导师． 主要研究方向:不对称催化和手性小分子药物合成．
毒扁豆碱的合成研究进展
周永云1，孙蔚青1，韩柏秋1，杨大坚2，杨 勇2，樊保敏1
(1. 云南民族大学 民族药资源化学国家民委 －教育部重点实验室，云南 昆明 650500;
2. 重庆市中药研究院，重庆 400065)
摘要:介绍了具有六氢吡咯吲哚环系结构单元的毒扁豆碱结构、生物活性及其合成研究进展．主要
从不同的方法对 C3a位季碳的构筑，从而对合成毒扁豆碱天然产物的合成方法进行归纳和总结．
关键词:毒扁豆碱;生物碱;合成;串联反应;催化
中图分类号:TQ464. 4 文献标志码:A 文章编号:1672 － 8513(2015)03 － 0165 － 11
毒扁豆碱［(－)－ physostigmine］是豆科(Fabaceae)加拉巴豆属植物(Calabar bean)毒扁豆(Physostigma
venenosum)种子中主要的生物碱，1864 年首次分离得到，1925 年确定其结构，属于一类 3 －碳取代的六氢吡
咯并［2，3］吲哚环系的天然产物［1］(见图 1)． 3 －碳取代的六氢吡咯并［2，3］吲哚作为独特而有效的结构单
元，广泛地存在于一系列的高生物活性的生物碱分子中，这类生物碱的合成研究吸引了合成化学家广泛的兴
趣(见图 2)．
过去 40 年里，大量毒扁豆碱的类似物从毒扁豆及其它动植物中分离得到．从生物学和药物学观点来
看，这类吲哚生物碱具有很高的研究价值．研究主要集中在具有广泛生理活性的毒扁豆碱(1)上，它是一种
可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，能有效地治疗胆碱失调［2］．
研究表明，适当地修饰改变其氨基甲酸酯支链，可得到一系列药理活性更为优化的类似物(见图 3)，例
如化合物(－)－ eseroline(2)，(－)－ desoxyeseroline(3) ，(－)－ phenserine(4)．毒扁豆碱及其类似物在临床
上作为治疗早老性痴呆病(Alzheimeis disease)的药物而使用．
在过去 10 年里，毒扁豆碱及其类似物常被作为全合成研究的目标分子．在众多的这类吲哚生物碱的合
成研究中，1，3 －二甲基 － 2 －羰基吲哚作为关键中间体具有核心作用，在此基础上，进行乙胺支链(C － C －
NＲ)引入，并构筑 C环，从而形成其吲哚生物碱的骨架(见图 4)．
1 毒扁豆碱合成研究进展
Julian 和 Pikl于 1935 年首次报道了外消旋体的毒扁豆碱(±)－ physostigmine 合成［3］．在此后的几十年
间又报道了大量的全合成方法．由于文献量较大，文中仅选择一些具有代表性的合成方法进行综述．
1. 1 首次外消旋体(±)－ physostigmine的合成
1935 年，美国德堡大学的 Julian 和 Pikl 首次报道了外消旋体的毒扁豆碱(±)－ physostigmine 的合成
(见图 5)．该路线的具体合成过程为:Ｒ1 经酰化得 Ｒ2，在 AlCl3 作用下发生 Friedel － Crafts酰化反应得 Ｒ3，
甲酯化得 Ｒ4，产生负离子，接氯乙腈得 Ｒ5，钯氢化还原得 Ｒ6，然后还原胺化苄基保护氨基，引入甲基，再脱
苄基得 Ｒ7，还原关环得 Ｒ8，最后脱乙氧基(Ｒ9)并与异氰酸反应得(±)Physostigmine．
1. 2 2 －烷基亚砜吲哚不对称诱导来合成(－)－ physostigmine
1992 年，密歇根大学的 Marino等［4］使用一种手性辅助亚砜试剂，N －烷基亚砜噁唑啉二酮不对称合成
了毒扁豆碱．不对称诱导的关键是通过光学活性的 2 －烷基亚砜吲哚到二氢吲哚丁内酯进行的手性转移来
构筑 2 个手性中心．该工作是从 5 －苄氧基吲哚出发进行的(图 6)．
1. 3 以 Heck反应为关键步骤的合成路线
1998 年，加州大学欧文分校的 Overman研究小组［5］以 3 号位碘代的对氨基苯甲醚为原料，经过酰胺化
得到化合物 Ｒ24，化合物 Ｒ24 经过关键步骤 Heck 反应得到化合物 Ｒ25，完成吲哚环的合成，并且引入相应
的手性季碳原子．再去保护得到化合物 Ｒ26，化合物 Ｒ26 再经过甲胺亚胺化，氢化铝锂还原，再脱水关环完
成另一四氢吡咯环的合成，继而完成了毒扁豆碱前体化合物 Ｒ27 的合成，见图 7．
1. 4 自由基加成反应完成(±)－ physostigmine 的合成策略
2000年，Ishibashi 研究小组［6］以 2 －碘代 －4 －甲氧基苯甲胺为原料，经过酰胺化得到化合物 Ｒ28，再经过
Wittig － Horner反应得到化合物 Ｒ29．化合物 Ｒ29 经过自由基加成反应完成了毒扁豆碱的吲哚环的合成，得到
了毒扁豆碱的关键前体化合物 Ｒ30，化合物 Ｒ30经过一系列反应转化为毒扁豆碱前体化合物 Ｒ27，见图 8．
1. 5 Corey －Kim试剂用于关键反应合成毒扁豆碱的方法
2000 年，Nakagawa研究小组［7］以含吲哚环的色氨酸为原料和 Corey － Kim 试剂反应合成毒扁豆碱的关
键前体化合物 Ｒ32，这是此合成路线的最大亮点，再经一步还原脱羧反应简单快捷地完成了毒扁豆碱 Ｒ27
的合成，见图 9．
1. 6 活化吖丙啶来合成毒扁豆碱
2000 年，Kawahara研究小组［8］3 －甲基吲哚和吖(氮)丙啶环化来消旋合成了毒扁豆碱． 其关键步骤就
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是依靠 1，3 －二甲基吲哚和和活化的吖丙啶，在 Sc(OTf)3 催化下构筑了毒扁豆碱的吡咯吲哚环系，见图 10．
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1. 7 羰基 α位芳基化策略合成毒扁豆碱
2002 年，Johnson研究小组［9］以对硝基苯甲醚为原料，分别经过羰基 α位芳基化和烷基化反应得到化合
物 Ｒ41，化合物 Ｒ41 的硝基经过钯碳还原，得到胺类化合物 Ｒ42，化合物 Ｒ42 再经过氢化铝锂还原，脱水，完
成了毒扁豆碱前体化合物 Ｒ27 的合成，见图 11．
1. 8 利用Michael加成反应为关键步骤合成毒扁豆碱
2002 年，Nathan研究小组［10］，以 3 号位含有乙氰基的取代吲哚为原料经过烷基化得到化合物 Ｒ44，然后
巧妙地在在乙酸中用三氧化铬氧化，使双键发生重排，并且在 2 号位引入羟基，得到化合物 Ｒ45，具备了合成
四氢吡喃环的条件．再经过 Michael 加成反应得到化合物 Ｒ46，化合物 Ｒ46 发生分子内酯交换反应，得到了
合成毒扁豆碱的关键前体化合物 Ｒ47，化合物 Ｒ47 经过一系列反应得到含氧毒扁豆碱 Ｒ48，见图 12．
1. 9 钯催化的分子内羰基 α位芳基化关环来构筑吲哚环
2002 年，张洪彬等［11］通过钯催化的分子内羰基 α位芳基化关环为关键步骤来构筑吲哚环，完成了毒扁
豆碱类似物 Physovenine的形式合成． 从 4 －甲氧基 － 2 －溴苯胺出发，和 2 －甲基丁内酯酰胺化得化合物
Ｒ50，TBDMSCl保护羟基及甲基化得 Ｒ51，利用 Ｒ51 来进行关键的钯催化反应，得关键中间体 Ｒ52，继而完成
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了 Physovenine的形式合成，见图 13．
1. 10 Zn催化引入季碳的合成路线
2003年，Ganesan研究小组［12］以吲哚的取代胺为起始原料，与氯代甲酸乙酯反应得到酰胺 Ｒ55，再经过关
键金属 Zn催化反应，引入手性碳原子和相应的烷基，从而完成了毒扁豆碱类似物 Ｒ56，Ｒ57的合成，见图 14．
1. 11 Friedel － Crafts反应关环的合成策略
2003年 ，Heimgartner研究小组［13］以苯甲胺为原料，经过烷基化得到化合物 Ｒ58、再经过 Friedel － Crafts 反应
关环得到化合物Ｒ60．化合物 Ｒ60在低温下经过烷基化反应，引入含烯丙基季碳从而得到化合物 Ｒ62，再经臭氧
化、亚胺化得到化合物Ｒ64，化合物Ｒ64经过氢化铝锂还原，再脱水得到了毒扁豆碱的前体物Ｒ65，见图 15．
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1. 12 N －甲基吡咯酮的硅烷衍生物进行亲核取代的策略
2003 年，Johnson研究小组［14］用 4 －硝基苯甲醚和 N －甲基吡咯酮的硅烷衍生物进行亲核取代反应完成
了消旋毒扁豆碱的全合成，见图 16．
1. 13 手性原料出发的不对称合成路线
2004 年，Overman研究小组［15］以吲哚酮为起始原料经过烷基化得到化合物 Ｒ75、再经氮的烷基化得到
化合物 Ｒ76，本合成路线关键点在于化合物 Ｒ76 与手性原料发生烷基化反应得到化合物 Ｒ77，同时在化合物
Ｒ76 的 3 号位诱导产生手性碳原子．化合物 Ｒ77 再经水解，高碘酸钠氧化、得到化合物 Ｒ78，再经过甲胺化和
羰基的锂铝氢试剂还原，脱水．
1. 14 在羰基 α位引入烯丙基形成关键的手性季碳的合成路线
2006 年，Trost研究小组［16］发展了以吲哚酮的一系列衍生物为原料采用手性配体经过不对称羰基 α 位
烷基化反应，在羰基 α位引入烯丙基形成关键的手性季碳的策略，这一步反应也是这一合成路线精彩之处，
得到化合物 Ｒ81，化合物 Ｒ81 经过 OsO4 双羟基化，NaIO4 氧化切断，得到化合物 Ｒ82，再经过甲胺化，羰基还
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原，脱水，完成了毒扁豆碱类似物 Ｒ83 的合成研究，见图 18．
1. 15 Co2(CO)8 催化的 aza － Pauson －Khand反应为关键步骤的合成路线
2006 年，Mukai研究小组［17］以邻氨基苯乙炔的取代化合物 Ｒ84 为原料，经过酰胺化，得二酰胺类化合物
Ｒ85，化合物 Ｒ85 经过脱水到碳二亚胺类化合物 Ｒ86，再经过最关键的 Co2(CO)8 催化的 aza － Pauson －
Khand反应，一步就完成毒扁豆碱结构中双环的合成，得到重要前体化合物 Ｒ87．化合物 Ｒ87 经过一系列反
应，完成了毒扁豆碱前体化合物 Ｒ27 的合成，见图 19．
1. 16 分子内 Ullmann 偶联及克莱森重排的合成路线
2007 年，Kobayashi研究小组［18］以吲哚为原料，经过碘代得到化合物 Ｒ92，再经过烷基化，得到化合物
Ｒ93．化合物 Ｒ94 经过格氏试剂加成，得到化合物 Ｒ95，Ｒ95 经过分子内的 Ullmann 偶联和克莱森重排，得到
化合物 Ｒ96，再经过一系列反应得到化合物 Ｒ99． 化合物 Ｒ99 在低温，酸性条件下双键异构化得到化合物
Ｒ100，再经酰胺化，羰基还原，脱水，完成毒扁豆碱类似物 Ｒ102 的合成，见图 20．
1. 17 双硫代烷基和吲哚异氰酸的〔4 +1〕环化策略
2007年，密歇根大学的 Ｒigby研究小组［19］通过双硫代烷基和吲哚异氰酸的〔4 +1〕环化来合成了毒扁豆碱的
类似物(±)Phenserine．从对甲氧基苯胺出发，α －乙基乙酰乙酸乙酯反应得 Ｒ104，甲酯化，水解酯得酸 Ｒ105，二苯
基磷酰叠氮作用下，生成Ｒ106，和 Ｒ107反应生成Ｒ109，再甲酯化，还原得毒扁豆碱前体Ｒ27，见图 21．
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1. 18 Nickel和 AlMe2Cl催化的分子内烯烃的芳基氰化路线
2008 年，Ogoshi研究小组［20］通过 Nickel和 AlMe2Cl催化的分子内烯烃的芳基氰化来不对称合成了毒扁
豆碱．先合成得到化合物 Ｒ112，在手性配体(Ｒ，Ｒ)－ i － Pr － Foxap，及 Nickel和 AlMe2Cl作用下，得到关键中
间体 Ｒ113，接着完成了其全合成，见图 22．
1. 19 威悌烯(Wittig)反应和克莱森重排的合成策略
2009 年，Kulkarni研究小组［22］从 2 －硝基苯乙酮出发，经过 Wittig反应和克莱森重排得到化合物 Ｒ132，
保护醛基，还原得 Ｒ134，氨化、雷尼镍还原硝基得 Ｒ136，再经过一系列反应最终得到消旋的毒扁豆碱．
1. 20 钯催化分子内酰胺羰基 α位芳基化串联烷基化一步构筑其 C －3 位季碳中心
2011 年，我们发展了一种高效合成 C －3 位含全季碳中心的氧化吲哚合成方法［23］．用钯为催化剂，较便
宜的三苯基膦为配体，进行分子内酰胺羰基 α位芳基化串联烷基化一步构筑其 C － 3 位季碳中心，基于新建
立的合成方法，我们合成了天然产物 Esermethole及它的一些类似物，如图 24．
2 结语
毒扁豆碱 (－)－ physostigmine自从 1864 年首次分离得到，至今已有 100 多年的历史，其具有典型的手
性环状季碳中心结构．自从 1935 年首次合成得到该分子后，由于其化合物良好的生物活性，以及他们在有机
合成及药物化学中的广泛用途，其合成方法研究一直受到化学工作者的广泛关注．其全合成的关键是手性季
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碳中心的构建，近年来，各研究小组倾向于使用自己发展的合成新方法来构建该化合物的季碳中心，并最终
完成其天然产物的全合成工作．这些新反应的应用，使得此类天然产物的合成方法趋于多样化，合成路线更
为简化．
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Ｒeview of the synthesis of physostigmine
ZHOU Yong-yun1，SUN Wei-qing1，HAN Bai-qiu1，
YANG Da-jian2，YANG Yong2，FAN Bao-min1
(1． Key Laboratory of Chemistry in Ethnic Medicinal Ｒesources，State Ethnic Affairs Commission
and Ministry of Education of China，Yunnan Minzu University，Kunming 650500，China．
2． Chongqing Academy of Chinese Materia Medica，Chongging 400065，China)
Abstract:The researches on the structures，synthesis and bioactivity of physostigmine with a hexahydropyrroloin-
dole unit are reviewed． With a consideration of different approaches to the C3a construction of quaternary carbon，
the synthetic methods of physostigmine are summarized ．
Key words:physostigmine;alkaloid;synthesis;sequential reaction;catalyze
(责任编辑 王 琳)
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