全 文 ：1993年 第 2 0卷 第 4 期
研究者已定义过的那些分子进行可能组合的集
合与分类 , 这个过程的目的在于提高研究者的
洞悉与直觉相结合的能力。 事实上已脱离了取
代基而由主形码和对母体简单明了的定义来决
定 , 在该方法中 , 母体是不存在的 (经典观点
认为分子可以全部由取代基组成 ) , 可以让科
学家充分发挥其想象力 。
〔鲁中正编译 严俊华审校〕
毒扁豆碱的作用机理和代谢研究的进展
军事医学科学院 纪庆娥综述
摘要 本文简述 了毒扁豆碱的作 用机理 。 片可逆性胆碱 醋酶抑制 作用外 , 对 乙配胆碱的
烟碱受体 离子通道 、 谷 氛酸神经肌 肉接 头有直接作用 ; 还显著地减 少纹状体 下一氛基丁
酸水平 ; 且还能引起 大鼠类长时程易化现象言 毒扁豆碱 的代谢特点是吸收快 、 分布快 、
消除快 、 半衰期短 , 很快在 肝 中转化 , 但尚 未确 定转化产物的结 构 。 毒扁 豆碱衬胆碱 醋
酶抑制作 用的恢复较血药 浓度下降为慢 。 毒扁豆碱 口 服的生物利 用度极低 , 仅 2% 。
毒扁豆碱是由西非多年生植物毒扁豆提取
而得的生物碱 。 远在发现乙酞胆碱 (A C h) 是神
经传递介质和毒扁豆碱对 (C h )E 有抑制作用以
前 , 已用毒扁豆的提取物治疗青光眼以降低眼
压 , 并用于治疗阿托品中毒。 毒扁豆碱是人类
最先发现的可逆性 C h E 抑制剂 , 它是叔胺 ,
易透过血脑屏障 。 本世纪 30 年代 , 在搞清了
它的化学 结构 后 , 才合 成 了第二 代可 逆性
C h E 抑制剂— 新斯的明 、 毗咤斯的明 , 它们均是季按盐 , 不易透过血脑屏障 。
由于毒扁豆碱毒性大 , 安全用药剂量范围
窄 , 不稳定等缺点 , 早期只限用于眼科 。 近年
来 , 国际上对叔胺型 C h E 抑制剂毒扁豆碱的
研究越来越重视 。 如在实验及临床神 经药理
中 , 毒扁豆碱被广泛用作拟胆碱药来研究中枢
生理性及病理性的机制 , 如老年痴呆 、 肌萎缩
性侧索硬化等 。 它对三环类抗抑郁剂 、 氯 丙
嗓 、 抗帕金森病药物及苯二氮罩类安定药等用
药过量时有解毒作用 , 也对全身麻醉剂氯胺
酮 、 吗啡引起的呼吸抑制 , 过量服用海洛因 、
抗组胺药物引起的兴奋等 , 均有对抗作用 ; 还
应用于麻醉的催醒 , 以及试用于老年痴呆的治
疗 〔’ 〕 。 用它对神经性毒剂 , 特别是梭曼的防
护 作 用 及 机 理 的 研 究 , 也 有 较 大 的 进
展 〔 2一 4〕 。 最近还有毒扁豆碱逆转出血性休克
的报 道 〔 5 , “ 〕 。 随 着毒扁豆碱应用范 围的扩
大 , 再加以分析技术的发展 , 克服了药物剂量
小 , 血药 、 脑药浓度低 , 难以测定的困难 , 自
19 8 5 年以来 , 不断开展了对毒扁豆碱代谢的
研究 。
本文仅介绍毒扁豆碱的作用机理及药物代
谢的概况 。
毒扁豆碱的作用机理
氨甲酸醋类可逆性 C hE 抑制剂
按经典理论的抑酶机理是质子化的氮与
C h E 活性表面的负矩部位结合 , 氨甲酞基中
毅基碳与 C h E 活性表面的醋解部位中丝氨酸
经基氧结合 , 导致氨 甲酞化 , 使 C h E 不能水
解 A C h , A C h 积聚于神经效应器 , 引起 中毒
作用 。 去氨 甲酞化后 , C h E 又恢复活力 。 C h E
去氨 甲酞化的速率 , 取决于毒扁豆碱到达该组
织的浓度 , 而这又与血流速率 、 毒扁豆碱在该
组织的分配系数 、 动物的种属 、 结合情况及细
胞内 p H 等因素有关 。 血浆中丁酞胆碱 醋酶
(B
u C h E )
、 脑及肌 肉中的 C h E 去氨甲酞化速
率是不 同的 。 S o m a in 等报道 , 大鼠静注毒扁
豆碱 1 0 0 拜g / k g , 其血 浆中 B u C h E 、 脑 中
DOI : 10. 13220 /j . cnki . ji pr . 1993. 04. 004
国外医学药学分册
C h E 的 去 氨 甲 酞 化 速 率 常 数 分 别 为
0
.
0 1 1 / m i n和 0 .0 27 / m i n, 相 当于半衰期分
别为 6 3 m i n 和 2 5 . 8 m i n ; 而毒 扁豆碱 在血
浆 、 脑 中 的 半 衰 期 分 别 为 巧 m in 和 1
m in 川 。 显然 , 在血浆及脑 中的氨 甲酞速率
远高于去氨甲酞化速率 。
对 A C h 烟碱受体的离子通道及谷氮酸神经肌
肉接头有直接作用 〔8,9 〕
毒扁豆碱的浓度 > 20 # m ol / L 时 , 明显
地抑制终板 电流的峰幅 , 并缩短衰变时间常
数 。 这是 由于药物直接作用于 A C h 的烟碱 (N )
受体 , 阻塞离子通道 , 且减少通道的平均生存
时间 。 天然的毒扁豆碱是 ( 一 ) 异构体 , 而它
的合成对映体— ( + ) 毒扁豆碱 , 对 C h E 几无抑制作用 (仅为毒扁豆碱的 1 / 2 2 5) , 但
也能防止有机磷毒剂所引起的神经肌肉突触处
结合点的损害 〔 ’ 。〕 , 足以证实上述观点 。
具有非胆碱能效应
曾有报道毒扁豆碱在亚致死剂量时 , 对非
胆碱能的神经传递介质 , 如 5一经色胺 、 儿茶
酚胺也有影响 。 但 C h E 抑制所 引起的所有症
状并不直接与上述生物胺改变相关 。 曾认为是
与 卜氨 基 丁 酸 (G A B A )系 统 有 关 。
C Ou d ar y
一
L uc as 等 川〕 用毒扁豆碱 、 梭曼以一
定剂量分别注射于大鼠腹腔 , 前者 3 h 、 后者
4 h 后活杀 , 分析各组脑中各部位的 G A B A 水
平 。 发现毒扁豆碱使纹状体中 G A B A 水平显
著下降 , 而对下丘脑 、 小脑中 G A B A 水平无
影响 , 使脑 其 它 部 位 的 G A B A 合 成指数
(s y n t h e s i s i n d e x ) 也下降 ; 而梭曼组对纹状体
的 G A B A 水平及其代谢均无影响 。 这项作用
也 可能是毒扁豆碱能防护梭曼 中毒的原因之
直接作用于平滑肌 、 脊髓 、 神经肌肉接头等的
胆碱能受体
早就知道它能引起豚鼠离体回肠强且韵律
性的收缩 。 D r en ge : 等 〔’ 2〕发现与吗啡拮抗剂
纳洛酮一样 , 能逆转鞘内给吗啡所产生的膀脱
功能的影响 。 Iot 等 〔 ’ 3〕 提出 , 毒扁豆碱能引
起 麻 醉 大 鼠 的 类 长 时 程 易 化 ( fo n g 一 et mr
p o t e n t i a t i o n 简称 L T p ) 现象 。 此外 , 出现短
暂的 、 碎 然的 应激 性增 加 , 接着 有 再发 的
G A B A 抑制的阻滞 , 这是通过海马区中间神
经元篮状细胞 (阿尔茨海默篮 ) 发生的 。 毒扁
豆碱的这些作用可能与毒扁豆碱能改善老年痴
呆患者的记忆力有关 。
毒扁豆碱的代谢
吸收 、 分布
毒扁豆碱因有首过效应 , 口服吸收效果
差 , 而鼻腔给药可以 10 % 吸收 〔 ’ 4〕 。 超过滤
技术研究毒扁豆碱在人和大鼠血浆蛋白的结合
率均为 45 % 左右 〔 ’ 5〕 。 给大鼠 〔3 H 〕 毒扁豆
碱 10 拜g / kg iv 后 , 不同时 间分析肾上腺 、
心 、 肌肉、 脑 、 肾 、 眼 、 肝 、 脾 、 血浆 、 肺 、
脂肪等组织 中毒扁豆碱的含量 , 以肝 、 肾含量
最高 〔 , 〕 。
狗接受 10 户g / k g i v 〔’ H〕 毒扁豆碱后
2 0一 3 5 m in , 在脑各部位的分布 , 以海马区最
高 , 占 28 . 4 % , 颖 皮质 占 21 . 9% , 小脑占
.15 6%
, 延髓 、 纹状体各为 13 % 左右 〔 ’ 6〕 。
给大鼠 10 0 拜g / k g iv 〔’ H 〕 毒扁豆碱 5
m in 后 , 分析放射性在脑内各亚细胞体成分中
的分布 : 主要分布在胞浆中 , 占 85 % 左右 ,
其余在突触体 、 微粒体 、 髓鞘 、 线粒体等组织
中 , 均各 只占 3% 一 4% 。 胞浆中放射性随时
间延长而减少 , 60 m in 时只占 46 % , 而线粒
体 中的放射性到 60 m in 时升至 24 % 。 体外将
〔3 H 〕 毒扁豆碱与 10 % 脑匀浆在 37 ℃作用 l
h 后 , 分析各细胞器中放射性 , 主要 在胞浆
中 , 占 9 .2 6% , 突触体 、 微粒体 、 髓鞘 、 线粒
体 等 各 占 1 . 3% 一 2 . 5% , 核 最 少 , 只 有
0
.
1%
。
毒扁豆碱的药动学
毒 扁 豆 碱 的 药 动 学 研 究 , 主 要 利 用
H P L C 放射检测法 。 给动物 〔3 H 〕 毒扁豆碱
后不同时间 , 分析血中放射性含量 , 因为经过
H P L C 分离 后 , 放 射检测专一性 较高 。 综 合
19 9 3 年 第 2 0 卷 第 4 期
狗 、 大鼠 、 人手术后 iv 毒扁豆碱的药动学参 ’
数 〔 ’ 6〕 : 狗 、 大鼠 、 人的 t l/ 、 分别为 2 .24 ,
1
·
3 1和 2· 2 8 m i n , t l / 2 , 分别为 3 0· 7 4 , 1 5 . 0 1和
Z I
.
7 2 m i n
, 廓清率 ( C L ) 分别为 4 1 . 2 , 6 2 和
2 .0 2 m卜 m i n 一 ’ · k g一 `。 由此可见 , 毒扁豆碱
分布快 、 清除 快 、 半 衰期 短 。 大 鼠 iv 10 0
拌g / k g 毒扁豆碱后不 同时间测定肝 、 肌 肉的
抽提比及 C L 发现 : 肝的抽提比为 0 . 7 左右 ,
C L 约为 2 3 m l · m i n 一 ’ · k g 一 ’ , 而肌 肉的抽提
比低 , 只有 0 . 3 3 左右 , C L 为 5 m l · m i n 一 ’ ·
kg
一 ` 〔 ’ 8〕 。 可见毒扁豆碱主要是在肝 中转 化
的 。
血药浓度与 C h E 活力
毒扁豆碱主要作用是抑制胆碱醋酶 , 故测
血药浓度时 , 同时测 C h E 活力变化 , 再以血
中毒扁豆 碱浓度的对数对血浆 B u C h E 或 脑
e h E 活力作 图 , 成线性关 系 〔 7〕 。 G ia e o b i n i
等 〔 16〕 给狗 i v 〔 ’ H 〕 毒扁豆碱 1 00 拜g / k g ,
血浆 B u C h E 被抑制 , 在 2 m in 时最严重 , 达
7 8%
, 届 时血药 浓 度为 1 2 4 n g / m l ; 到 4 5
m i n 时 , 血药浓度下降到 16 n g / m l , 而 C h E
仍有 59 %被抑制 。
毒扁豆碱的生物转化
o ia e o b i n i 〔’ 6〕 、 s o m a n i 〔 7〕 给动物 i v 或
汕 〔 3H 〕 毒扁豆碱后 , 用 H P L C 放射检测 ,
发现除毒扁豆碱原形药外 , 还有水解产物氧化
毒扁豆 碱 (e s e r o il n e )及 未知 代谢 产物 M l 、
M Z
、
M 3 ( ’ 〕 或 M 卜 M Z〔 ’ 6〕 。 但 I s a k s s o n
等 〔 `9 〕 进行体外小 鼠肝微粒体与毒扁豆碱反
应 , 用 H P L C 双极安培检测 , 从流体动力学
图谱发现所得到的代谢产物中 , 没有一个与氧
化毒扁豆碱相 同 , 而 G i a c o b i n i 及 S o m a n i 仅
根据 H P L C 的保留时间来确认是氧化毒扁豆
碱的 。 总之 尚未搞清毒扁豆碱的生物转化 产
物 , 但他们均认为毒扁豆碱原形的含量很少 ,
主要是代谢产物 。 至于生物转化产物是什么 ,
还有待进一步鉴定它们的化学结构。
参 考 文 献
1 S o m a n i SM e t a l
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I n t J C li n P h a r l 11 a e o l T h e r
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