全 文 ：·综述与专论· 2013年第10期
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
抗增殖蛋白（Prohibitin，PHB）是一种高度保
守的蛋白，广泛分布于细菌、植物、酵母、原虫、
果蝇及哺乳类等多种生物细胞中［1］，因其具有明显
的抗细胞增殖作用而得名。PHB 定位于线粒体内膜、
细胞核、细胞膜和基质中［2］，由于其结构的保守性
和功能的多样性，决定了其参与细胞的多种生物学
进程。研究表明，PHB 具有抑制细胞增殖，诱导细
胞凋亡和作为信号分子等重要作用［1］，而且它在人
类疾病有关的基因研究中也已成为热点，如可以抑
制多种肿瘤细胞的增殖和迁移，作为多种癌症早期
诊断的标志分子等［1］，近年来，陆续又有研究发
现 PHB 与由氧化应激因子（活性氧自由基，reactive
oxygen species，ROS）作用引起的生物进程的改变
收稿日期 ：2013-04-15
基金项目 ：国家教育部博士点专项科技基金项目（20102136120002），大连市科学技术计划项目（2010J21DW018）
作者简介 ：李铁松，女，博士，副教授，硕士生导师，研究方向 ：海洋生物功能蛋白 ；E-mail ：sally_ts_li@163.com
通讯作者 ：李庆伟，男，博士，博士生导师，研究方向 ：海洋生物功能基因组与蛋白质组学及免疫进化 ；E-mail ：qwli@263.net
抗增殖蛋白与氧化应激
李铁松   高杨   王颖  李庆伟
（辽宁师范大学生命科学学院，大连 116029）
摘 要 ： 抗增殖蛋白为一种高度保守、分布广泛、功能多样的蛋白，由核基因编码，定位于线粒体内膜、细胞核、细胞膜
和基质中，由于其参与多种生物学进程，已引起广泛关注。由于其在线粒体上的特殊定位、结构和功能，使其近年在与氧化应激
功能相关的研究中开始逐渐成为新的热点。针对抗增殖蛋白与线粒体的研究，系统阐述其在氧化应激及相关疾病和老龄化过程中
的重要作用，并对其应用前景作以展望。
关键词 ： 抗增殖蛋白 线粒体 氧化应激 疾病
Prohibitin and Oxidative Stress
Li Tiesong Gao Yang Wang Ying Li Qingwei
（College of Life Science，Liaoning Normal University，Dalian 116029）
Abstract:  Prohibitin（PHB）, a highly-conserved protein, widely distributed and functional diversity, is encoded by the nuclear genes
and located in nucleus membranes, mitochondrial membrane substrates and matrixes. It has been paid high attention because of its participation
in a variety of biological processes. Now it is becoming a new research hotpot, because the special position on the mitochondrial and its special
structure and function on it. In accordance with the studies of the relation of PHB and mitochondrial, PHBs important role was systematically
elaborated in oxidative stress and the related diseases and the process of ageing in this paper, and the PHBs prospect of application was also
looked into the future.
Key words:  PHB Mitochondria Oxidative stress Disease
密切相关，如衰老、Ⅱ型糖尿病、神经退行性疾病
及心肌疾病等。
1 PHB 的结构
到 目 前 为 止， 已 知 的 抗 增 殖 蛋 白 家 族 包 含
PHB1 和 PHB2 两个同源亚型。其中人的 PHB1 由
275 个氨基酸组成，定位于 17q21 染色体上，包含
7 个外显子，分子量为 32 kD［3］；PHB2 包含 10 个
外显子，由 316 个氨基酸编码而成，其分子量为 37
kD，定位于 12p31 染色体上［4］。PHB 多以聚合体
形式存在，PHB 聚合体呈花环状结构，直径为 20-
25 nm，分子量达 1 MD，由 12-16 对 PHB1 和 PHB2
组成的异源二聚体构成。另外，也有以同源二聚体
或四聚体形式存在的，这样可以有效抑制金属蛋白
2013年第10期 35李铁松等 ：抗增殖蛋白与氧化应激
酶对其降解［4， 5］。PHB 较保守，在各物种之间的同
源性较高，从酵母到鼠和人，其氨基酸序列一致性
近 70% ；PHB1 和 PHB2 也具有高度的同源性，两
者氨基酸序列一致性超过 50%［1］。PHB 只具有一
个 SPFH 结 构 域（ 也 是 PHB 结 构 域 ）， 属 于 SPFH
家族。
2 PHB 在线粒体上的功能
正常细胞中，PHB 主要定位在线粒体内膜上，
通过与其天然底物，如细胞色素氧化酶、线粒体氧
化呼吸链中的复合体 Ι 等多种蛋白质相互作用，调
控它们的组装和降解，从而调节氧化呼吸链的活性。
因而，PHB 与氧化应激的关系主要通过其在线粒体
上的功能体现的。在线粒体中 PHB 主要起分子伴侣
作用，调控线粒体内蛋白的水解，稳定线粒体内蛋
白组分，介导信号通路，同时 PHB 还能够调控线粒
体的形态，稳定其结构［6］。
2.1 作为分子伴侣
PHB 作为分子伴侣 的 功 能 已 得 到 广 泛 证 实。
PHB1 与 PHB2 序列的氨基端各有一个约 20 个氨基
酸残基的跨膜区，将 PHB 聚合体锚定于线粒体内
膜上（图 1），其羧基端区域暴露在膜间隙中，通过
羧基端与线粒体内新合成的多肽链相结合，帮助其
在折叠酶的作用下完成正确的空间折叠从而免遭降
解［4，8，9］。PHB 蛋白羧基端的卷曲螺旋区域对于线
粒体内多肽链的稳定具有重要作用。研究证实，在
酵母线粒体装配的过程中，卷曲螺旋区域与新生多
肽链结合，从而帮助其完成正确的空间构象［8］。此外，
抗增殖蛋白能够与底物包括细胞色素氧化酶、线粒
体氧化呼吸链的复合体 Ι 等多种蛋白质结合，并在
ATP 酶的调控下，利用水解 ATP 所获能量，改变自
身构象，释放底物，从而对这些蛋白质的组装与降
解起调节作用［9］。研究发现，在 PHB 聚合物形成过
程中 PHB1 与 PHB2 并不是同步结合，而是 PHB1 首
先在膜空隙中与 TIM8/13 复合物结合，形成 PHB1-
TIM 复合体，然后在 TIM23 线粒体内膜转移酶的调
控下进入内膜与 PHB2 结合。有证据显示 PHB1-TIM
这一复合体在线粒体膜蛋白的形成过程中起分子伴
侣的作用［8，10］，另外，PHB 通过氧化磷酸化作用调
控线粒体和基质中的 ROS 平衡（图 2）。
2.2 介导信号通路
PHB 主要位于线粒体内膜上，介导呼吸链相
关的信号通路。对血管系统中的 PHB1 的功能进行
检测发现，将 PHB1 的基因沉默后，会使线粒体氧
化呼吸链中复合体Ⅰ受到抑制，从而引起线粒体中
ROS 含量的增加，其结果是 RAC1 被过度活化，内
皮细胞的活动性降低，最终细胞骨架重新排布，通
过对 ROS 途径的逐级检测，最终证明抗 PHB 是通
过 PI3 Kinase-Akt 途径调节 RAC1，激活这一信号通
路最终诱导了细胞衰老［12-16］。
IM space
C
A B
Matrix
A.PHB1 和 PHB2 二聚体 ；B. 二聚体排列成环状 ；
C. 环状结构定位在线粒体内膜上
图 1 PHB 聚合体的形成与定位［7］
aMembrane /Cristae structure b OXPHOS biogenesis
mtDNA
TOM
TIM
OXPHOS
PHB complex
Key:
m-AAA protease SLP-2/Mfn/others nucleoid component
细胞膜上的细长结构，可能参与新合成的蛋白
a. 线粒体内膜和嵴 ；b. 氧化磷酸化
图 2 PHB 在线粒体上的功能［11］
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2013年第10期36
2.3 调节线粒体形态结构变化
PHB 聚合体对线粒体结构功能的稳定起维持作
用［16，17］。当 PHB 减少或缺失时，线粒体结构发生
改变，甚至破碎［18］。过氧化氢能引起老龄化的视网
膜色素上皮细胞 PHB 花环结构的瓦解，导致线粒体
被破坏，且 PHB 从线粒体向细胞核转移。PHB 能够
抑制细胞内 ROS 的产生，从而保护线粒体免受氧化
损伤，它还能维持 mtDNA 拷贝数的稳定［14，19］。线
粒体的形态学变化表明 PHB 与线粒体膜的溶解机
制密切相关。对线粒体结构进一步研究发现，在敲
除 PHB 基因的老鼠的胚胎成纤维细胞中，线粒体的
嵴不能正常形成，这种情况的发生被归因于诱导细
胞凋亡的前期影响因子 OPA1（optic atrophy 1）的缺
失 ；当 OPA1 被重新表达后，线粒体恢复正常。研
究显示 PHB 是通过 OPA1 调节线粒体形态的，这
一 点 在 缺 乏 PHB 的 老 鼠 成 纤 维 细 胞 中 也 得 到 了
证实［20］。
3 PHB 与老龄化
“衰老的自由基理论”是目前解释老龄化最广
为接受的理论［21］。线粒体呼吸是老龄化过程中产生
ROS 的主要来源。在老龄化过程中，线粒体的完整
性和功能都会减弱［22］。很多生存期改变的动物模型
都伴有线粒体代谢、ROS 生成和氧化应激状态的改
变，这也证明了氧化应激与老龄化间的关系。PHB
作为重要的线粒体蛋白，正成为老龄化的标志分子
之一，研究显示 PHB 蛋白功能减退时，线粒体新
组装的蛋白质稳定性下降，导致不能正确装配氧化
呼吸链，细胞无法正常氧化代谢，以至于自由基增
加，导致细胞衰老。而且，敲除 PHB 基因会导致细
胞内出现氧化应激，最终出现细胞衰老。通过对幼
龄小鼠的心肌细胞进行 H2O2 刺激后发现，线粒体
功能出现障碍，PHB1 代偿性增加并表现出抗氧化
的作用［16， 23，24］。另有研究表明，敲除 PHB1 可导
致 mtDNA 组成发生改变，使其不能被荧光染料着
色，且其复制的数目也减少，进一步研究证实 PHB1
是 通 过 转 录 因 子 A（TFAM） 非 依 赖 途 径 来 维 持
mtDNA 结构的稳定，mtDNA 稳定性被破坏终将引起
线粒体的功能障碍。Michael 等通过诱导血管内皮细
胞 PHB1 的下调发现，ROS 水平明显升高，mtDNA
突变增加［16，24］，细胞周期被阻，增生减少，衰老的
生化标志如 p16、p21 和 β-半乳糖苷酶含量增加，细
胞衰老，形态改变，证实 PHB 可通过引起线粒体功
能的障碍从而导致细胞内 ROS 增加，最终导致细胞
衰老［25，26］。在氧化应激刺激下 PHB 与细胞老龄化
密切相关，PHB 有望成为抗衰老的药物靶标，它的
机制还有待进一步研究。
4 PHB 与慢性疾病
常见的慢性疾病，如肿瘤、糖尿病、肥胖症及
心肌疾病等随着年龄的增长其发病率和死亡率也迅
速增长［27］。老龄化与慢性病间强大的联系表明，线
粒体产生的 ROS 是机体衰老以及衰老相关的慢性病
的共同机制，这揭示了预防老化在慢性病的预防和
治疗中的重要性。
4.1 PHB与肿瘤
ROS 具有致瘤性已得到认同［28］。抗氧化能力缺
陷的小鼠其自发肿瘤的发生率明显升高［29，30］。在体
外，肿瘤细胞的 ROS 水平相比对照正常细胞是升高
的，部分原因是生长因子引起的 ROS 爆发和信号通
路变化［31］；另一方面，许多肿瘤都有氧化应激抵抗，
这使肿瘤细胞具有存活和增殖的优势。人类 PHB1
基因与抑癌基因 BRCA1 在染色体上的位置相邻［32］，
提示 PHB1 可能与家族性乳腺癌的发生有关。Jupe
等［26］发现，PHB1 基因 3-UTR 基因多态性改变与北
美地区 50 岁以下妇女的乳腺癌的发生率高度相关，
发生乳腺癌的妇女的基因型主要是相对较少的 T 型。
进一步研究证实，C 基因型能产生有功能的 RNA，
而 T 基因型无转录活性，显微注射由 C 型基因编码
的 RNA 可以阻断一些肿瘤细胞系的细胞周期，首
次证实在人类乳腺癌中，一种 RNA 就可以抑制肿瘤
的生长［33］ 。PHB 可以抑制雌激素受体介导的信号
转导，抗雌激素的药物与雌激素受体结合后，可以
通过 JNK1 信号通路募集 PHB，后者再募集 Brg-1/B
rm，共同作用于 E2F 的启动子，从而抑制细胞的生
长，提示 PHB /Brg-1 /Brm 可以作为潜在的治疗乳腺
癌的靶标［34］ 。肿瘤早期 PHB 表达下调，细胞过度
增生发生癌变，随着病变进展，PHB 表达上调，起
负反馈作用。前列腺癌、早期胃癌和肝细胞性肝癌
组织中 PHB 表达下调超过 50%［35］；而在肺癌、胃癌、
2013年第10期 37李铁松等 ：抗增殖蛋白与氧化应激
肝癌、子宫腺癌等多数肿瘤细胞中表达上调，并且
其还和肿瘤细胞的耐药性有关［36］。这可能与细胞类
型和肿瘤分期以及 PHB 的磷酸化状态和细胞内浓度
有关。另外，在肿瘤组织中线粒体含量丰富，PHB
的含量也增高，这可能与肿瘤细胞的代谢旺盛有关。
Phb 基因 3UTR 具有阻止细胞 G1/S 的转换。在正常
成纤维细胞和 HeLa 细胞中显微注射 PHB mRNA 能
阻止细胞进入 S 期。内源性 PHB mRNA 和 PHB 蛋
白有助于阻止人乳腺癌细胞株 MCF7 细胞从 G1 进入
S 期。3UTR 的 SNP（C-T 转换）与北美妇女乳腺癌
发生呈正相关。PHB 与抑癌基因 BRCA1、pRb、p53
等及转录因子 E2F 共定位。PHB 作为肿瘤抑制因子
通过 E2F 介导的转录过程引起 G1/S 细胞生长抑制。
PHB 可以抑制雌激素受体介导的信号转导，抗雌激
素的药物与雌激素受体结合后，可以通过 JNK1 信
号通路募集 PHB，后者再募集 Brg21/Brm，共同作
用于 E2F 的启动子，从而抑制细胞的生长。 因而，
PHB 可以作为肿瘤早期诊断的 biomarker 和肿瘤治疗
的药物靶标。
4.2 PHB与糖尿病和肥胖症
脂肪组织中 PHB1 可抑制线粒体丙酮酸羧化酶
的活性，调节线粒体燃烧代谢，从而减弱胰岛素刺
激所产生的葡萄糖和脂肪酸的氧化作用，达到降解
葡萄糖的效果。糖尿病病人体内 ROS 含量和氧化
应激水平均显著增高，引发线粒体结构功能紊乱，
PHB 可起到稳定线粒体结构功能的作用。PHB1 和
与糖代谢障碍有关的肥胖症密切相关，PHB 在皮下
白脂肪组织脉管系统中特异性表达可调节脂肪细胞
的凋亡，使机体内多余的白脂肪组织被去除从而达
到无副作用性减肥。糖尿病病人体内 ROS 含量和氧
化应激水平均显著增高［37］。
研究表明，PHB1 在葡萄糖降解代谢过程中具
有一定作用［38，39］，而且 PHB1 和与糖代谢障碍有关
的肥胖症密切相关。最近研究表明，PHB 可能在肥
胖症中起到一定的作用［40］，并且外周组织对于胰岛
素不敏感，也有报道指出其存在胰岛素抵抗现象［41］。
而又有报道指出，ROS 可改变膜的性质并使膜结合
蛋白从膜上分离下来［42］。研究表明，膜蛋白的氧化
可导致线粒体内的膜活性下降甚至失活，诱导线粒
体通透性转换孔的开放［43］。mtDNA 的氧化使 DNA
突变频率增加，产生功能受损的蛋白质。最终影响
其线粒体的结构。线粒体内膜是 PHB 的主要定位
点，ROS 产生造成内膜损伤（线粒体氧化应激及其
线粒体营养素干预机制），又有试验证实氧化应激
使得 PHB 游离出线粒体，向细胞核移动，并且造成
线粒体的变形、减少［44］，这可能因为 PHB 和维持
线粒体的结构稳定有一定关系。而线粒体的功能结
构的紊乱又与抗胰岛和 II 型糖尿病有关（mtDNA 和
prohibitin），这样又会引起氧化应激的环境［10］。
因此，糖尿病状态又能提供机体一个氧化应
激 环 境。 氧 化 应 激 又 会 影 响 PHB 的 分 布 与 产 生
量［44，45］，并对于机体提供特定的保护作用，这就说
明三者相互影响，相互关联。因而，PHB 可作为治
疗糖尿病和肥胖症的药物靶标。
4.3 PHB与心肌疾病
氧化应激能造成多种心肌细胞损伤和凋亡，并
且能引起心肌病，心力衰竭和房颤等［23］。在 2009
年由钱另嘉教授发表文献其用幼鼠，通过给予过氧
化氢刺激发现，PHB 的表达量有所变化，其代偿性
增加，而且 PHB 位置发生一定的转移［45］，这些可
能都和其保护心肌细胞有其特定的联系，并且发现
丹参酮Ⅱ A 可以降低在氧化应激条件下的 PHB 的代
偿性增加，这可以起到对心肌细胞的保护作用，并
且还会下调引起心肌炎症发生的一些分子如 IL6，
TNF-a［46，47］， 而 IL6，TNF-a 又 与 mapk 通 路 有 关，
并且均能调节 PHB［48］。我们的研究也证实了七鳃鳗
PHB 在心肌细胞中具有抗氧化活性。因而，PHB 亦
可作为抗心肌氧化损伤的药物靶标。
5 展望
自从 20 世纪 80 年代末首次发现 PHB，科学家
们对其一直保持着很高的研究热情，它功能多样，
在多种生物学进程中发挥着独特而重要的作用，特
别在人类多种疾病的发生和发展过程中起着至关重
要的作用，它的作用机制很值得人们深入研究。氧
化应激作为 PHB 研究的一个新方向，随着研究的深
入，它的重要性被越来越多的科学家所认识，无论
是未来其作为肿瘤早期诊断的 biomarker，还是现在
作为肿瘤、糖尿病、肥胖症和心肌疾病等慢性疾病
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2013年第10期38
治疗的药物靶标都将具有重要的应用价值。
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（责任编辑 狄艳红）