全 文 ：少，在中心点进行重复试验以提高试验精度，同时采
用非线性拟合可信度好，预测值与真实值更接近，结
果更直观，便于分析。
大承气汤常压机器煎煮过程中，药材浸泡时间、
煎煮时间、加水量等因素没有固定的参数控制，导致
所煎出的汤剂有效成分含量参差不齐，药效相差甚
远。本实验以大承气汤有效成分综合评分值为评价
指标，对其常压机器煎煮工艺进行研究，量化了各个
影响因素的参数，确定了最佳煎煮工艺路线，为使大
承气汤成为煎煮工艺稳定、质量可控、疗效确切的中
药汤剂奠定了基础。
参 考 文 献
［1］王继弟，李浜，张素君 . 大承气汤研究进展［J］. 山东中
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［2］卢秀鸾，吴明志，贾锡莲 . 论大承气汤［J］. 天津中医药
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星点设计-效应面法优化复方垂盆草微丸制备工艺
严国俊1，2，蔡宝昌2，3* ，潘金火1，潘苏华1，陈 军1，2，蒋志涛1，毛敏珏1
(1. 南京中医药大学药学院，江苏 南京 210046;2. 南京中医药大学 /国家教育部中药炮制规范化及标准化
工程研究中心，江苏 南京 210029;3. 南京海昌中药集团，江苏 南京 210061)
摘要 目的:采用星点设计-效应面法优化流化床侧喷法制备复方垂盆草微丸的制备工艺。方法:以喷液速度
(泵速)、转盘转速和滚圆时间为考察因素，以圆整度、休止角、脆碎度、微丸得率及总评归一值(OD)为指标，采用多
元线性回归及二次多项式拟合，建立方程式，根据最佳模型描绘效应面，再根据效应面优选纯化工艺参数。结果:
二次多项式拟合的相关系数明显优于多元线性回归方程，根据效应面优化的最佳纯化工艺参数为:喷液速度(泵
速)为 7 r /min、转盘转速 250 r /min、滚圆时间 10 min，验证试验表明预测值与实测值无显著性差异。结论:星点设
计-效应面优化法用于复方垂盆草微丸的流化床侧喷法制备工艺优化，模型预测性良好，实验设计有较高的可靠
性，得到的工艺条件稳定。
关键词 微丸;流化床;制备工艺;星点设计-效应面优化法
中图分类号:Ｒ283. 6 文献标识码:A 文章编号:1001-4454(2013)04-0661-05
收稿日期:2012-06-15
基金项目:江苏省高校研究生科研创新计划项目(2010);江苏省科技支撑计划(社会发展)项目(BE2009681);江苏省中医药管理局基金
项目(LZ11200)
* 通讯作者:蔡宝昌，Tel:02585811112，E-mail:bccai@ 126. com。
垂盆草复方是临床经验方，由垂盆草、柴胡、枳
壳、白术等药味组成，具有疏肝健脾、清化湿热之效，
对急、慢性肝炎，肝郁脾虚，湿热雍结证具有十分显
著的治疗作用。本课题组在原方的基础上，以复方
中提取分离的总黄酮、总皂苷等有效部位为原料，进
一步研究制成临床使用方便，剂量适宜，质量可控，
疗效可靠的新型制剂。中药微丸具有与胃肠道接触
面积大，不受胃排空影响，流动性好，重量差异小等
优点〔1〕，还可以进一步包衣，起到防潮、控制释放速
度或释放部位，制成缓控释制剂或定位释放制剂。
制备中药微丸的方法多为挤出滚圆法、离心造粒法
等，采用流化床制微丸的报道较少，本文以星点设
计-效应面优化法，对流化床侧喷法制备复方垂盆草
微丸的工艺进行优化，考察该制备工艺的可行性，为
大生产放大工艺提供依据。
1 仪器与材料
1. 1 仪器 WBF-Ⅱ型多功能流化床实验机(重庆
英格造粒包衣技术有限公司);空气压缩机(厦门东
亚机械有限公司);CS-2 型脆碎度测试仪(天津市医
疗器械研究所);85-1 型恒温磁力搅拌器(江苏省金
坛市荣华仪器制造有限公司);TD10001 型电子天平
(天津市天马仪器厂);标准检验筛(江苏南京市雄
晨筛网厂);Statistica 7. 0 统计软件(StatSoft，Inc. )。
1. 2 材料 复方垂盆草有效部位群提取物(自制，
批号:120312);药用微丸丸芯(常州法码泰克药用
辅料有限公司，批号:110912);微晶纤维素(安徽山
河药用辅料股份有限公司，批号:110126);微粉硅
胶(安徽山河药用辅料股份有限公司，批号:
101223);滑石粉(青岛金莺滑石有限公司，批号:
101213)。
·166·Journal of Chinese Medicinal Materials 第 36 卷第 4 期 2013 年 4 月
DOI:10.13863/j.issn1001-4454.2013.04.003
2 方法与结果
2. 1 复方垂盆草有效部位群提取物的制备 按处
方比例，称取饮片，加 10 倍量水煎煮 3 次，每次 1. 5
h，合并水煎液浓缩至 2 g /mL，加乙醇至 80%沉淀 8
h 后抽滤，滤液回收乙醇，浓缩至 0. 33 g /mL，上
D101 型大孔树脂柱，先用水洗脱 2 BV，弃去;再以
80%乙醇洗脱，收集 7 BV 洗脱液，回收乙醇，浓缩，
得含总黄酮、总皂苷的有效部位群浸膏，浓度为 1 g /
mL。
2. 2 微丸质量评价指标
2. 2. 1 圆整度:采用平面临界稳定性法〔2〕测定，将
15 g 过筛后的微丸(20 ～ 30 目)置于平板上，将平
板一侧抬起，测量在微丸开始滚动前倾斜平面与水
平面所形成的夹角，此角即为平面临界角，用 Φ 来
表示。测定微丸的平面临界角可以反映微丸圆整情
况，平面临界角越小，圆整度越好。
2. 2. 2 休止角:采用固定漏斗法测定休止角〔3〕，即
取微丸样品适量，使其通过玻璃漏斗自由落在平面
上，直到堆成最大直径的圆锥体为止，测量圆锥体直
径 D，高度 H，由方程 tgα = 2H /D 计算休止角 α。休
止角既可反映微丸的流动性，又可间接反映其圆整
度。休止角越小，粉体的流动性越好，圆整度亦越
好。
2. 2. 3 脆碎度:精密称取一定质量的微丸 G0(20
～ 30 目)，置于脆碎度测试仪中，旋转 4 min，25 r /
min，取出微丸过 30 目筛，精密称重为 G1，按公式计
算微丸的脆碎度 Fr。此比值越小，则微丸质量越
好。其公式为 Fr =(G0 － G1)/G0 × 100 %。
2. 2. 4 微丸得率:取未过筛微丸约 15 g，精密称重
为 G0，过 20 ～ 30 目筛，精密称重 20 ～ 30 目微丸质
量为 G1，计算微丸在 20 ～ 30 目间占微丸总重的比
例，即为得率，其公式为 f = G1 /G0 × 100 %。
2. 3 制剂处方确定
2. 3. 1 复方有效部位群的浓度确定:取复方垂盆
草有效部位群浸膏，调整浓度为 0. 8、1. 0、1. 2 g /
mL，取 0. 3 ～ 0. 5 mm 空白丸芯 600 g，分成 3 份，分
别与不同浓度的药液以流化床侧喷法制备微丸，三
种微丸制备工艺参数相同，即雾化压力 300 kPa，泵
速 6 r /min，转盘转速 600 r /min，滚圆时间 30 min，
转盘高度 6 mm，进风温度 90 ℃，风机频率 40 Hz。
制得的微丸测定得率、圆整度、休止角等指标，并观
测其可操作性，结果见表 1。
结果表明药液浓度较低时，微丸黏连，不易滚
圆，圆整度较差，得率较低，成型性不佳，浓度较高
时，微丸黏连程度减轻，但流化床侧壁黏附较多，微
丸得率不高，因此选择得率和圆整度均较好的中等
浓度的药液，但依然有黏连现象，需要加入抗黏剂进
一步考察。
表 1 药液浓度考察
浓度
/(g /mL)
考察指标
圆整度
/ °
休止角
/ °
脆碎度
/%
得率
/% 可操作性
0. 8 30 39 1. 303 62. 1 黏连，不易操作
1. 0 26 34 1. 123 85. 3 稍黏连
1. 2 29 37 1. 206 78. 9 稍黏连
2. 3. 2 抗黏剂的选择:在 1. 0 g /mL药液中加入不
同比例的滑石粉、微粉硅胶、微晶纤维素按照
“2. 2. 1”项下的方法，进行流化制微丸，以同样的指
标评价，结果表明加入 8%滑石粉能大大增强制丸
的可操作性，滚圆无黏连，得率、圆整度、休止角、脆
碎度等指标均较好，选择在药液中加入 8%的滑石
粉，作为抗黏剂。
2. 4 星点设计优化制备工艺
2. 4. 1 试验设计:确定制剂处方之后，需要考察流
化床侧喷法的工艺参数，通过预实验发现泵速、转盘
转速及滚圆干燥时间三个因素对于微丸成型影响显
著，因此选择泵速(X1)、转盘转速(X2)和滚圆时间
(X3)为自变量，以圆整度(Y1)、休止角(Y2)、脆碎度
(Y3)、得率(Y4)为应变量，按照星点设计的要求，每
个因素取 5 个水平(表 2)，各因素极大极小水平值
根据预试验结果设立，其他工艺参数依据单因素考
察结果确立，即雾化压力 300 kPa，转盘高度 6 mm，
进风温度 90 ℃，风机频率 40 Hz。试验具体安排及
结果见表 3。
单指标的优化可以依据结果直接进行判断，但当
指标超过一个时，指标间往往互相影响，对某一项指
标有利的条件可能不利于另一指标，最终选择条件往
往依据这些指标的综合效应。因此需要引入总评“归
一值”(overall desirability，OD)的概念，每个指标均标
准化为 0 ～1之间的“归一值”，各指标“归一值”求算
几何平均数，得总评“归一值”〔1〕。公式如下:
OD =(d1d2. . . dn)
1 /n，n为指标数
对取值越小越好的因素和取值越大越好的因素
采用 Hassan〔4〕方法分别进行数学转换求“归一值”
dmin和 dmax，dmin =(ymax － yi)/(ymax － ymin)，dmax =(yi
－ ymin)/(ymax － ymin)。其中 yi 为评价指标，ymax为该
评价指标的最大值，ymin为该评价指标的最小值。本
实验圆整度(Y1)、休止角(Y2)、脆碎度(Y3)这三个
指标值都是越小越好，因此采用 dmin计算 OD 值，而
微丸得率(Y4)越大越好，则采用 dmax计算 OD 值。
·266· Journal of Chinese Medicinal Materials 第 36 卷第 4 期 2013 年 4 月
计算结果见表 3。
2. 4. 2 模型拟合与预测:以评价指标 Y1、Y2、Y3、Y4
及 OD值为应变量，使用 Statistica 7. 0 软件对实验结
果进行多元线性回归和二项式拟合，以相关系数 r
评定模型的优度，r 值越大，模型拟合情况越好。结
果如下:
表 2 因素各水平的代码值和实际操作物理量
自变量
水平
－ 1. 732 － 1 0 1 1. 732
泵速 X1 /(r /min) 4 5. 27 7. 00 8. 73 10
转盘转速 X2 /(r /min) 200 305. 66 450. 00 594. 34 700
滚圆时间 X3 /min 10 24. 79 45. 00 65. 21 80
注:实际操作物理量按理论计算值四舍五入取整数
表 3 实验设计和结果
编号
水平
X1
/(r /min)
X2
/(r /min)
X3
/min
Y1 / ° Y2 / ° Y3 /% Y4 /% OD
1 5. 27 305. 66 24. 79 23 33 1. 156 90. 22 0. 500
2 5. 27 305. 66 65. 21 22 32 1. 194 88. 33 0. 514
3 5. 27 594. 34 24. 79 19 33 1. 208 89. 89 0. 584
4 5. 27 594. 34 65. 21 21 34 1. 230 87. 13 0. 278
5 8. 73 305. 66 24. 79 22 32 1. 195 91. 65 0. 598
6 8. 73 305. 66 65. 21 21 33 1. 212 85. 33 0. 308
7 8. 73 594. 34 24. 79 23 34 1. 226 89. 76 0. 270
8 8. 73 594. 34 65. 21 22 35 1. 242 86. 01 0. 000
9 4 450 45 19 33 1. 238 87. 54 0. 296
10 10 450 45 24 33 1. 234 84. 55 0. 000
11 7 200 45 22 30 1. 154 86. 64 0. 586
12 7 700 45 23 33 1. 224 87. 45 0. 286
13 7 450 10 21 32 1. 188 90. 45 0. 655
14 7 450 80 19 33 1. 230 86. 44 0. 347
15 7 450 45 21 32 1. 214 88. 55 0. 504
16 7 450 45 20 33 1. 211 87. 99 0. 483
17 7 450 45 20 32 1. 215 88. 01 0. 518
18 7 450 45 19 32 1. 214 88. 31 0. 564
19 7 450 45 21 32 1. 214 87. 79 0. 478
20 7 450 45 21 32 1. 216 88. 13 0. 481
多元线性回归方程为:
Y1 = 18. 77281 + 0. 48137X1 － 0. 00063X2 －
0. 01578X3(r = 0. 5144);
Y2 = 28. 98569 + 0. 08249X1 + 0. 00554X2 +
0. 01319X3(r = 0. 7057);
Y3 = 1. 101091 + 0. 003302X1 + 0. 000134X2 +
0. 000586X3(r = 0. 8414);
Y4 = 94. 06351 － 0. 33018X1 － 0. 00066X2 －
0. 07658X3(r = 0. 7980);
OD = 1. 274366 － 0. 050044X1 － 0. 000647X2 －
0. 004897X3(r = 0. 7483)。
二元多项式方程为:
Y1 = 42. 76610 － 2. 68713X1 + 0. 14816X1
2 －
0. 06455X2 － 0. 00004X2
2 + 0. 01365X3 － 0. 00014X3
2
+ 0. 00350X1X2 － 0. 01073X1X3 + 0. 00013X2X3(r =
0. 8629);
Y2 = 43. 98496 － 2. 79962X1 + 0. 15070X1
2 －
0. 00327X2 － 0. 00000X2
2 － 0. 13844X3 + 0. 00070X3
2
+ 0. 00100X1X2 + 0. 00715X1X3 + 0. 00009X2X3(r =
0. 8841);
·366·Journal of Chinese Medicinal Materials 第 36 卷第 4 期 2013 年 4 月
Y3 = 1. 026819 － 0. 017443X1 + 0. 002227X1
2 +
0. 000649X2 － 0. 00000X2
2 + 0. 002101X3 －
0. 00006X3
2 － 0. 000014X1X2 － 0. 000097X1X3 －
0. 000001X2X3(r = 0. 9723);
Y4 = 83. 73995 + 2. 50691X1 － 0. 14551X1
2 －
0. 00063X2 － 0. 00000X2
2 － 0. 05398X3 + 0. 00089X3
2
+ 0. 00016X1X2 － 0. 01938X1X3 + 0. 00007X2X3(r =
0. 8963);
OD = － 2. 01380 + 0. 63957X1 － 0. 03839X1
2 +
0. 00246X2 － 0. 00000X2
2 + 0. 00704X3 + 0. 00001X3
2
－ 0. 00024X1X2 － 0. 00096X1X3 － 0. 00001X2X3(r =
0. 9823)。
由以上方程可知，二次多项式拟合的相关系数
均明显优于多元线性回归方程，应用 Statistica 7. 0
软件绘制 OD 值的三维效应面图和二维等高线图，
由于三维图只能表示效应对其中两个因素的关系，
二项式回归模型系数显著性检验表明，三个因素对
指标的影响都具有显著性意义(P ＜ 0. 01)，方差分
析表见表 4。因此先固定一个自变量，一般设为中
值〔5〕，考察每一因素对指标的影响，三维效应面图
见图 1 ～ 3。
表 4 OD值二项式回归模型系数显著性检验表
方差来源 平方和 自由度 均方 F值 P值
X1 0. 105042 1 0. 105042 46. 14950 0. 000048*
X1
2 0. 208736 1 0. 208736 91. 70657 0. 000002*
X2 0. 122133 1 0. 122133 53. 65819 0. 000025*
X2
2 0. 005784 1 0. 005784 2. 54108 0. 142003
X3 0. 137111 1 0. 137111 60. 23877 0. 000015*
X3
2 0. 000099 1 0. 000099 0. 04337 0. 839210
X1X2 0. 029282 1 0. 029282 12. 86484 0. 004956*
X1X3 0. 008978 1 0. 008978 3. 94442 0. 075112
X2X3 0. 011250 1 0. 011250 4. 94261 0. 050421
注:* 表示该因素具有显著性意义(P ＜ 0. 01)
图 1 OD值对 X1 和 X2 的 3D效应面图
图 2 OD值对 X1 和 X3 的 3D效应面图
图 3 OD值对 X2 和 X3 的 3D效应面图
由以上效应面可以直观看出，三个因素的最优
条件为:泵速(X1)为 7 r /min、转盘转速(X2)为 250
r /min、滚圆时间(X3)为 10 min。
2. 4. 3 优化工艺参数验证:为了确定建立模型与
实验结果是否相符，通过进一步实验对模型的可靠
性进行验证。按优化工艺参数制备三批微丸，测定
各指标，并与预测值进行比较，结果见表 5。将理论
·466· Journal of Chinese Medicinal Materials 第 36 卷第 4 期 2013 年 4 月
预测值与实测值进行双样本方差分析，表明预测值
与实测值之间没有显著性差异，说明模型预测性良
好，可以用于优化复方垂盆草微丸的制备工艺。
表 5 优化条件下各评价指标的预测值和试验值及偏差
评价指标 预测值 实验值 平均值 偏差/%
圆整度(Y1)/ ° 18 19
18 18. 33 － 1. 83
18
休止角(Y2)/ ° 32 31
31 31. 33 2. 09
32
脆碎度(Y3)/% 1. 157 1. 131
1. 141 1. 140 1. 469
1. 148
得率(Y4)/% 92. 65 93. 11
93. 16 93. 14 － 0. 529
93. 22
注:偏差 =(预测值 －试验值)/预测值 × 100%
3 结论与讨论
中药微丸的制备方法目前报道多为挤出滚圆
法、离心造粒法等方法，本研究前期亦采用挤出滚圆
法制备微丸，发现黏性较大的中药浸膏粉末在挤出
及滚圆过程中可操作性均不强，黏连严重，得不到圆
整的微丸，因此尝试采用流化床制微丸，结果表明，
将中药提取物以液体形式采用侧喷工艺，喷入流化
室，以空白丸芯为载体，通过流化及滚转，能够均匀
黏附层结于丸芯表面，从而形成载药微丸，整个过程
无黏连，形成的微丸圆整度、脆碎度、得率均较理想，
因此该方法用于黏性中药提取物制备微丸具有一定
的应用价值。
星点设计-效应面优化法因其具有高精度、模型
预测性好的优点，尤其适合对影响因素比较敏感的
指标优化，本文针对流化床侧喷法制备垂盆草复方
提取物微丸的工艺参数进行了模型拟合，并根据多
指标相互干扰的特点，引入归一值进行效应面优化，
预测了更精准的最佳工艺参数，验证试验表明，模型
预测性良好，实验设计有较高的可靠性，得到的工艺
条件稳定、重现性好，可以用于扩大的工业化生产。
参 考 文 献
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HPLC同时测定灯盏细辛合剂中 4 种有效成分的含量
梅 艳，冯 春，李 俊* ，朱光花，苏 莎
(昆明振华制药厂有限公司，云南 昆明 650034)
摘要 目的:采用 HPLC法测定灯盏细辛合剂中绿原酸、咖啡酸、1，3-O-二咖啡酰奎宁酸、野黄芩苷的含量。方
法:采用 C18色谱柱(5 μm，4. 6 mm × 150 mm);以 A-0. 1%甲酸水溶液，B-乙腈为流动相进行梯度洗脱;流速 1. 0
mL /min，柱温 30 ℃，检测波长 327 nm。结果:绿原酸、咖啡酸、1，3-O-二咖啡酰奎宁酸、野黄芩苷分别在 0. 020 ～
0. 600 μg(r1 = 0. 9990)、0. 031 ～ 0. 930 μg(r2 = 0. 9999)、0. 012 ～ 0. 360 μg(r3 = 0. 9999)、0. 100 ～ 3. 000 μg(r4 =
0. 9995)范围内成良好的线性关系，加样回收率分别为 100. 3%(ＲSD 1. 9%)、99. 3%(ＲSD 1. 7%)、98. 9%(ＲSD
1. 5%)、101. 4%(ＲSD 1. 3%)。结论:该方法简便、快捷、准确、重复性好，可为灯盏细辛合剂提供质量控制依据。
关键词 灯盏细辛合剂;绿原酸;咖啡酸;1，3-O-二咖啡酰奎宁酸;野黄芩苷
中图分类号:Ｒ284. 1 文献标识码:A 文章编号:1001-4454(2013)04-0665-03
收稿日期:2012-11-06
基金项目:昆明市科技项目(昆科计字 11S010606 号)
作者简介:梅艳(1979-)，女，工程师，主要从事药品研发工作。
* 通讯作者:李俊，Tel:0871-64174429，E-mail:ynkmljun000@ 126. com。
·566·Journal of Chinese Medicinal Materials 第 36 卷第 4 期 2013 年 4 月