全 文 ：·综述与专论· 2016, 32(3):12-17
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
细菌生存的营养环境不断变化，经常被迫处于
各种营养物质应激中。细菌在生长过程中代谢物质
的累积和营养元素含量的变化都能引起应激反应。
例如，磷酸葡萄糖糖应激、铁应激、氨基酸应激等。
为了应对这些应激环境，细菌必须通过精细的调控
系统来调节营养的吸收及代谢。以往的研究多关注
蛋白质水平的基因表达调控，然而近年来越来越多
的研究表明 sRNA 对细菌的生长繁殖、快速适应外
界环境变化及调节营养代谢起着重要的作用［1-3］。
sRNA 可作用于多个靶点，而且 sRNA 无需翻译成蛋
白质，在 RNA 水平即可发挥作用，再加上 RNA 的
半衰期短，因此 sRNA 通常能够更精确、迅速地调
节多种基因的表达，比蛋白质水平的基因调控更具
有优势。所以，生物体内的 sRNA 的鉴定及其调控
机制的研究已成为新的研究热点。
细菌 sRNA 是一类非编码 RNA，广泛存在于真
核和原核生物中，在细胞生长繁殖过程中发挥着重
要的生物学功能。细菌 sRNA 有以下特点 ：（1）长
度多为 50-500 nt。（2）多位于编码基因间隔区，少
数 位 于 mRNA 的 5 或 3 非 编 码 区 域（non-coding
收稿日期 ：2015-05-12
基金项目 ：国家自然科学基金项目（30901286），东莞市社会科技发展项目（201350715200246）
作者简介 ：付竹青，女，硕士研究生，研究方向 ：细菌中小 RNA 研究 ；E-mail ：zhuziwell@163.com
通讯作者 ：赵祖国，男，博士，研究方向 ：微生物耐药性及分子机制 ；E-mail ：zuguozhao@126.com
细菌小 RNA 抗营养应激调控功能的研究进展
付竹青1  喻云梅2  温小军3  袁伟曦1  赵祖国1
（1. 广东医学院微生物学与免疫学教研室，湛江 524023 ；2. 解放军第 422 中心医院，湛江 524023 ；3. 广东医学院附属医院肝胆外科，
湛江 524023）
摘 要 ： 细菌生存的环境复杂多变，经常处于营养元素过剩或缺乏的状态。因此，细菌必须及时准确地调节其基因表达以
适应不断变化的营养环境，才能得以生存。小 RNA（small RNA，sRNA）是近年来在细菌中发现的一类 RNA 调控子，在细菌应对
营养应激的基因表达调控中发挥重要作用。就细菌 sRNA 的特点及其抗营养应激的作用进行综述。
关键词 ： 细菌小 RNA ；调控网络 ；营养应激
DOI ：10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2016.03.003
Research Progress on Regulatory Function of Bacterial Small RNA
Resistance to Nutritional Stress
FU Zhu-qing1 YU Yun-mei2 WEN Xiao-jun3 YUAN Wei-xi1 ZHAO Zu-guo1
（1. Department of Microbiology and Immunology，Guangdong Medical College，Zhanjiang 524023 ；2. Central Hospital of PLA，Zhanjiang
524023 ；3. Hepatobiliary Surgery，Affiliated Hospital of Guangdong Medical College，Zhanjiang 524023）
Abstract: The survival environment of bacteria is complex and volatile，and it is usually in a state of over-nutrition or denutrition.
Therefore，bacteria only are able to survive by using sophisticated regulation system to timely and accurately adjust its gene expressions to
adapt to the changing nutritional environment. Bacterial small RNA（small RNA，sRNA）playing an important role in regulating expression
of bacterial gene in response to nutrient stress，is a class of RNA regulators discovered in bacteria in recent years. This article reviews the
characters and the functions of bacterial small RNA resistance to nutrient stress.
Key words: bacterial small RNA ；regulatory networks ；nutrient stress
2016,32(3) 13付竹青等 ：细菌小 RNA 抗营养应激调控功能的研究进展
region，NCR）。（3）稳定性多依赖于 RNA 分子伴侶
蛋白 Hfq（a host factor for RNA phage QP）。（4）转录
通常开始于一段能折叠成稳定茎环结构的序列，终
止于 Rho 非依赖转录终止因子 ；由于茎环结构有助
于稳定整个 RNA 分子的结构，因此大多数 sRNA 明
显比 mRNA 稳定。（5）一个 sRNA 可调控一个或多
个靶点，一个靶点也可受到多个 sRNA 的调控。（6）
细菌 sRNA 主要由细菌染色体编码，少部分源于质
粒、噬菌体或转座子［4］。
1 sRNA 的分类
随着生物信息学技术和实验方法的迅速发展，
迄今发现的细菌 sRNA 已超过 200 个，其中来自大
肠杆菌的 sRNA 就超过 100 种。在其他细菌中也发
现一些 sRNA，如枯草芽孢杆菌、霍乱弧菌、铜绿
假单胞菌、葡萄球菌和单核细胞增生性李斯特菌等。
根据 sRNA 作用机制及生物学功能不同，目前可以
把细菌 sRNA 分为 5 种类型。
1.1 行使管家功能的sRNA
这类 sRNA 本身具有酶活性或者作为核糖核蛋
白的组成部分发挥功能，此类 sRNA 是细菌生命活
动所必需的，其表达水平相对较高。目前至少发现
3 种该类型的 sRNA，包括具有酶催化活性并形成
RNaseP 的催化亚单位 M1RNA、转运信使（transfer
messenger RNA，tmRNA）及组成核糖核蛋白复合物
的 4.5S RNA［5，6］。
1.2 反式编码sRNA
目前已发现的细菌 sRNA 大部分属于此类，也
是研究得最清楚的一类 sRNA。此类 sRNA 能与靶
mRNA 通过不完全碱基互补配对结合，阻断 mRNA
与核糖体结合进而阻断翻译过程来抑制靶基因的表
达［7］。少数反式编码 sRNA 与靶 mRNA 结合后，可
通过 RNase E 降解 mRNA 而降低靶基因的表达水
平［8］。其大部分需要通过与 RNA 伴侣 Hfq 结合而
发挥作用［9］。这类 sRNA 通常参与细菌的代谢和环
境应激调控。
1.3 顺式编码sRNA
顺式编码 sRNA 由靶基因的反义链编码，这
种 sRNA 能与靶 mRNA 完全互补配对，通过促进转
录衰减、抑制翻译、促进靶基因降解来发挥调控功
能［10］。多数顺式编码 sRNA 来自于质粒、转座元件
或噬菌体［11］，近年来细菌染色体来源的 sRNA 也逐
渐被发现［12］。例如，许多染色体顺式编码 sRNA 能
够调节对细胞有毒性的小疏水性蛋白的表达，被认
为是抗毒因子［13］。
1.4 蛋白质结合sRNA
这类 sRNA 通过与蛋白质相互作用来调节靶蛋
白生物活性。目前研究比较透彻的有 CsrB、CsrC、
GlmY 和 6S RNA［14］。 例 如，CsrB 和 CsrC sRNA 与
全局转录后调控因子 CsrA 蛋白相互作用抑制 CsrA
活性，竞争性使 CsrA 与靶 mRNA 5UTR（untranslated
regions）结合减少，从而影响下游基因的表达。
1.5 核糖开关
核糖开关是一类非编码 RNA，多数位于 mRNA
的 5UTR 区， 主 要 由 适 体 平 台（aptamer platform）
和表达平台（expression platform）两部分组成。它能
通过感知小分子代谢物浓度的变化在转录和翻译两
种水平上调控基因的表达。在转录水平上，配体结
合适体平台后，表达平台构象改变，促使或扰乱表
达平台中内源性终止子的形成，导致下游基因转录
提前终止或继续延伸 ；在翻译水平上，配体与适体
结合，改变核糖体结合位点处核酸序列的二级结构，
这种二级结构暴露或者隐藏 SD 序列从而改变核糖
体的结合状态，进而激活或者终止翻译的进行［15］。
2 sRNA 抗营养应激的作用
2.1 在铁应激中的作用
铁是细菌生命活动所必需的营养元素，含量过
低会影响细菌的正常代谢，含量过高则会对细菌产
生毒害作用，因此细菌必须及时调节菌体内的铁离
子浓度。大部分细菌铁的吸收和利用受到负调控因
子铁吸收调控蛋白 Fur（ferric uptake regulator）的调
控。当环境中铁丰富时，Fur 与 Fe2+ 结合，Fur 蛋白
被激活，直接抑制一系列与铁吸收有关蛋白的表达，
减少细菌对铁的摄入量 ；同时激活一系列储铁蛋白
和非必需铁硫蛋白基因的表达，增加体内对铁的储
存和利用，防止过量铁对细胞毒害作用［16］。
长期困惑人们的问题是，负调控因子 Fur 是如
何调控上述基因的表达。随着小 RNA 调节子 RyhB
的发现和深入研究，这个问题得到了解释 ：RyhB 是
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2016,Vol.32,No.314
一类长度为 90 nt 的小 RNA，它通过碱基互补配对
与铁储存蛋白（如 Bfr）和非必需的铁硫蛋白（如超
氧化物歧化酶 sodB，sdhCDAB 操纵子等）的 mRNA
在核糖体结合位点附近结合，降低靶 mRNA 稳定性
及翻译效率，减少体内铁的储存和利用［17］。当环境
铁剩余时，Fur 与 Fe2+ 结合并被活化，直接抑制参
与铁吸收和转运的基因表达，减少细菌对铁的摄入
量；与此同时，活化后的 Fur 结合到 RyhB 启动子上，
RyhB 的表达受到抑制，细菌体内编码铁储存蛋白和
铁硫蛋白的基因得到表达，消耗利用铁离子，将细
胞内铁浓度维持在一个正常的水平。当环境铁不足
时，Fe2+ 与 Fur 分离，Fur 处于失活状态，直接促进
铁的吸收和转运，增加细菌对铁的摄入量，与此同
时，RyhB 表达量增加，抑制铁储存蛋白和铁硫蛋白
的合成，减少体内对铁的消耗和储存［18］。负调控因
子 Fur 在 RyhB 的帮助下，将细胞内的铁离子浓度维
持在一个恒定的范围，保证了细菌生命活动的正常
进行。有研究表明，当 ryhB 基因缺失后，细菌不能
在铁缺乏的环境下生存［19］。
此外，在其他菌属中也陆续发现与 RyhB 功能
类似的 sRNA，如铜绿假单胞菌中的 PrrF1、PrrF2
和 PrrF［20］， 芽 孢 杆 菌 FsrA［21］， 脑 膜 炎 奈 瑟 氏 菌
NrrF［22］。
2.2 在糖应激中的作用
许多细菌都是通过磷酸烯醇丙酮酸转移酶系统
（phosphoenolpyruvate phosphotransferase system，PTS）
吸收葡萄糖［23，24］。在吸收葡萄糖的过程中伴随产生
大量的磷酸葡萄糖或磷酸葡萄糖代谢物（如 G-6-P、
αMG-6-P、2DG-6-P 等）。然而磷酸葡萄糖在细胞内
累积会使细胞受损，即磷酸葡萄糖应激。Aiba 等［25］
发现，大肠杆菌在这种应激条件下，大部分编码葡
萄糖转运子基因 ptsG 的 mRNA 发生降解，从而减少
对葡萄糖的吸收，降低 G-6-P 水平。有意思的是，
这种调控作用需要 Hfq 参与，这提示可能有 sRNA
参与。通过 Hfq 共免疫沉淀方法发现了这种调节磷
酸葡萄糖应激的 sRNA-SgrS。诱导表达的 SgrS 能引
起 ptsG mRNA 快速降解，反之，敲除 sgrS 基因能遏
制由磷酸葡萄糖应激引起的 ptsG 的下调［26］。
SgrS 是一个大小为 227 nt 的反式编码小 RNA，
在磷酸葡萄糖应激中发挥重要的调控功能。SgrS 能
负向调控数种靶 mRNA 的表达，其中研究最多的是
ptsG mRNA，其能编码葡萄糖转运子 IICBGlc。SgrS 3
端有 6 nt 与 ptsG mRNA 互补配对，其中包含部分 SD
序列［27］。这样，SgrS 阻止 ptsG mRNA 与核糖体结
合，并能同时使 ptsG mRNA 被 Hfq 蛋白与 RNaseE
形成的降解复合体所降解，从而进一步阻止新的
IICBGlc 合成，最终降低体内磷酸葡萄糖的水平，减
弱对细胞的损伤［28］。与此同时，SgrS 5 端还能编码
一段小肽 SgrT，抑制 IICBGlc 的活性，阻止磷酸葡萄
糖的进一步增加［29］。值得一提的是 sRNA 在降解靶
mRNA 的同时，其自身也降解。这样当细胞内磷酸
葡萄糖恢复正常生长状态时，SgrS 的水平也随之降
低，其负调节 pstG mRNA 的功能也终止。
最近研究发现，SgrS 也在转录后水平上负向
调控 manXYZ mRNA 的表达，后者编码 PTS 转运子
EIIABCDMan［30，31］。EIIABCDMan 能 转 运 多 种 糖 分 子
到菌体内，如甘露糖、葡萄糖、甲基葡萄糖和脱氧
葡萄糖。与 SgrS 调控 ptsG 翻译机制相比，SgrS 对
manXYZ mRNA 的 调 控 机 制 显 得 稍 复 杂。manXYZ
mRNA 上有两个独立的 SgrS 结合位点 ：第一个结
合位点位于 manX 起始编码子下游 20-30 nt，SgrS
与其碱基配对结合后可抑制 manX 的翻译，但是不
能抑制 manY 或 manZ 的翻译 ；第二个结合位点在
manX-manY 基因间隔区，SgrS 与之结合后能进一
步抑制 manY 和 manZ 翻译。SgrS 同时结合这两个
位点后才能诱导 manXYZ 降解［32］，阻止合成新的
EIIABCDMan，从而阻止磷酸葡萄糖在菌体中进一步
累积。
2.3 在碳源应激中作用
碳是细菌生长必需的元素，是蛋白质、核酸、
脂类和酶类及菌体结构的重要原料，同时又能为细
菌提供能量。碳存储调控因子 A（CsrA）由 61 个氨
基酸残基组成的小分子翻译调控蛋白，于 1993 年在
大肠杆菌中被发现，能参与碳源代谢的调节［33］。一
方面，CsrA 通过与 glgC（编码糖原合成相关酶）和
fbp（编码果糖二磷酸激酶 -1）mRNA 的非翻译区或
翻译起始区（如 SD 序列处）结合，降低 mRNA 的
稳定性和阻碍核糖体对 mRNA 的正常识别，抑制糖
2016,32(3) 15付竹青等：细菌小 RNA抗营养应激调控功能的研究进展
原合成及糖异生；另一方面，CsrA 能与 pykF、pfkB（编
码糖酵解丙酮酸激酶同工酶 F 和 A）和 pfkA、pfkB（编
码磷酸果糖激酶同工酶 I 和 II）mRNA 的 5 非翻译
区碱基配对结合，增强 mRNA 的稳定性，从而提高
目标蛋白质的表达，促进糖酵解及乙酸代谢［34，35］。
那么，CsrA 的活性又是如何被调控的呢？当
细菌碳源不足时，细菌通过双组分调节系统（two
component regulatory system，TCS） 上 调 sRNA CsrB
和 CsrC 的转录水平［36］。CsrB 和 CsrC 能特异地与
CsrA 蛋白分子结合，抑制 CsrA 蛋白的活性。因此
CsrA 蛋白对靶基因的调节作用减弱，间接抑制糖酵
解并且激活糖异生途径，从而增加菌体内碳含量。
当碳源充足时，CsrB 和 CsrC 能被 CsrD 通过 RNaseE
介导途径降解［37］。
此外，在其他的细菌（如中华根瘤菌、软腐欧
文菌等）中也发现 CsrA 同源蛋白 RsmA（repressor
of secondary metabolism）［38］，二者在氨基酸序列上
高度保守，现在统称为 CsrA/RsmA，且也含有功能
类似于 CsrB/C 的 sRNA-RsmY/Z。
新月柄杆菌是一种营养匮乏菌，它能在养分少
的环境中生存，但是关于它如何在贫瘠的环境中生
存的分子机制知之甚少。直到最近有研究发现，当
碳饥饿和进入稳定期时，新月柄杆菌大量合成一种
sRNA-CrfA，表明 CrfA 可能与新月柄杆菌碳应激调
控网络有关。进一步研究发现 CrfA 能显著激活 27
种基因，这些靶基因中有 1/3 能编码 TonB-依赖受体
家族［39］，其中 TonB-依赖受体——CC3461 与碳源麦
芽糊精和 n-乙酰氨基葡萄糖的吸收有关。CrfA 能与
CC3461 核糖体结合位点上游的茎环结构结合，抵抗
核酸酶的降解，增强 CC3461 mRNA 稳定性，从而
促进新月柄杆菌对碳源的吸收。
2.4 在氨基酸应激中的作用
由于氨基酸是蛋白质合成不可或缺的成分，同
时也是其他细胞内成分如核苷酸和酶辅助因子的前
体，因此氨基酸代谢必须被精确的调节。目前有
研究发现小 RNA 也参与对氨基酸吸收的调控。例
如，gcvB 合成一种 206 nt sRNA-GcvB，其能调控氨
基酸和多肽转运子相关基因的表达。gcvB 的表达受
GvcA 和 GcvR 两种转录因子调控。在氨基酸或者多
肽剩余状态下，GvcA 蛋白结合于转录起始点的上游
-29 至 -76 区间上，激活 gcvB 的转录，GcvB 得以表
达［40］。GcvB 能通过与多肽和氨基酸转运相关基因
（ 如 dppABCDF 操 纵，gltI、argT、livK 和 sstT 等 ）
mRNA 的 5UTR 区结合抑制其翻译，进而阻止氨基
酸和多肽进入细胞内［41］。反之，GcvA 和 GcvR 共同
作用于 GcvB mRNA，GcvB 的表达受到抑制，促进氨
基酸和多肽的吸收。在缺乏嘌呤时，这种抑制作用
被进一步增强［42］。
同时也有研究发现，CsrA 也参与氨基酸代谢调
节。在氨基酸饥饿时，CsrB 和 CsrC 大量表达，当向
基础培养基中加入酪蛋白水解物，胰蛋白胨或者纯
氨基酸混合物后，CsrB 和 CsrC RNA 的表达迅速减
少［43］。然而通过氨基酸如何抑制 CsrB 和 CsrC 的表
达机制尚不清楚。
3 展望
sRNA 作为原核生物中新发现的一类基因表达
调控因子，通过感应外界环境条件，在转录后水平
调节基因的表达，目前已成为新的研究热点。虽然
已分离的 sRNA 种类很多并不断被人们认知，但大
多数 sRNA 功能未知，其作用机制及其调控网络研
究仍然处于初级阶段。因此，深入认识这些 sRNA
可能开辟出一个新的研究领域。
细菌耐药性的产生与细菌适应生长环境紧密相
连，其调控机制符合 sRNA 的作用特点。因此我们
猜测细菌对抗生素的耐受可能与 sRNA 有关。然而
目前大部分对细菌 sRNA 的研究主要都集中在大肠
杆菌等模式生物，而针对耐药致病菌的 sRNA 研究
几乎是一片空白。本实验室正在做相关方面的研究。
随着研究的深入，将会有越来越多的研究转向 sRNA
对细菌耐药性的调控机制，为临床治疗耐药菌感染
提供新的治疗靶点和治疗策略。
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（责任编辑 狄艳红）