全 文 ：·综述与专论· 2016, 32(7):21-27
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal
stem cells，BMMSCs）是骨髓造血微环境的重要组成
部分，除具有支持与调控造血功能外，还具有成骨、
成脂和软骨形成等多向分化能力，是目前骨组织工
程广泛使用的主要细胞来源，可用于多种骨骼疾病
的临床治疗，在其他组织器官损伤修复过程中也具
有广阔的应用前景［1，2］。BMMSCs 的分化受多种因
素调控，表观遗传作为 BMMSCs 分化的主要调控机
收稿日期 ：2015-08-25
基金项目 ：山东省自然科学基金项目（ZR2014HM042，ZR2015PH031，ZR2015HM031）
作者简介 ：王连庆，男，博士，研究方向 ：遗传学 ；E-mail ：lianqing.wang@hotmail.com
通讯作者 ：李涛，男，博士，研究方向 ：骨科 ；E-mail ：litaozhongguo@vip.163.com
骨髓间充质干细胞分化过程中表观遗传调控机制的
研究进展
王连庆  翟俏丽  赵培庆  李涛
（淄博市中心医院转化医学中心，淄博 255036）
摘 要 ： 骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMMSCs）具有自我更新的能力和多向分化潜能，在体外
可被诱导分化成多种细胞类型，在骨及软骨组织修复中具有重要的临床应用价值。为研发有效促进 BMMSCs定向分化的药物，将
BMMSCs更合理安全地应用于临床，有必要阐明表观遗传在 BMMSCs分化过程中的调控机制。由于 BMMSCs的异常分化可导致疾
病的发生，其分化调控机制一直是研究的热点。表观遗传调控，如 DNA甲基化、组蛋白乙酰化、组蛋白甲基化及非编码 RNA等，
对决定 BMMSCs分化方向至关重要。阐明表观遗传在 BMMSCs分化过程中的调控机制，将有助于研发有效促进 BMMSCs定向分化
的药物，更合理安全地将 BMMSCs应用于临床。就 BMMSCs分化中的主要表观遗传调控机制的最新研究进展做一综述，并进行了
总结。
关键词 ： 骨髓间充质干细胞；细胞分化；表观遗传调控
DOI ：10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2016.07.003
Research Progress on Epigenetic Regulation Mechanism in the
Differentiation of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell
WANG Lian-qing ZHAI Qiao-li ZHAO Pei-qing LI Tao
（Center of Translational Medicine，Central Hospital of Zibo，Zibo 255036）
Abstract: Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells（BMMSCs），with the potential of self-renewal and multipotent differentiation，may
differentiate to be several types of cells by induction，thus hold critical clinic values for the restoration of destroyed bones and cartilages. In
order to investigate a medicine that may efficiently promote the directional differentiation of BMMSCs and thus using BMMSCs in clinic more
safely and reasonably，it is necessary to illustrate the epigenetic regulation mechanism in the differentiation process of BMMSCs. Abnormal
regulation of BMMSCs differentiation may lead to development of several diseases，thus appropriate control of BMMSCs differentiation
mechanism has been the hotspot topic of research. Epigenetic regulation，such as DNA methylation，histone acetylation，histone methylation
and noncoding RNA，play critical roles in the regulation of BMMSCs differentiation. This review summarizes the progress on major epigenetic
regulation mechanisms involved in BMMSCs differentiation in recent years.
Key words: bone marrow mesenchymal stem cells（BMMSCs）；cell differentiation ；epigenetic regulation
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2016,Vol.32,No.722
制之一，在决定其分化方向上起到重要作用。
表观遗传是能够调控基因表达但不改变相关
基因序列的可遗传的修饰。表观遗传调控 BMMSCs
分 化 相 关 基 因 的 时 空 表 达， 在 一 定 程 度 上 代 表
BMMSCs 的多能性。同时，表观遗传状态的改变也
能影响 BMMSCs 的分化方向及能力［3］。常见的表观
调控主要包括 DNA 甲基化、组蛋白乙酰化、组蛋白
甲基化和非编码 RNA 调控等，本文拟从以上几方面
介绍近年来 BMMSCs 分化过程中表观遗传调控的相
关研究进展。
1 组蛋白修饰
1.1 组蛋白乙酰化修饰
组蛋白乙酰化修饰是在组蛋白 N 端赖氨酸残基
上添加乙酰基团，是最常见的表观遗传修饰之一。
组蛋白乙酰化能够促进染色质结构开放从而使基因
转录活化，组蛋白去乙酰化则与染色质转录抑制相
关。组蛋白乙酰化水平主要受组蛋白乙酰基转移酶
（histone acetylase，HAT）和组蛋白去乙酰化酶（hi-
stone deacetylase，HDAC）的调控［4］。
相 关 调 控 基 因 的 组 蛋 白 乙 酰 化 程 度 可 反 映
BMMSCs 的干性维持及分化状态，H3K9 和 H3K14
的乙酰化（H3K9ac，H3K14ac）是基因活化的标志。
在 BMMSCs 成骨分化过程中，成骨相关基因 RUNX2
和 ALP 的表达逐步上调，而干细胞自我更新相关的
干性因子 Oct4 和 Sox2 表达显著下降，它们的表达
变化与 H3K9ac 和 H3K14ac 密切相关［5］。
根据 HDAC 结构域的同源性可将其分为 4 类。
在现有研究中，第 I 类的 HDAC1、HDAC8 及第 III
类的 SIRT1 在 BMMSCs 的分化选择中发挥了重要的
作用。在心肌微环境下，BMMSCs 可以分化形成心
肌细胞，在该过程中，HDAC1 的表达显著下降，同时，
敲低 HDAC1 能够促进 BMMSCs 直接分化为心肌细
胞［6］。HDAC8 通过抑制 H3K9 的乙酰化及 RUNX2
的活性，使大鼠 BMMSCs 向成骨分化的程度降低［7］。
SIRT1 则可直接调控干性因子 Sox2 来维持 BMMSCs
的自我更新和多能性，其活性的降低使 Sox2 表达
下调，从而导致 BMMSCs 自我更新能力和分化能
力的退化，活化的 SIRT1 则以剂量依赖的方式促进
BMMSCs 克隆形成能力和成骨成脂分化能力［8］。同
样，SIRT1 可通过去乙酰化 β-catenin 使其在核内累
积进而调控 BMMSCs 分化相关基因的转录［9］。此外，
SIRT1 可通过活化 Sox9 和 NF-κB 的去乙酰化，促进
BMMSCs 的软骨分化过程［10］（图 1 右）。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂对 BMMSCs 的分化
有很强的影响。用组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸
（VPA）和丁酸钠（NaBu）处理 BMMSCs 可增加组
蛋白 H3 和 H4 乙酰化水平，显著促进肝脏特异基
因的表达，这提示去乙酰化酶抑制剂促进 BMMSCs
向 肝 脏 方 向 的 分 化［11］。 同 时，NaBu 可 抑 制 大 鼠
BMMSCs 中 HDAC2 的表达及其在平滑肌特异基因上
的募集，进一步诱导高水平的 H3K9ac 和 H4ac，促
进平滑肌特异基因的表达，诱导 BMMSCs 向平滑肌
方向分化［12］。另外一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂
TSA，可显著抑制干性因子 Oct4、Sox2 及 Nanog 的
下调，以稳定 BMMSCs 中多能性基因的表达［13］。其
他研究发现，TSA 处理增加了组蛋白 H3 的乙酰化
水平并抑制了 BMMSCs 成脂分化［14］（图 1 左）。
1.2 组蛋白甲基化修饰
组蛋白甲基化是另一种常见的组蛋白翻译后修
饰。组蛋白可以发生单甲基化、双甲基化或三甲基
化。甲基化的增加通常能够促进组蛋白与 DNA 的
亲和力，增加转录抑制的程度，例如 H3K9me 和
H3K27me。然而也有一些重要的例外，如 H3K4 的
甲基化常与活化的染色质相关，而 H3K9 三甲基化
依赖于不同的基因对染色质状态有不同的调控作用。
组蛋白甲基化受组蛋白甲基转移酶（HMT）和组蛋
白去甲基化酶（HDM）共同调控［4］。
研 究 发 现， 组 蛋 白 甲 基 化 修 饰 酶 能 够 调 控
BMMSCs 的分化能力。甲基转移酶 EZH2，可以三甲
基化染色质 H3K27，而这种抑制性的表观遗传标记
能够被去甲基化酶 KDM6A 去掉。Hemming 小组［15］
发现，EZH2 的高表达能够促进 BMMSCs 的成脂分
化，抑制成骨分化，KDM6A 则有相反的作用，两者
通过影响关键调控基因启动子区 H3K27me3 的水平
来调控 BMMSCs 分化的特异性。精氨酸甲基转移酶
CARM1，可通过组蛋白甲基化介导的染色质重塑调
控基因表达，该因子进入细胞核后，可对 H3R17 进
行甲基化，提高 BMMSCs 的体外成脂分化、成骨分
2016,32(7) 23王连庆等：骨髓间充质干细胞分化过程中表观遗传调控机制的研究进展
化及成肌分化的能力［16］。
胚胎干细胞中的关键基因位点同时包含活化的
组蛋白修饰标记（如 H3K4me3）和抑制性的组蛋白
修饰标记（如 H3K27me3），这两种修饰使基因处于
一种抑制性但可以被迅速活化的状态［3］。这些位点
上表观遗传修饰的状态可决定相关基因的最终命运。
在未分化的 BMMSCs 中，c-Myc 和 cyclin D1（Wnt/β-
catenin 信号通路的靶点）基因上与 β-catenin 相结
合的启动子区同时具有抑制状态及活化状态的染色
质标记，在 BMMSCs 向成骨分化过程中，启动子
区含有活化的染色质标记 H3K4me，而抑制性标记
H3K27me3 缺失，与之相反，在 BMMSCs 成脂分化
过程中，启动子区则仅有抑制性的 H3K27me 标记［17］。
2 DNA 甲基化
DNA 甲基化是 DNA 化学修饰的一，在不改变
DNA 序列的前提下，改变遗传表现。哺乳动物的
DNA 甲基化主要是在 C-G 二核苷酸（CpG）上共价
添加甲基基团，具有靶向特异性，是最重要的沉默
性表观遗传修饰之一。目前已发现的所有 CpG 岛
的 DNA 甲基化几乎都沉默了相关基因，DNA 甲基
化抑制剂 5-Aza 可使基因表达很大程度上得以恢复。
DNA 甲基转移酶蛋白家族（DNMTs）与可能的 DNA
去甲基化酶协同调控 DNA 甲基化水平及相关基因的
表达［4］。
DNA 甲基化状态的改变关系到细胞分化命运的
转换。5-Aza 导致的整体甲基化水平的改变抑制了
BMMSCs 的增殖和成脂分化［14］，促进其成骨分化、
向神经元样细胞、心肌细胞或骨骼肌细胞的分化［18］。
应用靶向 DNA 甲基化技术将 BMMSCs 中 Trip10 甲
基化，其分化潜能受到限制，促进了 BMMSCs 向神
经及成骨方向分化，阻断了 BMMSCs 的成脂分化，
说明 Trip10 的甲基化对 BMMSCs 分化方向的诱导具
有特异性［19］。肿瘤抑制基因 HIC1 和 RassF1A 的靶
向甲基化促使 BMMSCs 转化成肿瘤干细胞样细胞，
转化的 BMMSCs 仍然能分化成不同的细胞类型，包
括成骨细胞、神经细胞和脂肪细胞，同时，HIC1 和
RassF1A 定向甲基化后，少量转化的 BMMSCs 使免
疫缺陷的小鼠快速产生肿瘤，这也提示 DNA 的异常
甲基化可导致肿瘤发生［20］。
3 非编码 RNA
3.1 长链非编码RNA
长 链 非 编 码 RNA（long noncoding RNAs，
lncRNAs） 是 一 类 转 录 长 度 大 于 200 bp 的 非 编 码
RNA，能够在转录及转录后水平调控基因表达，是
表观遗传调控研究的另一个热点。人类的 lncRNA
有大约 30 000 条不同的转录本，是非编码转录组
BMMSC ：Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell ；HDAC ：Histone deacetylase.
图 1 乙酰化修饰对 BMMSC 分化的影响
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2016,Vol.32,No.724
的主要组成成分，绝大部分 lncRNA 的功能尚不清
楚。近年来，一些研究证实 lncRNA 在 BMMSCs 分
化调控中也发挥了重要作用。Wang 等［21］报道，在
BMMSCs 向软骨方向分化过程中，lncRNA ZBED3-
AS1 和 CTA-941F9.9 表达显著上调，并在分化 28 d
后仍呈高水平表达，提示它们可能参与了 BMMSCs
的 软 骨 分 化 过 程。 在 BMMSCs 成 骨 分 化 过 程 中，
lncRNA-ANCR（anti-differentiation ncRNA）表达显著
降低，lncRNA-ANCR 通过与 EZH2 结合抑制 Runx2
的表达，进而抑制 BMMSCs 的成骨分化，抑制内源
lncRNA-ANCR 的表达则促进了成骨分化［22］。此外，
有研究报道 lncRNA H19 和 uc022axw.1 的上调表达
可能也参与了 BMMSCs 的成骨分化［23］。这些研究结
果表明 lncRNA 也是 BMMSCs 分化的一种重要调控
因子，为骨相关疾病的治疗提供了新的靶点。
3.2 微小RNA
微 小 RNA（microRNA） 是 一 类 长 度 为 21-25
nt 的内源性非编码单链 RNA，可通过碱基互补配
对的方式与靶 mRNA 特异结合，剪切靶基因的转
录产物或抑制其翻译。miRNA 也参与了基因的表
观遗传调控，在 BMMSCs 的干性维持和多分化方向
的过程中发挥了重要作用。miRNA-133a 能够促进
BMMSCs 向心肌细胞的分化［24］。而 miRNA-124 通
过与 STAT3 的 3-UTR 的靶向结合，抑制 STAT3 的
翻译，使 BMMSCs 向心肌细胞分化的能力减弱［25］。
此外，miRNA-9 与 β-巯基乙醇协同诱导 BMMSCs 向
神经方向分化［26］。miRNA-29a/b 及 miRNA-449a 可
抑制 BMMSCs 向软骨方向的分化［27］。miRNA-155，
miRNA-221/222 则在 BMMSCs 的成脂分化过程中发
挥了重要的负调控作用［28］。
4 表观遗传修饰的网络调节
在生物体复杂精细的内环境下，表观遗传调控
往往也不是以单一的方式发挥作用的，不同的组蛋
白修饰之间可以相互影响，协同发挥作用，组蛋白
修饰也可以与 DNA 甲基化相互偶联，从而产生复杂
的表观遗传效应。表观遗传修饰的网络调节模式也
参与了 BMMSCs 分化的精细调控。
BMMSCs 的成骨分化和成脂分化之间的平衡受
C/EBPa Promotor Late Stage of the Osteogenesis
Me Me Me Me Me Me OFF/Silence
HDAC1HDAC1HDAC1
PPARγ
PPARγPPA
Rγ
图 2 PPARγ 在 BMMSC 成骨分化末期调控 C/EBPα 表达的模式图
C/EBPα 启动子区的 DNA 甲基化和组蛋白乙酰化的
协同调控，在成骨分化的末期，C/EBPα 启动子区域
的高甲基化阻止了 PPARγ 的结合，HDAC1 进一步
结合到该区域，降低组蛋白乙酰化水平，PPARγ 在
C/EBPα 的启动子区建立了 DNA 甲基化和组蛋白乙
酰化的桥梁［29］。组蛋白修饰因子 YY1 与转录共激
活因子 p300 可通过对组蛋白乙酰化水平的调控改变
BMMSCs 中软骨特异基因 ChM-I 的表达，在启动子
区低甲基化的细胞中抑制 YY1 并增加 p300 和基本
转录因子 Specificity protein3（Sp3）的表达能够维持
ChM-I 的表达，但在高甲基化的细胞中并没有这种
作用，说明在 BMMSCs 软骨分化过程中，ChM-I 受
组蛋白去乙酰化和组蛋白甲基化的协同负调控［30］。
BMMSCs 在成骨分化过程中 RUNX2 表达上调，同时
转录活化相关的 H3K9ac 和 H3K4me3 修饰水平及在
RUNX2 启动子区的募集均有升高，而与转录抑制相
关的 H3K9me3 修饰水平及在 RUNX2 启动子区的募
集降低，RUNX2 启动子区 DNA 甲基化修饰程度降
低［31］。这些研究结果说明，不同的表观遗传修饰之
间可以协同作用调控 BMMSCs 的分化过程。
2016,32(7) 25王连庆等：骨髓间充质干细胞分化过程中表观遗传调控机制的研究进展
5 骨髓间充质干细胞分化过程中的表观遗传
组学研究
近年来，系统性高通量的研究方法比如染色
质免疫共沉淀结合高通量测序 ChIP-seq（chromatin
immunoprecipitation with deep sequencing） 和 芯 片
ChIP-on-chip（chromatin immunoprecipitation assay）
技术的广泛应用有助于从基因组整体水平研究表观
遗传修饰的状况，建立 BMMSCs 分化过程的表观遗
传谱。
Herlofsen 等［32］应用 ChIP-Seq 研究了来源于 4
个捐赠者的 hBMMSCs 体外软骨分化前后 7 d 的染色
质表观遗传谱，分析了 6 种组蛋白修饰（H3K4me3，
H3K9ac，H327me3，H3K36me3，H3K4me1，
H3K27ac）在整体基因组上的变化情况，并用亚硫
酸氢盐修饰后测序法检测 DNA 甲基化和 mRNA 芯
片检测基因表达情况。结果表明，分化过程中上
调的基因与软骨形成密切相关。在其基因体（gene
bodies）区发生了与转录延伸相关的 H3K36me3 修
饰，在基因的启动子区和 5 末端区域活化染色质
标 记 H3K4me3 和 H3K9ac 水 平 大 幅 增 加， 每 个 上
调表达的基因在至少一个增强子区域的 H3K27ac 和
H3K4me1 修饰增加，这两种修饰也是活化染色质的
标记。在 7 d 的时间范围内启动子区的 DNA 甲基化
改变与基因表达的变化并不显著相关。
此 外，Tan 等［33］ 应 用 ChIP-on-chip 技 术 在 全
基因组水平研究 hBMMSCs 的基因启动子区 H3K9ac
和 H3K9me2 修饰状况，结果表明在 hBMMSCs 中基
因启动子区 H3K9 的修饰与 mRNA 的表达相关性很
好，功能分析显示在 hBMMSCs 自我更新中多种关键
的胞内信号转导途径能够被 H3K9 的修饰调控。而
在 hBMMSCs 成骨分化过程中，H3K9ac 在基因启动
子区的整体富集逐渐降低，H3K9me2 的整体富集升
高［34］。这些结果表明 H3K9ac 和 H3K9me2 影响的
基因活化和沉默可能对 hBMMSCs 的自我更新、多
能性维持及成骨分化至关重要。
6 展望
表观遗传调控参与了多种细胞发育和分化过程，
也是 BMMSCs 分化的主要调控机制。近年来已发现
多种参与 BMMSCs 分化的表观遗传修饰，在此基础
上，研发有效调控这些修饰的药物，为 BMMSCs 提
供精确的分化条件，使 BMMSCs 能够向可控可预测
的方向分化。除了文中介绍的组蛋白修饰类型外，
组蛋白磷酸化、泛素化等修饰在 BMMSCs 分化中的
作用也有待深入研究。此外，随着 BMMSCs 体外培
养代数的增加，DNA 复制、细胞周期和成脂分化相
关基因甲基化水平升高［35］。这些因素对 BMMSCs 的
衰老有重要影响，因此对 DNA 甲基化的合理调控
是抑制 BMMSCs 衰老，使之更有效的应用于临床治
疗的一种方法。这些研究成果对其他组织来源的间
充质干细胞，如脂肪和脐带血来源的间充质干细胞
的分化机制研究及临床应用也有重要的参考价值。
BMMSCs 的异常分化可导致肿瘤及其他一些疾病的
发生，表观遗传调控的异常是其主要原因之一［3］，
表观遗传修饰试剂作为分化诱导剂的应用对选择性
癌症治疗是很重要的，它侵入性更低，并对癌细胞
有更高的选择性。表观遗传治疗的缺点是缺乏特异
性，目前能够调控干细胞分化和增殖的小分子药物
已在检测和开发阶段，可调控观编程和发育信号途
径的各个方面［36］。
综上所述，表观遗传在 BMMSCs 的多能性维持
和分化过程中发挥了重要的调控作用，但具体机制
尚不完全明了，新的调控修饰有待发现。这个领域
的深入研究必将为提高 BMMSCs 的定向分化效率提
供线索，在临床组织工程和细胞移植领域有广阔的
应用前景。
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（责任编辑 狄艳红）