全 文 ：书［收稿日期］ 20110531(005)
［基金项目］ 国 家 “ 十 一 五 ”科 技 支 撑 计 划 项 目
(2007BAI30B01)
［通讯作者］ * 王新春，博士，从事中西药新制剂及新型纳米给
药 研 究，Tel:0993-2855827，E-mail:cwjwxc @
163. com`
·工艺与制剂·
挤出滚圆法制备香青兰黄酮骨架型微丸
李悦1，邢建国2，杨秀1，王新春1，3* ，薛桂蓬2
(1. 石河子大学药学院，新疆 石河子 832000;2. 新疆维吾尔自治区药物研究所，乌鲁木齐 830004;
3. 石河子大学医学院第一附属医院，新疆 石河子 832000)
［摘要］ 目的:优化挤出滚圆法制备维药香青兰黄酮骨架微丸的制备工艺。方法:用挤出滚圆法制备香青兰黄酮骨架微
丸;采用单因素考察和正交设计筛选最优处方和工艺条件; 考察微丸的粉体学性质和体外释放度。结果:采用挤出滚圆法制
备的香青兰黄酮骨架微丸圆整度、流动性及堆密度均较好，成品收率高，且 30 min 内体外释放度均达到 80%以上。结论:挤出
滚圆法制备维药香青兰黄酮骨架微丸，工艺简便易行，制得的微丸质量好，收率高。
［关键词］ 香青兰总黄酮; 骨架微丸; 挤出滚圆法
［中图分类号］ R283. 6 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1005-9903(2012)04-0001-04
Preparation of Dracocephalum moldevica Flavonoids Skeleton-Type
Pellets by Extrusion Spheronization Method
LI Yue1，XING Jian-guo2，YANG Xiu1，WANG Xin-chun1，3* ，XUE Gui-peng2
(1. School of Pharmacy，Shihezi University，Shihezi 832000，China;
2. Xinjiang Institute of Meteria，Urumqi 830000，China;
3. First Affiliated Hospital of Medical College，Shihezi University，Shihezi 832000，China)
［Abstract］ Objective:To optimize preparation technology of Dracocephalum moldevica flavonoids skeleton-
type pellets by extrusion spheronization method． Method:D． moldevica flavonoids skeleton-type pellets were
prepared by extrusion spheronization method;Optimal formulation and process was obtained by single factor test and
orthogonal design;Micromeritic properties and cumulative in vitro release of pellets were determined． Result:D．
moldevica flavonoids skeleton-type pellets were prepared by extrusion spheronization method were all good of
roundness，fluidity and density，product yield was high，in vitro release reached more than 80% in 30 min．
Conclusion:D． moldevica flavonoids skeleton-type pellets were prepared by extrusion spheronization method，this
preparation process was simple and feasible，quality of prepared pellets was excellent and product yield was high．
［Key words］ total flavonoids from Dracocephalum moldevica;skeleton-type pellets;extrusion sphemnization
method
微丸具有流动性好、载药量大、易制成缓控释制
剂、释药生物利用度较高等特点［1］。其制备方法主
要有离心造粒法、流化床法和挤出滚圆法等，其中挤
出滚圆法具有生产效率高、载药量大、圆整度好、易
于进一步包衣等优点，现已成为国际上制剂工业较
为广泛应用的制丸方法之一［2］。
香青兰 Dracocephalum moldevica L． 为唇形科草
本植物，是维吾尔民族药之一，具有重要的药用价
值，在维吾尔医和民间用于治疗冠心病，血液质旺盛
( 高血压)［3］。课题组前期药效学实验结果表明香
青兰黄酮具有治疗冠心病、缓解心绞痛、改善心肌缺
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第 18 卷第 4 期
2012 年 2 月
中国实验方剂学杂志
Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae
Vol． 18，No． 4
Feb．，2012
DOI:10.13422/j.cnki.syfjx.2012.04.017
血的作用。本研究以香青兰黄酮为原料，采用挤出
滚圆法制备香青兰黄酮骨架型微丸，对微丸的处方
和工艺进行优选，为后期制备缓释包衣微丸提供实
验依据，为探索多单元给药系统在维药中的应用进
行探索。
1 材料
JBZ． 300 型多功能微丸包衣制粒机( 辽宁医联
新药技术研究所) ，2401PC 型紫外分光光度计( 日
本岛津公司) ，RCZ-6B2 型药物溶出度仪( 上海黄海
药检仪器有限公司) ，JA2003N 型电子天平( 上海精
密科学仪器有限公司) ，TAP-20S 型振实仪( 天津天
大天发科技有限公司)。
田蓟苷对照品( 自制，HPLC 归一化法纯度 ＞
98%) ，香青兰黄酮( 新疆西部加斯特药业提供) ，微
晶纤维素(MCC PH-101，德国 JRS 药用辅料公司) ，
壳聚糖(CS，山东奥康生物科技有限公司) ，乳糖
(lactose，美国 Foremost 公司) ，交联聚乙烯吡咯烷酮
(PVPP-XL，上海昌为医药辅料技术有限公司) ，羧
甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素
(L-HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30) 和十二烷基
硫酸钠(SDS) 均由国药集团化学试剂有限公司提
供，其余试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2. 1 香青兰黄酮含量测定
2. 1. 1 吸收波长的确定 精密称取香青兰黄酮适
量，置于含有 0. 5% SDS 溶液的量瓶中，配制适宜质
量浓度溶液，备用。以 0. 5% SDS 溶液为空白，采用
紫外分光光度法于 200 ～ 400 nm 光谱扫描，同时将
香青兰黄酮微丸所用辅料按处方量混匀，同法处理，
紫外扫描。结果表明，香青兰黄酮在 324 nm 处有最
大吸收，辅料在此波长处无紫外吸收，对测定无
干扰。
2. 1. 2 标准曲线的制备 精密称取干燥至恒重的
田蓟苷对照品适量，置 25 mL 量瓶中，加入 70% 乙
醇超声溶解 30 min，定容至刻度，摇匀，即得对照品
储备液(203. 5 mg·L － 1)。分别精密量取田蓟苷对
照品溶液 0. 4，0. 8，1. 0，1. 5，3. 0 mL 置于 25 mL 量
瓶中，加入 0. 5% SDS 溶液稀释至刻度，摇匀。以
0. 5% SDS 溶液为空白溶剂，在 324 nm 处测定吸收
度，以吸收度(A) 对质量浓度(C) 进行线性回归，得
标准 曲 线 方 程 Y = 0. 047 4X + 0. 023 1 (r =
0. 999 6) ，线性范围3. 053 ～ 24. 42 mg·L － 1。
2. 2 体外释放度测定 取香青兰黄酮微丸，按《中
国药典》2010 年版二部附录 XC 溶出度测定法中的
第三法进行释放度试验，溶出介质为 250 mL 0. 5%
十二烷基硫酸钠(SDS) 水溶液，转速100 r·min － 1，
温度(37 ± 0. 5)℃。分别于 15，30，45，60，90，120
min 取样 5 mL，并迅速补加同温度同体积的释放介
质。药液经 0. 45 μm 微孔膜滤过，取续滤液，稀释
至适量，以 0. 5% SDS 溶液为空白溶剂，在 324 nm 处
测定吸收度。根据上述回归方程计算累积释放度。
2. 3 制备流程 按处方分别称取一定量的香青兰
总黄酮和辅料，过 120 目筛混匀; 加黏合剂不断捏
合，制成软材;经挤出机筛板挤成直径相同、光滑致
密的条状物;打开滚圆机，选择转速，将条状物料置
高速旋转的滚圆机内，直至颗粒滚制成丸; 取出微
丸，适度干燥，筛分，以 20 ～ 30 目的微丸进行分析和
评价。
2. 4 考察指标选择 以微丸圆整度( 平面临界角
φ，即取一定量微丸置玻璃板上，轻轻抬起一端，记
录微丸突然滚落时玻璃板与水平面的夹角)、收率
(20 ～ 30 目微丸占微丸总重的比例) 和脆碎度(Fr，
称取质量为 m1 的微丸，置于流化床包衣机中，调节
风机变频器为 50 Hz，吹动微丸，30 min 后取出微
丸，用 40 目筛筛分，称量留在筛网上的微丸质量
m2，F r =(m1 － m2)/m2 × 100%为考察指标。
2. 5 处方因素的研究
2. 5. 1 骨架材料的选择 微晶纤维素(MCC) 是挤
出滚圆技术中最重要的辅料，被认为是一种成球促
进剂。壳聚糖(CS) 具有良好的生物相容性和生物
降解性，在缓控释微丸制备中应用较多，常与 MCC
混合使用。根据文献［4-5］及预试验，本实验固定主
药与辅料比例为 1 ∶ 2，制备不同比例的 MCC-CS 微
丸，对其性质进行考察，见表 1。
表 1 MCC 与 CS 不同比例对香青兰黄酮骨架
微丸性质的影响(珔x ± s，n = 3)
MCC-CS φ / ° Fr /% 得率 /%
30 min
释放度 /%
100∶ 0 15. 0 ± 0. 25 0. 16 ± 0. 04 85. 29 ± 1. 6 75. 0 ± 1. 11
70∶ 30 15. 6 ± 0. 63 0. 06 ± 0. 02 87. 1 ± 2. 45 51. 1 ± 2. 11
50∶ 50 18. 3 ± 0. 76 0. 15 ± 0. 02 86. 6 ± 2. 86 55. 7 ± 1. 77
由表 1 可知，加入 MCC 与 CS 配伍应用成丸效
果与单独应用 MCC 相差不多，但壳聚糖的加入对释
药量有很大影响，表现为阻滞药物释放，本研究后期
要做成缓释包衣微丸，要求骨架丸芯具有很好的释
药性能，所以选用 MCC 作为骨架材料，但是壳聚糖
可作为很好的缓释骨架材料，调节药物的释放。
2. 5. 2 主药与 MCC 比例筛选 MCC 与其他辅料
相比，制得的微丸硬度大、堆密度大、表面光滑、圆整
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中国实验方剂学杂志
Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae
Vol． 18，No． 4
Feb．，2012
度好［6］。MCC 在水中不溶，吸水后有一定的膨胀，
用量较大时，易形成骨架型微丸，若主药在介质中溶
解度大，则为速释微丸; 若主药在介质中溶解度很
小，则会形成缓释微丸［7］。所以本实验对 MCC 的不
同用量进行考察。见表 2。
表 2 主药与 MCC 不同比例对香青兰黄酮骨架
微丸性质的影响(珋x ± s，n = 3)
主药 ∶ MCC φ / ° Fr /% 得率 /%
1∶ 1 － － －
1∶ 2 15. 0 ± 0. 25 0. 16 ± 0. 04 85. 29 ± 1. 6
1∶ 3 13. 2 ± 0. 29 0. 19 ± 0. 03 90. 41 ± 1. 1
主药与 MCC 用量比为 1 ∶ 1时，成丸困难，多为
棒状或哑铃状;MCC 的用量增加成丸容易，收率较
高，但是香青兰黄酮为难溶性药物，MCC 用量增加
会阻滞药物的释放，且根据遵循辅料应用最少，制剂
成型效果好的原则，故选择主药与 MCC 比例为 1 ∶
2，即载药量为 33%。
2. 5. 3 黏合剂的选择 合剂的选择与特定的物料
组成有关，因中药浸膏粉一般黏性较强，因此润湿剂
一般不选具有致黏作用 HPMC 或 CMC-Na 等溶液，
而选择水或一定体积分数的乙醇。一般而言，药物
为水溶性且黏度不太大时，首选水为黏合剂。若药
物有一定黏性，为了降低黏性，应使用稀乙醇为黏合
剂。本实验固定主药与 MCC 比例为 1 ∶ 2，分别以
水，30%，40%，50%乙醇为黏合剂，混匀捏合制备适
宜的软材并经挤出滚圆工艺制备微丸。结果见
表 3。
表 3 不同黏合剂对香青兰黄酮骨架微丸性质的影响(珋x ± s，n = 3)
黏合剂 φ / ° Fr /% 得率 /%
蒸馏水 15. 0 ± 0. 25 0. 16 ± 0. 04 85. 29 ± 1. 61
30%乙醇 17. 1 ± 0. 24 0. 50 ± 0. 05 86. 93 ± 2. 12
40%乙醇 15. 9 ± 0. 16 0. 87 ± 0. 03 85. 07 ± 4. 00
50%乙醇 15. 1 ± 0. 16 0. 11 ± 0. 03 84. 91 ± 2. 74
以稀乙醇和水作为黏合剂制得微丸各项指标差
异不大，结合成本考虑选择蒸馏水作为黏合剂。结
果表明，当黏合剂用量与辅料用量的比值接近 0. 9 ∶
1时，制成的微丸圆整度好，表面光滑，收率较高。
2. 5. 4 释药调节剂的选择 用 MCC 作为骨架材料
制备的微丸，药物释放不太完全，香青兰总黄酮为水
不溶性药物，为了使药物释放完全，常在骨架材料中
加入水溶性填充剂、表面活性剂或崩解剂。本试验
分别以 5%的 PVPP，CMS-Na，PVP(K30) ，L-HPC 和
乳糖为释药调节剂，固定主药与 MCC 比例为 2 ∶ 1制
备微丸。见表 4。
表 4 不同释药调节剂对香青兰黄酮
骨架微丸性质的影响(珋x ± s，n = 3)
调节剂种类 φ / ° Fr /% 得率 /%
2 h 累积
释放度 /%
不加释药调节剂 15. 8 ± 0. 45 0. 07 ± 0. 02 88. 6 ± 1. 56 80. 4 ± 1. 32
PVPP 17. 1 ± 0. 49 0. 16 ± 0. 01 89. 4 ± 1. 30 81. 6 ± 1. 11
CMS-Na 15. 8 ± 0. 33 0. 11 ± 0. 02 91. 4 ± 1. 71 80. 6 ± 1. 72
PVP(K30) 18. 0 ± 0. 49 0. 29 ± 0. 01 70. 4 ± 2. 84 86. 2 ± 2. 03
L-HPC 16. 6 ± 0. 33 0. 04 ± 0. 01 78. 2 ± 2. 23 82. 4 ± 1. 66
乳糖 16. 3 ± 0. 59 0. 02 ± 0. 01 84. 6 ± 2. 18 85. 6 ± 1. 07
由表 4 结果可知，综合考虑不同释药调节剂对
微丸性质的影响，选择乳糖作为释药调节剂，乳糖在
本实验中起到水溶性填充剂与致孔剂的双重作用。
2. 5. 5 乳糖用量的筛选 结果见表 5，乳糖用量以
5%为最佳。
表 5 乳糖的不同用量对香青兰黄酮骨架微丸
性质的影响(珋x ± s，n = 3)
乳糖用量
/%
φ / ° Fr /% 得率 /%
2 h 累积
释放度 /%
3 17. 0 ± 0. 45 0. 03 ± 0. 005 84. 2 ± 1. 51 89. 3 ± 1. 14
5 17. 5 ± 0. 41 0. 03 ± 0. 008 85. 3 ± 1. 43 91. 7 ± 0. 61
7 17. 7 ± 0. 51 0. 04 ± 0. 012 88. 6 ± 1. 48 88. 9 ± 0. 98
9 18. 5 ± 0. 41 0. 06 ± 0. 008 86. 1 ± 1. 00 82. 4 ± 1. 08
2. 6 微丸工艺因素的研究 经多次预试验后获知，
影响挤出滚圆制丸工艺的 3 个主要因素为挤出速度
(A)、滚圆速度(B) 和滚圆时间(C)。选用三因素三
水平正交试验设计作为工艺条件的优化筛选，将选
定的因素水平按 L9(3
4) 正交设计表安排试验，见表
6。以微丸圆整度(Y1)、脆碎度(Y2) 和收率(Y3) 的
加权综合评分(Y = Y3 － Y2 － Y1) 为评价指标，Y 值越
高，对应工艺条件越优，结果见表 7，方差分析见
表 8。
表 6 香青兰黄酮骨架微丸制备工艺正交试验因素水平
水平 A 挤出速度 /Hz B 滚圆速度 /Hz C 滚圆时间 /min
1 25 30 3
2 30 40 5
3 35 50 7
由表 7 可知，在其他条件基本一致的情况下，3
个因素对微丸性质影响的主次顺序为 B ＞ A ＞ C。
正交试验结果表明最优化条件为 A2B2C3。即挤出
速度 30 Hz，滚圆速度 40 Hz，滚圆时间 7 min。
由表 8 可知，所制的 3 批微丸圆整度均较好，堆
密度适宜，脆碎度良好，成品收率高，可直接用于灌
装胶囊或包衣后制成缓控释制剂。
2. 7 微丸的粉体学性质考察 按照优化的处方与
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李悦，等:挤出滚圆法制备香青兰黄酮骨架型微丸
表 7 香青兰黄酮骨架微丸制备工艺正交试验安排
No． A B C Y1 / ° Y2 /% Y3 /% Y
1 1 1 1 21. 4 0. 56 57. 0 35. 0
2 1 2 2 20. 4 0. 08 74. 9 54. 4
3 1 3 3 19. 3 0. 11 84. 2 64. 8
4 2 1 2 21. 2 0. 07 79. 3 58. 0
5 2 2 3 16. 7 0. 05 84. 7 68. 0
6 2 3 1 18. 4 0. 06 85. 8 67. 3
7 3 1 3 18. 5 0. 05 68. 3 49. 8
8 3 2 1 17. 3 0. 10 81. 6 64. 2
9 3 3 2 17. 7 0. 13 84. 2 66. 3
K1 51. 400 47. 600 55. 500
K2 64. 433 62. 200 59. 567
K3 60. 100 66. 133 60. 867
R 13. 033 18. 533 5. 367
表 8 香青兰黄酮骨架微丸粉体学性质(珋x ± s，n = 3)
No． d / g·mL － 1 φ / ° Fr /% 得率 /%
1 0. 821 ± 0. 009 15. 5 ± 0. 45 0. 19 ± 0. 01 86. 3 ± 0. 62
2 0. 840 ± 0. 004 15. 3 ± 0. 62 0. 23 ± 0. 02 86. 5 ± 0. 62
3 0. 863 ± 0. 011 15. 6 ± 0. 54 0. 30 ± 0. 02 86. 5 ± 0. 49
工艺制备 3 批微丸，取一定量微丸(m) 置10 mL 量
筒内，置于振实仪上振实，至微丸体积不再变化，记
录体积数(v) ，计算堆密度(d，d = m /v)。圆整度、脆
碎度及收率的操作方法同 2. 2 项。
2. 8 微丸的体外释放度考察 按照优化工艺制备
的 3 批微丸，依照体外释放度测定法，分别测定香青
兰黄酮微丸的体外释放度，结果见图 1。
图 1 微丸累积释放度考察
3 讨论
骨架微丸一般由药物、骨架材料和致孔剂组成，
挤出滚圆技术制备微丸非常理想的骨架材料为
MCC，它能控制水分在湿料中的分布和运动，将水分
保留在内部空隙处，增加物料的塑性，使物料较易变
形，利于挤出滚圆成丸。但 MCC 骨架微丸的结构致
密、硬度大、孔隙率滴，有时会导致药物释放减慢，尤
其对于难溶性药物的释放产生较大影响。香青兰
黄酮为难溶性药物，并且为克服 MCC 骨架微丸的缺
点，常常加一定量的释药调节剂，以促进药物释放。
挤出滚圆法制备微丸工艺参数优化过程中发现
滚圆速度是影响微丸成型的最关键因素。滚圆速度
慢则剪切力不够，不能将挤出的条状物完全打断，制
得的微丸圆整度较低，多为棒状或哑铃状;滚圆速度
快则剪切力强，微丸圆整度好，但易产生细粉并有黏
壁现象。
研究发现滚圆机的投料量对微丸性质也有一定
影响，当投料量过低时，极易使所投物料的大部分粘
结于此，而收得微丸很少，且粒度分布很宽; 当增加
投料量时，微丸粒度分布变窄，硬度和圆整度提高，
收率增加。但是投料量过大时，一方面，由于滚圆转
速有限，部分粒子未能获得足够的剪切力、离心力，
则微丸圆整度降低，粒度分布变大; 另一方面，由于
粒子表面的黏性，过多的粒子极易造成相互之间碰
撞黏结，从而导致制丸过程失败。通过实验，确定投
料量为 20 ～ 60 g 较为理想。
［参考文献］
［1］ 陈庆华，张强 ． 药物微囊化新技术及应用［M］． 北京:
人民卫生出版社，2008:2328．
［2］ 陈红霞，贾晓斌，陈彦，等 ． 挤出滚圆法制备复方杞芪
微丸的处方及工艺优化［J］． 中国中药杂志，2006，31
(22) :1862．
［3］ 李建北，丁怡 ． 香青兰化学成分的研究［J］． 中国中药
杂志，2001，26(10) :697．
［4］ Steckel． Production of chitosan pellets by extrusion /
spheronization［J］． Eur J Pharm and Biopharm，2004，
57 (1) :107．
［5］ Santos H，Veiga F． Physical properties of chitosan pellets
produced by extrusion-spheronisation: influence of
formulation variables［J］． Inter J Pharm，2002，246(1 /
2) :153．
［6］ Dukic-Ott A，Tho mmes M，Vervaet C，et al． Production
of pellets via extrusion-spheronisation without the
incorporation of microcrystalline cellulose: A critical
review［J］． Eur J Pharm Biopharm ，2009，71(1) :38．
［7］ Varshosaz J，Kennedy R A， Gipps E M． Effect of
binderlevel and granulating liquid on phenylbutazone
pellets prepared by extrusion-spheronization［J］． Drug
Dev Ind Pharm ，1997，23(7) :611．
［责任编辑 仝燕］
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中国实验方剂学杂志
Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae
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Feb．，2012