全 文 ：·技术与方法·
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2014年第9期
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（责任编辑 狄艳红）

紫杉醇是从红豆杉中提取的最具前途的抗癌药
物之一，其抗癌机理明确，对卵巢癌，乳腺癌，肺
癌等具有较好的疗效［1］，通常抗癌药物通过注射给
药，但是紫杉醇的难溶性使其制成注射剂有很大困
难。1965 年，Bamghman 等［2］发现，当把磷脂分散
在水中时可以形成多层或者单层、闭合的小囊泡。
经过进一步的研究，这种囊泡结构类似于由磷脂分
子层组成的生物膜，这种结构后来被人们称为脂质
体。1971 年，Gregoriadis 等［3］提出脂质体可以作为
药物的载体。脂质体可将药物包埋在磷脂分子层中，
形成药物脂质体复合物，有较好的生物相溶性，既
可以作为水溶性药物载体又可以作为脂溶性药物载
体，并且可以改变药物的一些性质，如药代动力学
特征、降低溶剂和药物的毒副作用、提高药物的靶
收稿日期 ：2014-01-26
作者简介 ：乔广军，男，工程师，研究方向 ：产品研发与管理 ；E-mail ：qiaoguangjun72@163.com
紫杉醇脂质体制备方法优化比较
乔广军  张保奎  杨荣  焦毅  季大林
（南京绿叶思科药业有限公司，南京 210061）
摘 要 ： 为了优化紫杉醇脂质体制备工艺，探究逆向蒸发法、高剪切法、薄膜分散法、注入法及复乳法等脂质体制备方法，
对逆向蒸发法制备工艺及制剂处方进行单因素考察，由试验结果得出最优处方为药脂比为 1∶25，磷脂含量为 2.5%，胆固醇与磷
脂比为 1∶9，并对包封率以及粒径等指标进行初步评价，最终按照优化后的工艺制得的紫杉醇脂质体的包封率较高，粒径大小符
合要求，质量稳定。
关键词 ： 紫杉醇脂质体 制备工艺 单因素
Comparison on Optimization of Preparation Methods of Taxol
Containing Liposomes
Qiao Guangjun Zhang Baokui Yang Rong Jiao Yi Ji Dalin
（Nanjing Pharmaceutical Co. Leafy Cisco，Nanjing 210061）
Abstract: To optimize the docetaxel-containing liposome preparation technology, some liposome preparation methods were researched,
such as reverse evaporation technique, high shear, film dispersion method, injection and multiple emulsion method. The single factor experiment
was adopted to inspect the reverse evaporation technique and prescription preparation. The ideal combination of preparation and formulation
were as follows ：taxol-phospholipids=1∶25, phospholipid content 2.5%, cholesterol-phospholipids=1∶9. The reverse evaporation technique
and the optimized preparation can be used to prepare paclitaxel liposome successfully.
Key words: Paclitaxel liposome Preparation process Single factor
向性、保留或提高药物活性等。脂质体药物的优势
引起全球研究的热潮，但是其存在保质期短、稳定
性差等问题。近些年由于技术的不断进步，各国研
究者的不懈努力，脂质体药物已成为一种新型的给
药系统（Drug deliverysystem，DDS）［4，5］。紫杉醇脂
质体药物具有一定的靶向性，延长药物在体内的半
衰期，改善难溶性药物的溶解度，降低药物毒、副
反应等诸多优点［6］。近年来国内外对紫杉醇脂质体
的研究已取得一定的进展［7-10］，并且有许多关于新
型紫杉醇脂质体研究的报道［11］，这给人们带来希望。
Yoshizawa 等［12］以胆固醇、大豆卵磷脂、PEG-DSPE
（90∶10∶5，W/W）为膜材，制备了经 PEG 表面修
饰的紫杉醇脂质体 ；Zhang 等［13］通过逆相蒸发法制
备得到紫杉醇磁性脂质体，并在一定条件下制得低
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2014年第9期46
压冻干的磁性脂质体。本实验室探究了使用不同的
脂质体制备工艺所得紫杉醇脂质体的情况，并且对
紫杉醇脂质体进行了单因素考察，以期为解决现行
紫杉醇给药方式中存在的不良反应问题，提高患者
对其耐受性提供依据。
1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 主要仪器 旋转蒸发仪（上海申生科技有限
公司）；ZetasizerNanoZS90 粒度测定仪（英国 Malvem
公司）；FA-25 型高速分散匀质机（上海 FLUKO 公
司）；SHB-3 循环水真空泵（上海申生科技有限公司）；
B5500S-DTH 型超声波破碎仪（美国 BRANSON 公
司 ）；AT201 电 子 天 平（ 瑞 士 METTLER TOLEDO
公司）；LC-10A 型高效液相色谱仪（日本岛津）；
H2600 透射电子显微镜（日本）。
1.1.2 主要试剂 紫杉醇（上海天伟生物制药有限
公司）；注射用大豆磷脂（上海太伟药业有限公司）；
胆固醇（上海奥博生物技术科技有限公司）；乙醚，
无水乙醇等均为分析纯，所用水为灭菌注射用水。
1.2 方法
1.2.1 紫杉醇脂质体制备工艺考察 分别使用 6 种
不同的制备方法［14-16］，考察紫杉醇脂质体制备情况，
以得到最佳的制备工艺。
1.2.2 薄膜超声法 分别称取一定量胆固醇、大豆
磷脂、紫杉醇，加入无水乙醇在热水浴中溶解，完
全溶解后再用减压旋转蒸发仪去除无水乙醇，使溶
质形成一层均匀的薄膜，再加入 pH7.4 的 PBS（磷
酸盐缓冲液）中，超声适当时间即可。
1.2.3 乙醇注入法 分别称取一定量的胆固醇、大
豆磷脂与紫杉醇，加入乙醇在热水浴中使其溶解，
使用减压旋转蒸发法，除去一部分无水乙醇，其余
的无水乙醇缓缓注入 45℃的磷酸盐缓冲液中，在注
入的同时超声。所有的注射完成后继续超声 30 min，
在 60℃条件下减压旋转除去无水乙醇，即可。
1.2.4 乙醚注入法 分别称取一定量的胆固醇、大
豆磷脂与紫杉醇，加入乙醇在热水浴中使其溶解，
旋转蒸发除去无水乙醇可得一层均匀的脂质薄膜，
使用乙醚使薄膜完全溶解，再将该乙醚溶液缓缓注
入 35℃的磷酸盐缓冲液中，在注入的同时超声。所
有的注射完成后继续超声 30 min，在 35℃条件下减
压旋转除去无水乙醇，即可。
1.2.5 复乳法 分别称取一定量的胆固醇、大豆磷
脂与紫杉醇，加入乙醇在热水浴中使其溶解，旋转
蒸发除去无水乙醇可得一层均匀的脂质薄膜，使用
乙醚使薄膜完全溶解，再加入 pH7.4 的磷酸盐缓冲
液，使用高速分散器高速搅拌成为 O/W 乳剂（6 000
r/min，3 min）；另外称取适量大豆卵磷脂，胆固醇，
溶于无水乙醚中，再加入适量的含有紫杉醇的磷酸
盐缓冲液（pH6.8），使用高速搅拌器搅拌为 W/O 乳
剂（1 000 r/min，3 min），将两种乳剂混合，在高速
分散器上高速搅拌为 W/O/W 复型乳剂（1 000 r/min，
3 min），35℃条件下旋转蒸发除去乙醚，即可。
1.2.6 高剪切法 分别称取一定量的胆固醇、大豆
磷脂与紫杉醇，加入乙醇在热水浴中使其溶解，旋
转蒸发除去无水乙醇可得一层均匀的脂质薄膜，加
入磷酸盐缓冲液（pH7.4）中以磁力搅拌器进行初步
匀化，再将其放在高剪切机下高速剪切（16 000 r/min，
4 min），即可。
1.2.7 逆向蒸发法 称取一定量的胆固醇、大豆磷
脂与紫杉醇，加入乙醇在热水浴中使其溶解，旋转
蒸发除去无水乙醇可得一层均匀的脂质薄膜，加入
一定量的乙醚使薄膜溶解，加入 pH7.4 的磷酸盐缓
冲液，用高速剪切机剪切为 O/W 乳剂（16 000 r/min，
5 min），在 35℃条件下旋转减压蒸发除去乙醚，搅
拌适当时间即可。
1.2.8 单因素考察 从以上 6 种脂质体制备方法中
选出最优的制备方法进行单因素考察，以包封率［17］
为考察指标，考察磷脂用量（1%、1.5%、2%、2.5%
和 3%）、药脂比（1∶15；1∶20；1∶25；1∶30；1∶35）、
胆固醇与磷脂比（1∶3 ；1∶6 ；1∶9 ；1∶12 ；1∶15
和 1∶18）、油相种类（乙酸乙酯、乙醚、石油醚、
氯仿和无水乙醇）、水相与油相比例（1∶1 ；2∶1 ；
3∶1 和 4∶1）、剪切速率（3 000、6 000、9 000 和
12 000 r/min）、剪切时间（1、3、6 和 9 min）、搅拌
时间（0、0.5、1、1.5 和 2 h）、最后对最佳脂质体
制备工艺进行重现性考察。
2014年第9期 47乔广军等：紫杉醇脂质体制备方法优化比较
2 结果
2.1 紫杉醇脂质体制备工艺考察
分别取以上 6 种制备工艺所制备的紫杉醇脂质
体，以包封率，稳定性，外观为指标确定最佳的制
备方法。结果如表 1 所示。
表 1 制备工艺选择
方法 外观 包封率（%）
高剪切法 乳白色，半透明，浊液 80.2
逆相蒸发法 澄清，略显淡黄色 91.7
复乳法 白色胶体 30.7
薄膜蒸发法 澄清，淡黄色 89.8
乙醚注入法 澄清，淡黄色 90.5
乙醇注入法 澄清淡蓝 86.7
由表 1 结果可知，逆向蒸发法所制备的紫杉醇
脂质体溶液澄清透明、均一，包封率达到 91.7%，
且十分稳定，室温下可以存放 3 个月，优于其他制
备工艺。加入乙醇成膜后，再通过高速剪切脂质体，
并且用乙醚水化，由此形成的膜不容易被破坏，也
提高了脂质体的包封率和稳定性。后续研究使用最
佳的逆向蒸发法制备紫杉醇脂质体。
2.2 紫杉醇脂质体处方单因素考察
2.2.1 磷脂纯度以及用量对脂质体的影响 脂质体
的形成受到磷脂纯度的影响［18］，一些杂质中含有带
电负性基团的物质，这些电负性基团会造成脂质体
的制备和贮藏过程中药物泄露。因为磷脂纯度越高
效果越好，所以选择 95% 纯度的 PC-95。通常脂质
体中的磷脂含量在 1%-5% 之间，并且磷脂的含量
会影响脂质体的粒径、包封率、稳定性。本研究以
包封率为考察指标，探究了磷脂用量分别在不同浓
度（1%、1.5%、2%、2.5% 和 3%） 时 所 制 的 脂 质
体的质量。结果（图 1）显示，磷脂用量在 2.0%、
2.5%、3.0% 时包封率相差不大。磷脂用量在 3.0%
时会出现团状聚集物，磷脂用量在 2.0% 时所得脂质
体稳定性弱于 2.5% 磷脂用量所制得的脂质体，因此
最佳磷脂用量为 2.5%。
2.2.2 药脂比对脂质体的影响 在制备紫杉醇脂质
体的过程中，药物的包埋是通过把脂溶性的药物镶
嵌在磷脂双分子层中实现的，因此磷脂和药物的比
例显著地影响脂质体的包封率、载药能力以及存放
时的药物泄露率。作者以脂质体的包封率为考察指
标，探究了药脂比分别为（W/W）1∶15、1∶20、1∶25、
1∶30 和 1∶35 时所制备脂质体的包封率，以确定
最适宜的药脂比。结果（图 2）显示，随着脂药比
的增大，包封率逐渐增大，在所考察的比例中药脂
比为 1∶35 时包封率最大，但是脂质体的稳定性却
不是如此，当药脂比为 1∶25 时，脂质体稳定性最强，
因此最佳的药脂比为 1∶25。
1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
0
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100वሱ⦷% ⼧㜲⭘䟿(%)
图 1 磷脂用量对脂质体的影响
1:15 1:20 1:25 1:30 1:35
0
20
40
60
80
100वሱ⦷% 㦟㜲∄%
图 2 药脂比对脂质体的影响
2.2.3 胆固醇与磷脂比对脂质体的影响 胆固醇能
够调节磷脂分子膜的流动性，可以把固态的磷脂调
节为液晶态。脂质体分子膜的流动性降低，相应药
物的包封率和稳定性在一定程度上得到提高。本
研究考察了胆固醇与磷脂的比分别是 1∶3、1∶6、
1∶9、1∶12、1∶15 和 1∶18 时的脂质体的包封率，
确定了最适宜的胆固醇与磷脂比，结果如图 3 所示。
图 3 显示，当胆固醇与磷脂比为 1∶9 时，包封
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2014年第9期48
随着泡沫的溢出，所包埋的药物会随之流出。通过
对比发现，当水相与有机相的比为 3∶1 时制备过程
中无泡沫出现，并且得到均一稳定的溶液，因此水
相与有机相的最佳比为 3∶1。
2.2.6 剪切速率及剪切时间的探究 以包封率和
平均粒径为考察指标，考察高剪切速度对其的影
响。考察了剪切速率分别为 3 000、6 000、9 000 和
12 000 r/min 时对脂质体的包封率及粒径的影响。结
果见图 5。剪切时间不同所制备的乳剂均匀程度不
同，为使药物充分分散在有机相与水相中从而得到
均一稳定的 O/W 型乳剂，考察了剪切时间分别为、3、
6 和 9 min 对乳剂的影响。其中考察指标为包封率，
有机相与水相的体积共有 60 mL。结果如图 6 所示。
由图 5 可知剪切速率对包封率基本无影响，由
试验结果可知随着剪切速率的增大粒径逐渐减小，
较小的粒径利于长循环，所以选择 12 000 r/min 的剪
1:3 1:6 1:9 1:12 1:15 1:18
0
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100वሱ⦷% 㛶പ䞷о⼧㜲∄%
图 3 胆固醇与磷脂比对脂质体的影响
率最大 ；当比例大于或者小于 1∶9 时，包封率均降
低，所以最佳的胆固醇与磷脂比为 1∶9。
2.2.4 油相种类的选择 采用有机溶剂作为油相，
不同的有机溶剂有不同的水溶性，所形成的 O/W 型
含药乳剂情况会有所不同。本研究以脂质体的形态
为考察指标，分别考察以乙酸乙酯、乙醚、石油醚、
氯仿和无水乙醇为油相时所制备的脂质体的形态，
以确定最佳的油相。结果如表 2 所示。
表 2 油相种类的选择
有机溶剂 现象
氯仿-异丙醚（1∶1） 无脂质体形成
乙酸乙酯 淡黄色澄清液体，重复性差
乙醚 稳定均一澄清溶液，重复性较好
石油醚 粘稠胶状液
乙醇 较沉淀及泡沫出现，
由表 2 可知，以乙醚为油相可以制得稳定均一，
重复性好的脂质体，因此选择乙醚为油相。
2.2.5 乳化过程中水相与油相比例的探究 乳化过
程是逆相蒸发法的关键，乳剂的均匀性，乳滴的大
小，药物在乳滴中的包埋都会受到有机相用量多少
的影响。成乳的关键是水相与有机相的比例，本研
究以脂质体的制备情况和包封率为考察指标，研究
了水相与油相比例分别为 1∶1、2∶1、3∶1 和 4∶1
时制备脂质体的情况，以确定适宜的水相与油相的
比例。结果如图 4 所示。
由图 4 可知，水相与有机相比对包封率几乎无
影响，在制备过程中增加有机相用量，有泡沫产生，
1:1 2:1 3:1 4:1
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100वሱ⦷% ≤⴨оᴹᵪ⴨∄%
图 4 乳化过程中水相与油相比例的探究
3000 6000 9000 12000
0
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100वሱ⦷% ࢚࠷䙏⦷r/min
图 5 剪切速率对脂质体的影响
2014年第9期 49乔广军等：紫杉醇脂质体制备方法优化比较
切速率。由图 6 可知随着剪切时间的增大，包封率
增大，当剪切时间大于 3 min 时，包封率受到很小
影响。因此选择 6 min 为最佳的剪切时间。
率 90.8%，粒径 127 nm ；第 3 组包封率 91.0%，粒
径 129 nm。3 组样品相差不大，因此以上试验所得
最佳脂质体制备工艺重现性较好。
3 讨论
由于脂质体药物的诸多优点，国内外许多研究
者经过不懈的努力开发出了许多脂质体制备的方法。
制备脂质体的方法有薄膜蒸发法、超声波法、复乳
法、逆向蒸发法、注入法、冷冻干燥法和冻融法等。
已经有许多性质优良的药物脂质体制备成功，王浩
等［19］以商品大豆磷脂为膜材，采用薄膜分散 - 微
孔滤膜挤出（或高压均质）- 冷冻干燥工艺得到了
粒径均一，性质稳定，包封率在 90% 以上的优良紫
杉醇冻干脂质体。蒋天智等［20］采用超声薄膜法制
备了包封率高达 97.6% 的长循环紫杉醇脂质体。刘
素兰等［21］以卵磷脂和两亲性材料 PLGA-PEG 为脂
质体材料，同时在其表面引入靶向基团（Angiopep），
利用纳米沉淀的方法制备得到粒径在 100 nm 左右的
紫杉醇脂质体。本研究比较了 6 种制备脂质体的方
法，并且考察了单因素对脂质体制备的影响，得出
了最佳的脂质体制备工艺，基本符合工业化生产脂
质体成本低廉、处方组成简单、设备要求低、生产
周期短、性质稳定的要求，与现有报道相比体现出
一定的优势。将紫杉醇包埋于脂质体中，有效的避
免了游离紫杉醇毒副作用大，生物利用率低，水溶
性与稳定性差以及靶向性不够，内循环时间短等问
题。优良的脂质体载体制备工艺也在一定程度上缓
解了紫杉醇药物市场供应不足的压力。在科学技术
飞速发展的今天，对脂质体的研究逐渐深入，不同
学科相互交叉，相信新型脂质体以及更加优良的脂
质体制备工艺将会出现，使脂质体具有更加广阔的
应用前景。
4 结论
作者探究了 6 种常用的脂质体制备方法，并且
对逆向蒸发法制备工艺以及制剂处方进行了单因素
考察，由试验结果得出逆向蒸发法为最优的脂质体
制备工艺，最优处方为药脂比为 1∶25，磷脂含量
为 2.5%，胆固醇与磷脂比为 1∶9，并且对包封率以
及粒径进行初步评价，包封率较高，粒径大小符合
要求，质量稳定。
1 3 6 9
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100वሱ⦷% ࢚࠷ᰦ䰤min
图 6 剪切时间对乳剂的影响
2.2.7 搅拌时间的影响 通过旋转蒸发仪除去乙醚
后，脂质体已经初步形成，对脂质体溶液搅拌一段
时间可以得到粒径均一的样品，但是搅拌时间可能
对脂质体造成一定的影响。为确定最佳的搅拌时间，
以包封率为考察指标，考察了不同的搅拌时间对脂
质体的影响。由图 7 可知，搅拌时间对包封率影响
不大，搅拌时间为 1 h 时重复性较好，因此最佳搅
拌时间为 1 h。
0 0.5 1 1.5
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图 7 搅拌时间对脂质体的影响
2.3 紫杉醇脂质体制备工艺的重现性考察
为考察处方以及制备工艺的稳定性和重现性，
按照以上试验所得的最佳制备工艺制备 3 组样品，
第 1 组包封率为 91.2%，粒径 128 nm ；第 2 组包封
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2014年第9期50
参 考 文 献
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（责任编辑 狄艳红）