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田基黄石油醚提取物与 5-Fu联用对 HepG2 细胞增殖及凋亡的影响
杨立芳1， 雷彩霞1， 韦玉环1， 梁志菊2， 姜明国3*
(1． 广西民族大学 化学化工学院 广西林产化学与工程重点实验室，广西 南宁 530008;2． 广西民族大学
附属医院，广西 南宁 530006;3． 广西民族大学 广西高校微生物与植物资源利用重点实验室，广西 南宁
530008)
收稿日期:2013-10-12
基金项目:国家民委基金 (12GXZ009);广西民族大学重点项目 (2012MDZD041)
作者简介:杨立芳 (1969—)，女，博士，高级实验师，硕士生导师，从事药物资源及药物活性研究。Tel:(0771)3260558，E-mail:
yanglf1969@ sina． com
* 通信作者:姜明国 (1973—)，男，博士，教授，从事生物技术与生物活性评价。Tel:(0771)3260111，E-mail:mzxyjiang@
163． com
摘要:目的 研究田基黄石油醚提取物与 5-氟尿嘧啶 (5-Fu)联用对人肝癌 HepG2 细胞作用。方法 用 MTT 法检测
田基黄石油醚提取物和 5-Fu单用和联用对 HepG2 细胞生长抑制的影响，用 DAPI荧光染色法、Annexin-V /PI双染流式
细胞术法和琼脂糖凝胶电泳法观察两药对 HepG2 细胞形态学，诱导凋亡和细胞 DNA降解的影响。结果 田基黄石油
醚提取物及 5-Fu均对 HepG2 细胞有生长抑制作用，且有协同增效作用;DAPI染色结果表明联合给药引起的细胞核凋
亡现象较单独给药组更明显;Annexin-V /PI双染流式细胞术法和琼脂糖凝胶电泳法结果表明，联合给药诱导凋亡明
显，有典型的凋亡“DNA梯形条带”。结论 田基黄石油醚提取物与 5-Fu 联用后可提高 HepG2 细胞对 5-Fu 的敏感
性，发挥促凋亡增效作用。
关键词:田基黄;石油醚提取物;5-氟尿嘧啶;联合用药;增效;凋亡
中图分类号:Ｒ285. 5 文献标志码:A 文章编号:1001-1528(2014)09-1798-06
doi:10. 3969 / j． issn． 1001-1528. 2014. 09. 002
Combination of Hypericum japonicum Thunb． petroleum ether extracts and 5-Fu
synergistically inhibits proliferation and induces apoptosis of human hepatocellu-
lar carcinoma HepG2
YANG Li-fang1， LEI Cai-xia1， WEI Yu-huan1， LIANG Zhi-jun2， JIANG Ming-guo3*
(1． School of Chemistry and Chemical Engineering，Guangxi Key Laboratory of Chemistry and Engineering of Forest Products，Guangxi University for Na-
tionalities，Nanning 530008，China;2． The Affiliated Hospital of Guangxi University for Nationalities，Nanning 530006，China;3． Guangxi Colleges
and Universitities Key Laboratary of Utilization of Microbial and Botanical Ｒesources，Guangxi University for Nationalities，Nanning 530008，China)
ABSTＲACT:AIM To study the synergistic effect of petroleum ether extracts from Hypericum japonicum Thunb．
combined with 5-Fu on apoptosis of the human hepatoma HepG2． METHODS MTT assay was used for the meas-
urement of tumor cell viability inhibition by petroleum ether extracts from Hypericum japonicum Thunb． with or
without 5-fluorouracil． Similar tests were performed to study cell morphology，induced cell apoptosis，and DNA
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degradation by DAPI fluorescent staining，AnnexinV /PI double staining，and agarose gel electrophoresis，respec-
tively． ＲESULTS Both petroleum ether extracts from Hypericum japonicum Thunb． and 5-Fu could inhibit the
growth of HepG2 and their combination had synergistic effect and easy induction to HepG2 cell apoptosis with DNA
ladder by above test methods． CONCLUSION Petroleum ether extracts from Hypericum japonicum Thunb． can
significantly increase the sensitivity of HepG2 hepatoma cells to 5-Fu and induce their cells apoptosis．
KEY WOＲDS:Hypericum japonicum Thunb．;petroleum ether extracts;5-Fu;drug combination;synergy;ap-
optosis
田基黄为藤黄科植物地耳草 Hypericum japoni-
cum Thunb． 的干燥全草，主产于广东、广西和福
建等地。 《中华本草》记载，田基黄具有清热利
湿、散瘀止痛、消肿解毒的功效［1］。近年来的研
究表明其具有抑菌、抗病毒、保肝、增强免疫和抗
缺氧等作用［2-7］。田基黄也已经被证明对人喉癌
HEP-2、宫颈癌 HeLa 和舌癌 TSCCa 细胞株等都有
抑制生长作用［8-9］。林久茂等研究发现田基黄提取
物具有抑制 HepG2 细胞增殖的作用［10］。庄群川等
研究表明田基黄一定浓度的石油醚提取部位，三氯
甲烷提取部位，乙酸乙酯提取部位和正丁醇提取部
位均会抑制肝癌细胞 HepG2 的生长并且呈剂量依
赖性［11］。通过实验室前期对田基黄各有效提取部
位 (乙酸乙酯，三氯甲烷，正丁醇，石油醚)对
几种癌细胞生长抑制的筛选，发现田基黄的石油醚
提取物抑制 HepG2 细胞生长的作用最为突出。
5-氟尿嘧啶 (5-Fu)是治疗恶性肿瘤的基本
药，但易产生耐药性，所以，目前临床多用 5-Fu
联合其他抗癌药物进行治疗［12-13］。寻找既能提高
肿瘤对 5-Fu的敏感性，又能减少对患者机体产生
较大毒副反应的联合疗法，是目前临床应用 5-Fu
治疗癌症的努力方向。但对于田基黄与化疗药物协
同抗癌的研究较少，谢佐福采用荷瘤 H22肝细胞癌
小鼠为模型，在体观察田基黄醇提液和水提液单独
应用以及与 5-Fu 联合应用，结果表明田基黄提取
物对肝细胞癌具有一定的抑制作用，对 5-Fu 具有
一定的减毒增效作用［14-15］。田基黄石油醚提取物
已经表现出良好的倾向，如果其与传统化疗药 5-
Fu联合用药能起到协同增效的作用，那么从经济
角度，从疗效角度都将为癌症的治疗提供了广阔的
发展前景。本实验拟研究田基黄的石油醚提取物与
化疗药物 5-Fu 体外联合用药对人肝癌 HepG2 细胞
的生长抑制及诱导其凋亡的协同增效作用，旨在为
临床合理用药提供理论依据。
1 材料及设备
人肝癌 HepG2 细胞 (购自中科院上海细胞生
物学研究所);田基黄石油醚提取物 (由本实验室
自行提取);氟尿嘧啶注射液 (上海旭东海普药业
有限公司);新生牛血清 (杭州四季青公司);
ＲPMI-1640 基本培养基 (GIBCO公司);DAPI 染料
(碧云天生物技术研究所);2010 型酶标仪 (Bio-
cell 公司);荧光显微镜 (OLYMPUS BX51TＲF 公
司);细胞培养箱 (Forma Scientific 公司);GelDoc
XP universal HoodⅡ凝胶电泳成像分析系统 (BIO-
ＲAD公司);AnnexinVFITC /PI 试剂盒 (美国 BD
公司);FAcscalibur流式细胞仪 (美国 BD公司)。
2 实验方法
2. 1 田基黄石油醚提取物的制备 称取 1 kg 田基
黄，用 5 L 95% 乙醇浸泡 12 h后;连续回流提取 2
次，抽滤，合并，浓缩滤液;将上述浓缩浸膏制成
水混悬液，加入 2 倍于混悬液体积的石油醚进行萃
取，连续萃取 3 次，合并萃取液，浓缩至浸膏，称
得石油醚提取物质量为 2. 52 g，将田基黄石油醚提
取物置于 4 ℃冰箱备用。
2. 2 田基黄石油醚提取物对 HepG2 细胞生长抑制
作用 取对数生长期的 HepG2 细胞，接种在 96 孔
细胞培养板中，于 37 ℃，5% CO2恒温培养箱中培
养 12 h，分别加入不同质量浓度的田基黄石油醚提
取物 (终质量浓度为 2、1、0. 5、0. 25、0. 125
mg /mL)和不同浓度 5-Fu (1 × 10 －3、0. 5 × 10 －3、
0. 25 × 10 －3、0. 125 × 10 －3、0. 0625 × 10 －3 mol /L)，
孵育 44 h 后，每孔加 20 μL 的 MTT 溶液 (5
mg /mL)，继续培养 4 h，弃去上清，加入 DMSO
150 μL /孔，振摇 5 min，于 490 nm 波长处测定吸
光度值 (OD)，根据吸光度值计算药物对 HepG2
细胞的生长抑制率，计算公式如下:
抑制率 = ［(对照组 － 用药组)/对照组］
× 100%
利用孙氏综合法 (改进寇氏法)计算半数抑
制浓度 (IC50)。
2. 3 田基黄石油醚提取物与 5-Fu 联用对 HepG2
细胞生长抑制作用 取对数生长期的 HepG2 细胞，
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制成细胞悬液，调节细胞密度，接种在 96 孔细胞
培养板中，置 37 ℃，5% CO2 恒温培养箱中培养
12 h加药。根据“2. 2”项的实验结果，联合用药
时固定两药的浓度比为 4 ∶ 1、3 ∶ 1、2 ∶ 1、1 ∶ 1
然后再倍比稀释。每个浓度设置 5 个复孔，放入
CO2 细胞培养箱培养 44 h 后，每孔加 20 μL 的
MTT溶液 (5 mg /mL)，继续培养 4 h，弃去上清，
加入 DMSO 150 μL /孔，振摇 5 min，490 nm 波长
处测定吸光度值，根据吸光度值计算药物对 HepG2
细胞的生长抑制率。
2. 4 联合指数的测定 采用 Calcusyn software软件
分别统计田基黄石油醚提取物、5-Fu 单用和两者
联合用药的 MTT 数据，计算出联合用药指数
(CI)。计算 IC50时的合并指数 (CI50)
［16］。
Cl =
(D)1
(Dx)1
+
(D)2
(Dx)2
(D)1 和 (D)2分别代表两药合并时共同抑制
药效 X% 时所需要的剂量;
(Dx)1 和 (Dx)2分别代表两药各自抑制药效
X% 时所需要的剂量。
CI50 =联合用药 IC50时 A的用药量 /A药单用的
IC50 +联合用药 IC50时 B的用药量 /B药单用的 IC50
增效倍数 = 单用 5-Fu 的 IC50 / 联合用药
的 IC50
CI ＜ 1 时，表示协同作用;CI = 1 时，表示相
加作用;CI ＞ 1 时，表示拮抗作用。
2. 5 田基黄石油醚提取物与 5-Fu 联用体外抗肝癌
协同增效作用的研究
2. 5. 1 联用对 HepG2 细胞形态的影响 取对数生
长期的人肝癌 HepG2 细胞，接种在六孔板 (底部
有灭过菌的盖玻片)中，培养 24 h，实验分组为
阴性组，田基黄石油醚提取物 (86. 78 μg /mL)
组，5-Fu(44 μmol /L)组，联合(86. 78 μg /mL +
44 μmol /L)组，药物分别作用 48 h 后，吸出培养
液，用 PBS 洗 3 次，用 4% 的多聚甲醛固定
10 min，用 PBS 洗玻片 3 次;加入 300 μL DAPI
液，于室温放置 10 min，吸除 DAPI 染液，用 PBS
洗 2 次，每次 5 min。将盖玻片转移至载玻片上，
于 OLYMPUS BX51TＲF 正置荧光显微镜 40 倍物镜
镜观察细胞形态、拍照。
2. 5. 2 Annexin V /FITC双染检测联用对 HepG2 细
胞的诱导凋亡作用 取处于对数生长期且生长状况
良好的细胞制成细胞悬液，接种于六孔板中，每孔
1. 5 mL。37 ℃，5%CO2 培养 24 h，实验分组为阴
性组，田基黄石油醚提取物 (86. 78 μg /mL)组，
5-Fu (44 μmol /L)组，联合 (86. 78 μg /mL + 44
μmol /L)组，药物分别作用 48 h 后，收集细胞，
PBS 洗涤细胞 2 次;在冰浴上，加入 500 μL 的
Binding buffer (1 ×)混匀。每管加入 5 μL Annex-
in V-FITC 混匀，再加入 10 μL 的 PI，混匀后室温
避光孵育 15 min，BD FAcscalibur 流式细胞仪进行
检测。
2. 5. 3 DNA琼脂糖凝胶电泳检测 DNA 的片段化
取处于对数生长期且生长状况良好的细胞制成细
胞悬液，接种于六孔板中，每孔 1. 5 mL。37 ℃，
5%CO2 培养 24 h，实验分组为阴性组，田基黄石
油醚提取物(86. 78 μg /mL)组，5-Fu (44 μmol /L)
组，联合 (86. 78 μg /mL + 44 μmol /L)组，药物
分别作用 48 h后，提取其 DNA，于 － 20 ℃保存备
用。进行 1%的琼脂糖凝胶电泳，利用凝胶成像系
统检测电泳情况，并拍照。
2. 6 数据统计 所有实验结果数据均用 (x ± s)
表示，采用 SPSS 17. 0 统计软件对实验数据进行处
理，分析方法采用方差分析或 t 检验，以 P ＜ 0. 05
为有统计学意义。
3 实验结果
3. 1 田基黄石油醚提取物抑制 HepG2 细胞生长—
MTT法检测 由图 1 结果表明，不同质量浓度的
田基黄石油醚提取物对 HepG2 细胞增殖都有一定
的抑制作用，且随着药物质量浓度的提高，抑制率
越高，呈现明显的剂量依赖性 (图 1)。采用孙氏
综合法 (改进寇氏法)计算药物作用 HepG2 细胞
48 h后的 IC50值，5-Fu、田基黄石油醚提取物组分
别为 451 μmol /L (相当于 0. 059 mg /mL)，0. 30
mg /mL。
注:同一时间用药组与阴性对照组比较，* P ＜ 0. 05，＊＊P ＜ 0. 01
图 1 MTT测定田基黄石油醚提取物对 HepG2 细胞生长
抑制作用
Fig. 1 Petroleum ether extracts inhibited HepG2 cells
growth
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3. 2 田基黄石油醚提取物与 5-Fu 联合指数的确定
和联合药效的评估 将田基黄石油醚提取物与 5-
氟尿嘧啶单用和联合使用的 MTT 法的检测的数值
带入 Calcusyn software 软件，制作联合指数相关曲
线，结果表明田基黄石油醚提取物 IC50 ∶ 5-Fu IC50
为 3 ∶ 1 时，两药联合应用效果显著 (见表 1)，CI
曲线均在 1 以下 (图 2)，表明两药联用协同增效
效果好。因此，在后续的机制研究中，选择的药物
作用为:田基黄石油醚提取物质量浓度为 86. 78
μg /mL，5-Fu浓度为 44 μmol /L (Fa = 0. 75，CI =
0. 086)。
表 1 田基黄石油醚提取物 IC50 ∶ 5-Fu IC50为 3 ∶ 1 时田基
黄石油醚提取物与 5-Fu 联合使用对 HepG2 细胞的
生长抑制作用 (x ± s，n =3)
Tab. 1 Inhibition rate of HepG2 cell treated with petrole-
um ether extracts combined with 5-Fu when petro-
leum ether extracts IC50 ∶ 5-Fu IC50 ratio is 3 ∶ 1
(x ± s，n =3)
田基黄石油醚提取物 /
(mg·mL －1)
5-Fu /
(μmol·L －1)
抑制率 /%
0. 225 112. 754 84. 70 ± 3. 3
0. 112 5 56. 377 83. 05 ± 4. 2
0. 056 2 28. 189 70. 37 ± 2. 7
0. 028 1 14. 095 52. 48 ± 2. 5
0. 014 1 7. 048 30. 53 ± 3. 9
图 2 C田基黄石油醚提取物 ∶ C 5-Fu为 3 ∶ 1 时的联合指数相关
(CI)曲线
Fig. 2 Combination index (CI) values were determined
after being treated with combination of petroleum
ether extracts and 5-Fu with a constant ratio 3 ∶ 1
3. 3 DAPI染色法检测田基黄石油醚提取物与 5-Fu
联合应用对 HepG2 细胞形态的影响 田基黄石油
醚提取物组 (86. 78 μg /mL)，5-Fu 组 (44 μmol /
L) ，联合组 (86. 78 μg /mL + 44 μmol /L)，分别
作用细胞 48 h 后，DAPI 染色后荧光显微镜观察，
如图 3 表明，阴性对照组细胞膜完整，细胞核完
整，核质着色浅，密度均匀;加药组细胞都出现程
度不同的凋亡现象，联合给药组细胞凋亡率要明显
高于单独给药组，表现出细胞膜皱缩，细胞核相对
变小荧光明显增强，部分出现核膜崩解，染色质凝
聚，核固缩，核碎裂等凋亡形态。
图 3 DAPI 染色法检测田基黄石油醚提取物与 5-Fu 联合
应用对 HepG2 细胞形态的影响
Fig. 3 Morphology changes of HepG2 cell were observed
after being treated with petroleum ether extracts
combined with 5-Fu by DAPI staining
3. 4 Annexin V /PI 双染流式细胞术检测 田基黄
石油 醚 提 取 物 组 (86. 78 μg /mL)， 5-Fu 组
(44 μmol /L) ，田基黄石油醚提取物 + 5-Fu 组
(86. 78 μg /mL + 44 μmol /L) ，分别作用细胞 48 h，
Annexin V /PI双染流式细胞仪检测后，对凋亡早期
和凋亡晚期的细胞进行统计，结果如图 4 所示，田
基黄石油醚提取物组的凋亡率为 45. 14%，5-Fu 组
的凋亡率为 45. 61%，田基黄石油醚提取物 + 5-Fu
组的凋亡率为 65. 87%，且与阴性对照组比较具有
统计学意义 (P ＜ 0. 05)。Annexin V /PI 双染结果
表明:田基黄石油醚提取物与 5-Fu 联合应用具有
诱导细胞凋亡的协同增效作用。
3. 5 田基黄石油醚提取物与 5-Fu 联用对 HepG2
细胞 DNA的影响 加药组 1、2、3 泳道的 DNA呈
现片段化，出现了明显的凋亡特点，联合用药组田
基黄石油醚提取物 + 5-Fu 组 2 比单用田基黄石油
醚提取物组、5-Fu 组的 DNA 降解程度更加明显;
而阴性对照组 4 的 DNA完整 (图 5)。这表明，联
合用药组田基黄石油醚提取物 + 5-Fu 对 HepG2 细
胞的 DNA 抑制能力比单用田基黄石油醚提取物、
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注:与阴性对照组比较，* P ＜ 0. 05，＊＊P ＜ 0. 01
图 4 Annexin V /PI双染流式细胞术检测各给药组诱
导细胞凋亡作用
Fig. 4 Apoptosis was determined with Annexin V-
FITC/PI staining by flow cytometry
化疗药 5-Fu的抑制能力强，即联合用药有增效作
用，这一结论与前面的研究相一致。
4 讨论
目前，手术、放疗、化疗仍是治疗癌症的
“三大有效治疗手段”［17-19］。在临床上治疗肿瘤的
药物依然是以化疗药物占主要地位。然而由于化疗
药物毒副作用大，易产生耐受性，其不良反应给患
者带来相当大的损伤。因此，肿瘤的治疗已从最初
的单一用药向联合用药的方向转变，从机制的互
补、作用的不同、不良反应减少等方面发挥作用，
也是近年来化疗药物治疗肿瘤的重要进展之一。药
物间联合用药存在协同效应，可在维持原水平疗效
的同时降低毒性药物的用量，增强药物的疗效而将
毒性反应控制在可以接受的范围之内。由于传统中
药注重整体，攻补兼施，低毒性和作用机制的多样
性，因此，越来越多的临床医生提倡中西医结合治
疗癌症［20］。
本实验结果显示田基黄石油醚提取物、5-Fu
1． 田基黄石油醚提取物组 (86. 78 μg /mL) 2． 联合组 (86. 78
μg /mL + 44 μmol /L) 3. 5-Fu 组 (44 μmol /L) 4． 阴性
M． Marker
1． petroleum ether extraction group (86. 78 μg /mL) 2． combined
group (86. 78 μg /mL + 44 μmol /L) 3. 5-Fu group (44 μmol /L)
4． control group M． Marker
图 5 田基黄石油醚提取物与 5-Fu 联用对 HepG2 细胞
DNA的影响
Fig. 5 Effects of petroleum ether extracts with 5-Fu on
DNA fragmentation of HepG2 cells
单用的 IC50值分别为 0. 30、0. 059 mg /mL (相当于
451 μmol /L)，这表明田基黄石油醚提取物的抗癌
活性不如化学合成药物 5-Fu，但是田基黄如与 5-
Fu联合使用，田基黄石油醚提取物质量浓度为
86. 78 μg /mL，5-Fu 浓度为 44 μmol /L 时对 HepG2
细胞的生长抑制率即可达到 75%，这表明田基黄
石油醚提取物对 5-Fu 抗肿瘤有明显的增效作用，
同时又可以减少 5-Fu 的用量，从而减少其毒副作
用，这为临床寻找有效的化疗增敏剂提供了一定的
实验依据和理论基础，也为中药田基黄抗肿瘤功效
的临床应用提供了理论和实验依据。
谢佐福等采用荷 H22肝细胞癌小鼠为模型，在
体观察田基黄醇提液和水提液单独应用以及与5-Fu
联合应用，结果田基黄醇提液和水提液对 H22移植
瘤具有一定的抑制作用，抑瘤率分别为 11. 49%和
21. 41%，两者与 5-Fu 联合应用能提高后者对 H22
移植瘤的抑瘤率，但差异均无统计学意义［14］。本
实验是通过前期的研究发现田基黄抗肿瘤的主要成
分来源于石油醚提取物，石油醚提取物联合5-Fu具
有明显的协同增效作用。那么究竟是田基黄的石油
醚提取物中的何种成分发挥主要作用，及诱导细胞
凋亡的联合增效机制还尚待进一步研究。
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2014 年 9 月
第 36 卷 第 9 期
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Chinese Traditional Patent Medicine
September 2014
Vol． 36 No． 9