全 文 ：［收稿日期］ 20100731(001)
［基金项目］ 国家科技重大专项课题新药创制(2009ZX09103-
448)
［通讯作者］ * 王新春，Tel:0993-2855827，E-mail:cwjwxc @
163. com
香青兰总黄酮 HPMC骨架片释放度的影响因素考察
杨秀1，邢建国2，王新春1，3* ，薛桂蓬2，马祖文1，任文东1
(1.石河子大学药学院，新疆 石河子 832000;2.新疆维吾尔自治区药物研究所，乌鲁木齐 830004;
3.石河子大学医学院一附院，新疆 石河子 832008)
［摘要］ 目的:制备香青兰总黄酮 HPMC(羟丙甲纤维素)骨架片，考察主要活性成分田薊苷体外释药的影响因素。方法:
以 HPMC 为缓释骨架材料，采用湿法制粒压片法制备香青兰总黄酮骨架缓释片;测定香青兰总黄酮 HPMC 骨架片中主成分田
薊苷在不同时间点的释放度，通过对体外释放曲线 2，6，12 h 累积释放度的综合评分 K 值及释放曲线相似因子 f2 的综合比较，
考察影响田薊苷体外释药的因素。结果:骨架材料 HPMC 的种类及乳糖和淀粉的比例是影响田薊苷体外释放的主要因素。骨
架材料 HPMC 的用量及粘合剂等因素对田薊苷释放的影响不大。结论:HPMC K15M 能有效控制香青兰总黄酮缓释骨架片中
主成分的释放。
［关键词］ 香青兰总黄酮;缓释片;释放度;羟丙甲纤维素
［中图分类号］ R283. 6 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1005-9903(2010)18-0006-04
Study on Influencing Factors on Release of Dracocephalum
Total Flavones from HPMC Matrix Tablets
YANG Xiu1，XING Jian-guo2，WANG Xin-chun1，3* ，XUE Gui-peng2，MA Zu-wen1，REN Wen-dong1
(1 . School of Pharmacy，Shihezi University，Shihezi 832000，China;2 . Xinjiang Institute of Meteria，
Urumqi 830004，China;3 . The First Affiliated Hospital of Medical College，Shihezi 832008，China)
［Abstract］ Objective:Total flavones sustained-release tablets of Dracocephalum were prepared and the in-
fluencing factors on release of the tilianin of Dracocephalum were studied. Method:The Dracocephalum total fla-
vones sustained-release tablets were compressed after wet granulating the extracts of Dracocephalum total flavones
with HPMC. Then，the influencing factors on release of tilianin were investigated by determining release-rate of til-
ianin at different time to draw release curve and calculate K value (a kind of index comprehended with cumulative
release at 2，6，12 h，respectively)and f2(similar factoro f release curve). Result:The main influencing factors on
release-rate of tilianin were the type of HPMC and the ratio of starch to lactose;the amount of HPMC and adhesive
were the secondary. Conclusion:The release of tilianin of Saussurea involucrate could be controlled effectively by
selecting HPMC K15M as matrices.
［Key words］ Dracocephalum total flavones;sustained-release tablets;HPMC;in vitro dissolution
香青兰 Dracocephalum moldevica L. 为唇形科草
本植物，是维吾尔民族药之一，具有重要的药用价
值。主要化学成分有黄酮类、挥发油、萜类、氨基酸、
微量元素及多糖等［1］。其中黄酮类化合物具有降低
血压、改善高血脂症状等作用［2］。田蓟苷为主要有
效成分［3］。为探讨维药口服缓释制剂研究的合理
性，依据中药总黄酮研究结果［4-5］，在前期香青兰总
黄酮制备和药效学研究基础上，作者首次采用骨架
缓释技术制备香青兰总黄酮缓释片，通过测定香青
兰总黄酮 HPMC 缓释片中主成分田蓟苷在不同时间
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点释放度，以释放曲线、释放度的综合评分 K 值及其
释放曲线的相似因子 f2 为指标，对影响田蓟苷从骨
架材料中释放的因素进行考察，为香青兰总黄酮缓
释片处方及工艺的优化提供了依据，为香青兰总黄
酮口服新制剂的研究提供了思路。
1 仪器与材料
SPD-10AVP 型高效液相色谱仪(日本岛津制造
所);VFP-7 旋转式变速压片机(常州市龙城晨光药
化机械有限公司);JM-B2003 电子天平(余姚市纪铭
称重校验设备有限公司);ZRS-8G 型智能溶出仪(天
津大学无线电厂);YD-20KZ 型智能片剂硬度仪(天
津市天大天发科技有限公司);FT-2000A 脆碎度检
查仪(天津市天大天发科技有限公司);DHG-9023A
电热恒温鼓风干燥箱(上海申贤恒温设备厂)。
香青兰总黄酮(自制);羟丙基甲基纤维素
(HPMC-K4M、K15M、K100M，上海卡乐康公司提
供);聚乙烯吡咯烷酮(德国 BASF，批号 040202);田
薊苷对照品(新疆维吾尔自治区药物研究所);色谱
乙腈、甲醇(美国 Fisher);其他辅料均由北京凤礼精
求商贸有限责任公司提供，均为药用规格，试剂均为
分析纯。
2 方法与结果
2. 1 缓释骨架片的制备 将香青兰总黄酮，
HPMC-K15M、乳糖、淀粉等各种辅料过 100 目筛，按
处方量称取，混匀后加入润湿剂(85%乙醇溶液)适
量，制软材，20 目筛网制粒，50 ℃干燥 0. 5 h，过 20
目筛网整粒，加入润滑剂硬脂酸镁，混匀，用旋转式
变速压片机压片(片重 350 mg)，压力 60 N 左右。
2. 2 田蓟苷体外分析方法的建立
2. 2. 1 色谱条件 色谱柱 Shim-pack vp-ODS(4. 6
mm × 250 mm，5 μm);柱温 35 ℃;流动相乙腈-0. 5%
甲酸;流速 1. 0 mL·min － 1;进样量 10 μL;检测波
长 324 nm。
2. 2. 2 标准曲线的制备 精密吸取 200. 4 mg·L － 1
田薊苷对照品储备液 0. 25，0. 5，1. 0，2. 0，3. 0 mL，分
别置 5 mL 量瓶中，加入甲醇定容至刻度，摇匀，即得
田薊苷系列对照品溶液。分别精密吸取上述溶液
10 μL，注入高效液相色谱仪，以对照品质量浓度
(X)为横坐标，峰面积(Y)为纵坐标，得到田薊苷的
回归方程:Y = 27 772 X + 3 263，r = 0. 999 7，田薊
苷在 10. 02 ～ 120. 24 mg·L － 1线性关系良好。
2. 3 体外释放度测定方法 采用溶出度测定法
(《中国药典》2010 年版二部附录ⅹC)第三法的装
置(搅拌桨法即小杯法)，释放介质为 0. 8% 十二烷
基硫酸钠水溶液 250 mL，温度为(37 ± 1)℃，转速为
100 r·min － 1，分别于 2，4，6，8，10，12 h 取样 3 mL(同
时补充同温同体积的溶出介质)，用 0. 8 μm 微孔滤
膜过滤，取续滤液进入液相色谱仪，记录色谱图，以
外标法计算田薊苷累积释放度。
2. 4 体外释放影响因素考察 以不同时间点缓释
片中田薊苷的累积释放度综合评分 K 值［6］及释放
曲线相似因子 f2
［7］为指标，共同描述缓释片的体外
释放情况。计算公式为:K = Q12 － ［(Q2 － 20)
2 +
(Q6 － 50)
2］1 /2;其中 Q2，Q6 及 Q12分别为 2，6 h 及 12
h 的累积释放度;f2 = 50 × log10{［1 + (1 /
n)∑ Wt(Rt － Tt)2］－ 1 /2 × l00};其中 Rt 为参比样
品 t 时的释放度，Tt 为试验样品 t 时的释放度，n 为
试验点数，Wt 为权重因子。当 f2 值在 50 ～ 100，可认
为两制剂的释放曲线相似。f2 值越接近 100，相似程
度越大。
2. 4. 1 HPMC 黏度对药物释放的影响 选用 3 种
不同黏度的 HPMC(K4M，K15M，K100M)作为缓释
骨架材料，用量及其他辅料相同，按香青兰黄酮缓释
片制备工艺压片，测定累积释放度，具体结果见
表 1，图 1。
表 1 含不同黏度 HPMC 对缓释片中田薊苷释放度的影响 %
处方 2 h 4 h 6 h 8 h 10 h 12 h K
HPMC-K4M 26. 68 45. 82 62. 36 70. 77 81. 45 91. 58 77. 53
HPMC-K15M 17. 70 36. 29 48. 64 65. 79 78. 31 88. 63 85. 96
HPMC-K100M 15. 78 32. 83 48. 28 63. 79 77. 37 88. 20 83. 64
结果表明，田薊苷在以 HPMC K100M 及 HPMC
K15M 为骨架材料的缓释片中，两者释放曲线具有
较高的相似度，f2 为 83. 73;田薊苷 K 值在以 HPMC
K15M 为骨架材料制备骨架片，具有最大值。故选
择 HPMC K15M 骨架材料制备香青兰总黄酮骨
架片。
2. 4. 2 HPMC 用量对药物释放度的影响 选取同
一黏度的 HPMC-K15M 作为骨架材料，用量分别为
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图 1 不同黏度 HPMC 对田薊苷累积释放度曲线的影响
14%，15%，16%，17%，18%，其他辅料用量相同，按
香青兰黄酮缓释片制备工艺压片，测定累积释放度，
结果见表 2，图 2。
结果表明，以相似因子 f2 为指标可以看出，田薊
苷在 HPMC K15M 用量为 17%及 18%时，两者释放
曲线具有较高的相似度，f2 为 92. 37;以 K 值为指
标，HPMC K15M 用量为 17% 时，K 值最大。因此，
结合生产成本，综合考虑，确定 HPMC K15M 骨架材
料的用量为 17%。
表 2 不同用量 HPMC-K15M 对田薊苷累积释放度的影响 %
处方 2 h 4 h 6 h 8 h 10 h 12 h K
14% K15M 22. 65 40. 35 54. 05 70. 68 83. 77 87. 56 82. 73
15% K15M 21. 15 40. 54 56. 74 65. 68 79. 25 88. 38 81. 74
16% K15M 19. 91 39. 76 56. 15 64. 26 76. 72 88. 23 82. 26
17% K15M 19. 71 37. 10 54. 06 65. 86 76. 37 89. 50 85. 53
18% K15M 19. 76 36. 89 53. 58 64. 30 76. 64 88. 85 85. 46
图 2 不同用量 HPMC-K15M 对田薊苷
累积释放度曲线的影响
2. 4. 3 填充剂对药物释放度的影响 填充剂的溶
解性能对药物的释放特性起着很大的作用，依据预
试验结果，分别以淀粉、乳糖、磷酸氢钙、可压性淀
粉、糊精为填充剂，压片，结果，通过片子外观，磷酸
氢钙有白点，排除磷酸氢钙处方，测定其余处方药物
的累积释放度，计算 K 值及 f2，结果见表 3，图 3。
结果表明，指标田薊苷在淀粉与乳糖的比例为
2∶ 1和 1∶ 1时，释放曲线相似度最大;在淀粉 ∶ 乳糖为
表3 不同填充剂对田薊苷累积释放度的影响 %
处方 2 h 4 h 6 h 8 h 10 h 12 h K
乳糖 19. 80 38. 07 54. 62 66. 35 77. 99 89. 61 90. 15
淀粉 20. 48 41. 73 60. 90 73. 55 86. 85 96. 09 84. 99
可压性淀粉 20. 80 36. 36 56. 44 68. 44 78. 87 87. 33 80. 84
糊精 19. 39 36. 63 53. 31 68. 93 79. 46 93. 52 85. 09
乳糖 ∶淀粉 1∶ 1 19. 80 37. 95 54. 55 69. 73 85. 92 101. 89 97. 33
乳糖 ∶淀粉1∶ 2 24. 96 46. 56 64. 04 74. 17 84. 76 93. 99 79. 10
乳糖 ∶淀粉 2∶ 1 17. 68 36. 08 51. 02 63. 04 76. 27 89. 26 86. 73
1∶ 1时，K 值最大，且硬度较理想。因此，结合考虑，
确定填充剂淀粉与乳糖的比例为 1∶ 1。
2. 4. 4 润湿剂 /黏合剂对药物释放度的影响 分别
选取 80%，85%，90%乙醇溶液和 2% PVP 95%乙醇
溶液为润湿剂 /黏合剂，压片，测定累积释放度，结果
见表 4，图 4。
结果表明，指标田薊苷在以 80%乙醇和 85%乙
醇为润湿剂时，K 值为 80%乙醇最大，但 80%乙醇
的处方制粒黏性大，而 80%乙醇的释放曲线与 85%
乙醇的释放曲线相似度 f2 最大，为 73. 09。因此，综
合考虑释放度、K 值及生产成本，最终选择 85%乙醇
为黏合剂。
表 4 不同润湿剂 /黏合剂对田薊苷累积释放度的影响 %
润湿剂 /黏合剂 2 h 4 h 6 h 8 h 10 h 12 h K
80%乙醇 20. 25 37. 69 57. 05 68. 34 79. 27 89. 67 82. 62
85%乙醇 18. 18 37. 39 55. 10 68. 28 77. 59 86. 50 81. 02
90%乙醇 16. 80 32. 23 49. 90 60. 26 74. 63 84. 93 81. 73
2% PVP 95%乙醇 19. 35 36. 25 53. 94 64. 34 76. 33 81. 51 77. 52
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图 3 不同填充剂对田薊苷累积释放度曲线的影响 图 4 不同润湿剂 /黏合剂对田薊苷累积释放曲线的影响
2. 4. 5 压片压力的筛选 根据以上实验结果，按
香青兰黄酮缓释片制备工艺制得压力分别为 30 ～
40 N，50 ～ 60 N，70 ～ 80 N 的 3 种香青兰黄酮缓释
片，测定累积释放度，见表 5。
表 5 不同压力所制得的缓释片中田薊苷的累积释放度 %
压力 /N 2 h 4 h 6 h 8 h 10 h 12 h K
30 ～ 40 22. 23 41. 00 54. 68 68. 34 80. 03 91. 6 86. 47
50 ～ 60 19. 52 38. 82 51. 28 69. 52 80. 84 92. 92 91. 55
70 ～ 80 18. 84 36. 33 51. 53 67. 38 77. 81 89. 18 87. 26
试验结果:对于指标田薊苷，f2(处方 21，处方
22)= 81. 40;f2(处方 21，处方 23)= 74. 79;f2(处方
22，处方 23)= 74. 29。K 为 50 ～ 60 N 最大。
根据释放曲线，结合相似因子 f2，压力对药物释
放度的影响可认为相似。综合考虑释放度、K 值及
压片难易程度，本试验压力最终选择 50 ～ 60 N。
3 讨论
为探讨维药香青兰新制剂的研究，本试验依据
骨架缓释片的优势，首次以 HPMC 作为骨架材料进
行了香青兰总黄酮缓释片的研究，其制备工艺简单，
重现性良好。香青兰总黄酮中田蓟苷是含量较高的
主要成分，故作为指标性测定成分。笔者通过以田
蓟苷在不同时间点的累计释放度的测定结果为依
据，通过对释放曲线、释放曲线相似因子及累计释放
度的综合评分 K 值进行综合比较，明确香青兰总黄
酮 HPMC 缓释片药物释放的影响因素，为制备工艺
和处方优化的进一步研究奠定了基础。
缓释制剂释放度试验方法可选用溶出度测定有
关装置，主要有转篮法、浆法和小杯法，一般胶囊剂
选择用转篮法，片剂选择用浆法，难溶性或低剂量规
格固体制剂选用小杯法［8］。因此，本试验选择小杯
法能够满足实验方法需求。
要能使药物溶出并保持较好的漏槽状态，一般
要求释放介质的用量应是形成药物饱和溶液所需量
的 3 倍。香青兰总黄酮为难溶性药物，在释放介质
中加入低浓度的表面活性剂如十二烷基硫酸钠，可
增加难溶性药物的溶解度，从而更好的模拟药物在
体内的真实情况［9］。本试验选择 0. 8%十二烷基硫
酸钠 250 mL 为释放介质可以满足漏槽条件。
［参考文献］
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其制备方法与应用［P］. CN101537039.
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Experimental and Molecular Medicine，2006，38 (4):
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［责任编辑 仝燕］
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