全 文 ：第 9 卷 第 2期
197 7年 6 月
生物化学与生物物理学报 Vo ] . 9 , N o . 2
A O T A B工(旧 H工M I C A O七B 工O P且 Y S工C人 S IN 工C A J u 刀 e , 1 9 7 7
抗肿瘤药娃儿藤的实验研究
11
. 抗肿瘤作用及药理研究
广西壮族自治区医药研究所
(南 宁)
摘 要
娃儿藤总碱在组织培养 、 抗白指数测定和精原细胞法中均显示有抗肿瘤活性 , 且对小鼠
51 80
、
U 14
、
L 61 5 和大鼠 W2 56 都有抑制作用 。 总碱的主要毒性为呕吐反应。 并对机体巨噬细
胞的吞噬功能有抑制作用 , 但停药后可恢复 。 娃儿藤宁定和娃儿藤宁的抗肿瘤活性和药理 、 毒
性作用与总碱类似 。
遵照伟大领袖毛主席关于“ 中国医药学是一个伟大的宝库 , 应当努力发掘 , 加以提 高”
的教导 , 在防治慢性气管炎的群众运动 中 , 我们深入基层调查研究 , 和广大赤脚医生一起
发现广西民间流传的草药娃儿藤 物乙叩h 。邝 。呱 at ( L i n dl . ) H o ok et tS eu d (又名 三 十 六
荡 )对防治慢性气管炎有一定疗效 。 在亚急性毒性试验中 , 发现该药具有明显降低白细胞
的作用〔 1 , 因而推想其可能有抗白血病作用 。 鉴于该药在我区资源丰富 , 便于推广使用 ,
对巩固和发展合作医疗有积极作用 , 为此进行了娃儿藤总碱、 娃儿藤宁定和娃儿藤宁的抗
肿瘤作用和药理研究 。
方 法 与 结 果
一 、 药品与动物
实验用娃儿藤总碱 、 娃儿藤宁定 (约乙叩入。而。诚词 和娃儿藤宁 (约了叩无砰落耐彻 ) 均系
我所从娃儿藤中提取而得 (以下简称总碱 、 定碱和宁碱 ) 。 用少量 0 . 1 ~ I N 盐酸溶解 , 调
节 p H 至 4 . 5~ 5 . 5 渐加注射用水至需要量即成 。 或按此法制成注射剂备用 。
试验用动物均系我所动物房繁殖饲养。 小鼠体重为 18 ~ 2 克 , 大鼠 石0~ 拐0 克 , 性
别不加限制 , 但每批实验采用同性别的动物 。 6 1 5 为纯种动物。
二 、 抗肿瘤作用
(一 )对体外培养 5 180 细胞的作用
1
. 方法 根据我所具体情况参照国内外的体外培养方法 [卜 ,] , 建立了 5 180 腹水
细胞的体外培养筛选法 , 具体方法如下 :
抽取腹腔接种 6~ 7 天的 5 18 0 (腹水型 )小鼠腹水 , 计数后 , 加入培养基中 (培养基组
成 : 小牛血清 20 毫升 , 0 . 5多水解乳蛋白 H a n k s 液 78 毫升 , 维生素液 1 毫升和每毫升含
本文 1 9 7 6年 9月 16 日收到 。
生物化 学 与 生物物 理学报 9 卷
青霉素 0 0 10 单位 、 链霉素 10 0 微克的抗菌素液 1毫升 )使每毫升含 10 万个瘤 细胞。
将此细胞悬液分装小并 , 每并 0 . 9 毫升 , 给药组和对照组分别加药液或 H a n k日 液 0 . 1 毫
升。 每个样品同时做 3 ~ 4 个浓度 。 馄匀密塞静置培养 3 6 或 4 8 小时拐俨o) 。 然后加伊
红盐水 , 对未染色的细胞计数 。 根据各浓度的抑制百分率 , 用机率单位和对数剂量作图法
求得 m s 。 。 凡 I D S。 在 10 微克 /毫升以下者认为有细胞毒作用 , 1 微克 /毫升 以下者显 著
有作用 。
2
. 结果 总碱和定碱的 功 5。 为 0 . 1 ~ 1 微克 /毫升 , 宁碱为 0 . 0 5 ~ 0 . 1 微克 /毫
升。 表明有显著的细胞毒作用 , 尤 以宁碱为强 。 以本法对六个 已知抗癌药物 : 氮芥 、 哗替
派 、 更生霉素 、 长春新碱、 氟尿喀吮和丝裂霉素进行试验 , 其 DI 5。 均在 1 0 0 微克 /毫升以
下 。
(二 )体外萤光显微镜观察抗白指数实验
1
. 方 法 参照浙江医大附属一院方法进行 5[] 。
2
. 结果 总碱对 1 7 例白血病人的白血病细胞均有损害作用 。其中较强作用 6 例 ,
占 3 5 . 3多 ; 中度作用 8 例 , 占 4 7 . 1多 。 两项合计 14 例 , 占 82 . 4多 。 轻 度 作用 3 例 , 占
飞7 . 6 % 。
当药物浓度均为临床日剂量的 1/ 扣 时 , 总碱与氮芥和环磷酸胺相比较 , 其抗白指数
是相近的 。
(三 )对精原细胞的作用
1
. 方法 参照中国医学科学院药物研究所方法进行 6[] 。
2
. 结果 总碱 、 定碱和宁碱均可引起 B 型精原细胞特异性的消失 , 其最低有效浓
度均为印0 微克 /毫升 。
(卿对动物移植性肿瘤的疗效观察
1
. 方法 参照 19 73 年全国抗癌药物筛选及合成 专题 学 术 座谈会 制定 的方法
进行〔7 , 。
2
. 结果 总碱对肉瘤 18 0 s( 18 0) 、 子宫颈癌 1 4 (U 1 4 ) 、 白血病 61 5 ( L 6 1动 〔 s1 和瓦
克癌 (W 2 5 6) 均有抑制作用 , 其中对 5 1 80 及 W Z邸 作用最好 ;定碱对 5 1 50 , 宁碱对 8 1 80 、
U 1 4 有一定抑制作用 。 见下表 : 、 `
总碱、 定碱和宁碱对动物肿瘤的疗效观察
药 物 剂 量 给 药 途 径 动物数 瘤重或生存天数 抑制率或生命
(毫克 /公斤 ) 和 次 数 (C /少) (C/ T ) 延 长 率 %
5 1 8 0 总 碱 住 . 0 1. M x s q . d · 1 5 / 1 0 2 . 7 5 / 0 . 9 1 6 6 . 9 < 0 . 0 0 1
4
.
0 i
.
P x s q
.
d
.
1 7 / 1 0 工 . 7 4 / 0 . 7 6 5 6 . 3 < 0
.
0 1
定 碱 7 . 0 i . P x s q d · 1_ 7 / 1 0 3 . 0 7 / 2 . 1 6 3 3 . 0 < 0 . 0 1
宁 碱 2 . 0 1. P x s q . d . 2 0 / 1 0 1 . 1 8, ,0 . 54 5 4 . 2 < 0 . 0 2
U 1 4 总 碱 4 0 i . P x s q . d . 1 8 / 8 3一 2 7 /2 . 2 5 3 1 . 2 < 0 . 0 5
4
。
5 i. P x s q
.
d
.
2 0 / 1 0
,
2
.
84 / 1
.
5 4 4 5
.
8 < 0
.
0 0 1
宁 碱 1 . 0 1 . P x s q . d . 20 / 1 0 2 . 8 4 / 2 . 0 2 9 。 6 < 0 . 0 2
L 6 1 5 总 碱 7 . 0 1. P 火 6 q d 12 / 1 0 6 . 0 / 8 . 0 3 3 . 3 < 0 . 0 0 1
、V 2 5 6 总 碱 名. 3 1 . P x s q . d · 6 / 5 9 . 1 6 / 3 . 3 6住. 0 < 0 . 0 5
3
.
0 1
.
P x 7 q月 · 9 / 7 12 . 3/ .6 7 } 45
·
5 < 0
.
0 5
2 期 抗肿瘤药娃儿藤的实验研究 1
三 、 对巨噬细胞吞噬功能的影响
1
. 方 法 取小鼠 76只 , 分为 1 5 小组 , 每小组 5 只 。 取一小组先作巨噬细胞吞噬
实验 , 求出平均吞噬率 。 余下各组即按常规接种 5 18 0 , 并分为给药和对照两大组 , 每组各
七小组 。 给药组每天 以 4 毫克 /公斤的剂量腹腔注射总碱一次 , 连续给药 , 最长给药 9 天 。
分别于接种后第 4 、 6 、 8 、 1 0 、 12 、 1 4 、 16 天在给药前取给药组与对照组各一小组 , 依天津
市药物研究所方法 〔。 〕用爬片法进行 巨噬细胞吞噬试验 。 并 同时剥出瘤块称重 。
2
. 结果 总碱在用药期内 , 对肿瘤生长有抑制作用 , 同时对巨噬细胞的吞噬功能
也有一定的抑制作用 , 但停药后 即可逐步恢复 (图 1 , 2 ) 。
吞噬率
(另)
.
.
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天数
4 6 1 2 1 4 1 60
曰土!停药82!给药01种接
总碱对巨噬细胞吞噬功能及仲瘤生长的影响
一 . : 对照组吞噬率 ; . 一 一 . : 实验组吞噬率 ;
一大 : 对照组瘤重 ; X一 一 X : 实验组瘤重
酬.羚
A
. 带瘤早期对照组吞噬率为 43 . 6% , 吉姆萨 x 1 0 0o B . 带瘤晚期对照组吞噬率下降至 9 . 7% ,吉姆萨 X I O0
图 2 示吞噬现象
四 、 对吉 田腹水肉瘤细胞分裂指数的影响
1
. 方法 取接种后第 6 天的吉田腹水肉瘤大 鼠 5 只 , 各取等量腹水混匀 , 然后取
少许滴于载玻片上 , 加一滴 1 / 10 00 叮咙橙溶液 , 混匀静置片刻 , 在萤光显微镜下检查记
数 , 求出分裂指数 。 再以 4 毫克 /公斤的剂量分别给上述 5 只大鼠腹腔注射总碱 , 6 ~ 8 小
时后 , 依上法再次测定其分裂指数 。
生物化学 与生物物理 学报 9 卷
2
.结果 给药前分裂指数为 1 2编 , 给药后为 石瓜 其细胞分 裂指数 抑制率 为
斑 . 3界 。 说明总碱与瘤细胞直接接触时有抑制瘤细胞有丝分裂的作用 。
五 、 对戊 巴 比妥钠所致小鼠睡眠时间的影响
1
. 方法 取小 鼠 60 只 , 雌雄兼用 , 随机分为 5 组 , 每组 1 0 只 。 在室温 3 o1 C 的安
静环境下 , 除对照组皮下注射蒸馏水外 , 其余各组分别皮下注射总碱 4 毫克 /公斤 、 8 毫
克 /公斤和定碱 3 .石毫克 /公斤 、 宁碱 1 . 5 毫克 /公斤 。 20 分钟后各组均腹腔注射戊 巴比
妥钠 5 0 毫克 /公斤 , 然后记录每只小鼠睡眠时间 , 以动物翻正反射消失和恢复正常为指
标 , 求出各组睡眠时间的均值 。
2
, 结果 总碱两个剂量 组 比对 照 组延 长 41 . 6 ~ 阶外; 定碱 、 宁碱 分 别延 长
1 9
.
7界、 26 . 6界。 但统计学处理均不显著 。
六 、 对麻醉犬急性呼吸 、 血压及心率的影响
1
. 方法 选健康犬 12 只 ,体重 8 ~ 16 公斤 , 雌雄兼用 , 每种药物每一剂量用 2 只 。
按常规方法记录呼吸 、 血压和心率。 并于静脉给药后 15 分 、 3 0 分 、 60 分 , 以后每隔 3 0 ~
6 0 分记录一次 。
2
. 结果 剂量为 4 和 8 毫克 /公斤的总碱均使犬血压下降 , 在给药后 5 ~ 1 5 分钟
出现最低血压 , 约为原血压的 51 . 6 ~ 肠 . 6外。 维持约 1 0 ~ 巧 分钟 , 以后回升至接近原水
平。 定碱 3 毫克 /公斤和宁碱 1 . 2 毫克 /公斤对犬的血压无影响 ; 当剂量增加一倍时 , 给药
后 1 小时血压 即下降 , 在 3~ 4 小时内血压持续下降 , 直至死亡 。 显然此是由于剂量过大
(参见亚急性毒性试验 ) , 出现中毒症状导致动物死亡。 三种药物对心率及呼吸均无显著
影 响 。
七 、 毒性试验
(一 )急性毒性试验
小鼠静脉给药后 , 观察 1 2 天 , 依简化机率单位法 1[ 们计算半数致死量 。 结果 : 总碱为
4 5
.
2 3士 5 . 4 2 毫克 /公斤 , 定碱为 3 6 .良土 5 . 9 2 毫克 /公斤 , 宁碱为 1 3 . 76 士 3 . 42 毫克 /公
斤 ( P 一 0 . 9动 。 给药后动物主要表现嗜睡 , 厌食 , 部分动物稀便 。 定碱和宁碱的毒性反应
比总碱重 , 且维持时间长 。 存活动物可逐渐恢复 。
(二 )亚急性毒性试验
1
. 方法 总碱以兔为试验动物 。 分设 3 . 6 毫克 /公斤组 、 1 . 8 毫克 /公斤组和对照
组 , 每组 6 只动物 。 静脉注射给药 , 每天一次 , 连续 14 天。
定碱 、 宁碱以犬为试验动物 , 亦分设大小剂量组及对照组 , 每组 5 只动物。 药物以
石界 葡萄糖注射液稀释至 6 ~ 8 毫升静脉给药 , 给药时 间共持续 21 天 。 开始每日给药 , 后
因出现明显毒性反应改为隔天给药 : 定碱共给药 10 次 , 用药总量大 、 小剂量组分 别 为
15
.
6 和 7 . 65 毫克 /公斤 ; 宁碱共给药 1 次 , 用药总量大 、 小剂量组分别为 3 . 4 和 1 . 7 毫
克 /公斤 。
以上各组动物在实验期间除观察一般毒性反应外 , 并在给药前后定期进行血常规及
肝 (谷丙转氨酶 、 康香草酚浊度 )肾 (非旦 白氮 )功能测定 。 并根据情况在停药后分批处死
动物作病理解剖检查 (下称剖检 )和对主要脏器作病理切片检查 (下称病检 ) 。
.2 结果 总碱大剂量组于给药一周后其白血球数自给药前的 12 80 0 士 3 0 75个 /立
2期 抗肿瘤药娃儿藤的实验研究 H
方毫米显著下降为 78 0 士 9 10 1( P< 0 . 0 1 ); 小剂量组于给药二周后其白血球数自给药前
的 9 30 土 25 4 3个/ 立方毫米降为 78 0 士 23 1 6(尸< 0 .哟 , 但停药一周后即恢复。 病检结
果 , 大小剂量组动物除肝细胞有不同程度变性外 , 心 、 肺 、 肾均未发现异常。
定碱以 2 . 5 ~ 5 . 0 毫克 /公斤 , 宁碱以 0 . 6~ 1 . 0 毫克 /公斤的剂量每天连续给药时 , 绝
大多数动物在 1石~ 3 0 分钟后出现呕吐 。 除宁碱小剂量组外 , 其他各组在连续给药两次
后 , 均出现精神不佳及厌食 。 定碱大剂量部分动物出现血便和血尿 , 该组动物在第三次给
药后 (总量达 10 毫克 /公斤 )出现眼分泌物增加及结膜刺激症状 。 动物逐步出现死亡 。 为
此在 连续给药 5 次后开始减量 , 并改为隔天给药 , 同时对毒性反应严重而又厌食的动物静
脉给予 6 0外葡萄糖液 40 毫升 , 以使其存活至实验结束 。 各组动物肝肾功能和血象均无
有意义的变化 。 在给药期间死亡和停药后 2 4 小时处死的给定碱或宁碱的动物 , 剖检和病
检可见到胃 、 肠及膀胧粘膜出血 , 死亡的动物有个别心血管内有血栓。 停药后分批处死的
动物个别肝细胞小灶性坏死或点状坏死 。 定碱个别动物肾小球轻度萎缩 。
(三 )呕吐试验
选用 2 0 0 ~ 3 0 克的健康鸽子 , 雌雄不限 , 随机分组 , 每组 3 只 , 按不 同剂量给鸽子作
翼下静脉注射给药 ,在 场 秒以内注射完毕 , 观察呕吐情况 。
结果是总碱 、 定碱和宁碱使全组鸽子全部呕吐的最低剂量分别为 3 毫克 /公斤 、 3 毫
克 /公斤和 1 毫克 /公斤。
讨 论
祖国医学将肿瘤概括于症 、 疲之症内 , 认为应使用消癖 、 破痕 、 去湿浊之药物辨证施
治 。 娃儿藤在我国民间医疗实践中认为其性味温辛有小毒 , 有散痕 、 定喘之功能 ; 临床主
要用于治疗风湿骨痛及痕积肿痛 , 亦用于哮喘〔川 。 因之在理论上 , 娃儿藤作为散疲药物
有可能用于治疗症疲之症的 ; 而实践中我们又发现它对 白细胞作用较敏感 。 这就为我们
提供了研究娃儿藤抗肿瘤作用的理论和实践依据 。 实验证明: 总碱 、 定碱和宁碱对体外培
养的 5 1 8 0 细胞 、 白血病细胞和对精原细胞有显著作用 ; 在实验治疗中 , 总 碱对 8 18 0 、
U 1 4
、
L 6 1 5 和 W 2 5 6 均有抑制作用 , 而定碱对 5 1 8 0 , 宁碱对 5 1 8 0 和 U 1 4 有抑制作用 。 且
从总碱的初步临床报告 (临床日剂量成人为 1 6 ~ 2 0 毫克 )来看 1[ 幻 , 对白血病具有一定疗
效 , 从而证实了我们的设想 。 鉴于总碱具有较广泛的抗动物肿瘤作用 , 而分离定碱 、 宁碱
后剩余的总碱部分不再呈现抗肿瘤作用 , 因之定碱和宁碱以及定碱 、 宁碱和总碱中的其他
物质是否有协同作用 , 值得进一步研究 。
从组织培养和抗 白指数测定的结果来看 , 总碱 、 定碱和宁碱具有细胞毒作用 。 根据总
碱抑制吉田肉瘤细胞的分裂指数 , 可认为其作用环节之一是抑制细胞的有丝分裂 。
最近报告 1[ 幻 , 绝大多数的恶性肿瘤患者巨噬细胞吞噬功能低下 , 但经手术或其他各
种治疗后存活 3 ~ 1 5 年的患者其吞噬功能大多恢复或接近正常。 尽管吞噬活动是机体的
一种非特异性免疫功能 , 由于它能在瘤灶 内杀灭瘤细胞和从血流中清除游离的肿瘤细胞 ,
从而对恶性肿瘤的生长和扩散起遏止作用 。 我们的实验也得到类似结果 , 当对 照组吞噬
功能在较高水平时 , 肿瘤生长缓慢 ; 当机体吞噬功能显著下降时 , 肿瘤迅速生长。 给总碱
生 物 化学 与 生物 物理 学 报 9 卷
后 ,在抑制肿瘤生长的同时也影响了机体的吞噬功能 ; 停药后 , 吞噬功能有所恢复 , 但肿瘤
也因停药而开始生长 , 当吞噬功能又显著下降时 ,肿瘤便迅速生长 。 这与总碱临床试用治
疗急性白血病缓解期较短 , 停药后易复发相符合 。 这也反映了药物 、 机体吞噬功能和肿瘤
生长三者之间的相互关系 。 如能合理调整疗程间隔和用药时间 , 将吞噬功能控制在一定
水平 , 使药物最大限度 地发挥抑制肿瘤生长的作用 , 有可能延长缓解期 , 提高疗效 。
实验中曾观察到动物在给药后呈安静状态 , 但对戊 巴比妥钠的催眠作用无显著影响 。
临床试用中发现个别病人在超过常用剂量时有中枢神经症状 , 但停药后即可恢复。 此与
文献报道 〔14] 的从娃儿藤同属植物中分离而得的具有不可逆中枢作用的 约 Z卿的 r初功 的作
用不尽相同 。
总碱对麻醉动物有一定的降压作用 , 但此作用时间短暂 , 在临床没有发现此现象 。 鉴
于定碱和宁碱在中毒剂量下 , 曾使动物血压持续下降直至死亡 , 为此建议 临床在超过常用
剂量时应注意病人血压之变化 。
从鸽子呕吐试验及犬的亚急性毒性试验中可见总碱 、 定碱和宁碱有显著的致呕吐作
用 , 并因之而导致动物厌食和精神不佳。 在临床试用 中 , 呕吐是使病人不能坚持用药 , 限
制增加剂量和提高疗效的重要原因 。 在临床试用中 , 曾将总碱加于 6务葡萄糖液 6 0 毫
升内低速静脉滴注 (每分钟 3 0 滴 ) , 在减轻呕吐等副作用方面收到 良好效果 1t 5] 。 因此 , 从
各种途径进一步研究防止呕吐的办法对提高疗效具有重要意义 。
根据总碱 、 定碱和宁碱在提取过程中常见的对皮肤粘膜明显的刺激作用 , 总碱多次静
脉注射时血管的发炎现象以及定碱和宁碱在亚急性毒性试验中动物出现的结膜刺激症状
等 , 我们推测 : 毒性试验中致死的个别动物剖检所见胃肠道和膀耽粘膜充血和出血以及心
血管内血栓形成及心 内膜充血等现象可能是由于药物刺激所引起。 这种对 胃肠道的刺激
作用亦可能是引起呕吐的原因 。
参 考 文 献
〔1 5〕
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2 期 抗肿瘤药娃儿藤的实验研究 n 14 5
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