全 文 ：·综述与专论· 2014年第12期
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
一个多世纪以来，从植物和微生物中发现的天
然产物在药物研究中发挥了举足轻重的作用［1-3］。
近年来，黏细菌（Myxobacteria）作为一类重要天然
产物的生产者，可产生异常丰富的次级代谢产物［4］。
黏细菌的抗生素产生菌的比例高于目前已知的产生
抗生素最多的放线菌（Actinomycetes），如纤维堆囊
菌（Sorangium cellulosum）中能产生抗生素的菌株，
几乎可以高达百分之百，目前所发现的生物活性物
质的数量已达 400 种以上［5］。更重要的是，研究调
查表明大部分黏细菌次级代谢产物可以预防人类疾
病如癌症，以及细菌和病毒感染等疾病［6-8］，因此
受到越来越多的科技工作者的高度重视，正在成为
收稿日期 ：2014-05-12
基金项目 ：国家自然科学基金项目（20906058），陕西科技大学学术骨干培育项目（XSG2010009）
作者简介 ：赵婷峰，女，硕士研究生，研究方向 ：发酵工程 ；E-mail ：zhaotingfeng0211@163.com
通讯作者 ： 龚国利，男，博士，教授，研究方向 ：应用微生物技术 ；E-mail ：gongguoli@sust.edu.cn
黏细菌 ：天然的制药厂
赵婷峰  龚国利
（陕西科技大学生命科学与工程学院，西安 710021）
摘 要 ： 黏细菌及其抗性代谢产物的药用开发已经成为近年来科研工作者研究的热点之一。黏细菌是一类重要的天然产物
生产者，它产生的次级代谢产物无论是在化学结构还是生物活性上都具有丰富的多样性。代谢产物的多样性及广谱活性，在开发
成药物方面具有巨大的潜力。主要综述了黏细菌独特的细胞行为，产生次级代谢产物的杰出能力，并且阐述了黏细菌药物埃博霉
素的研发进展，最后对黏细菌次级代谢产物开发应用潜力进行了展望。
关键词 ： 黏细菌 次级代谢产物 药物研究 埃博霉素
DOI ：10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2014.12.007
Myxobacteria ：Natural Pharmaceutical Factories
Zhao Tingfeng Gong Guoli
（College of Life Science and Engineering，Shaanxi University of Science & Technology，Xi’an 710021）
Abstract: In recent years, drug development of myxobacteria and its resistant metabolic products has become one of the hot topics
of researches study. Myxobacteria is an kind of important natural products producer. There is rich diversity in both the chemical structure
and biological activity of these secondary metabolites. The diversity and broad-spectrum activity of metabolites have great potential in drug
development field. This review describes the unique cell behavior in myxobacteria and its outstanding ability of producing secondary metabolites,
and also expounds the progress of epothilone drug development. Finally, we discuss the potential of developing myxobacterial secondary
metabolites into new drugs.
Key words: Myxobacteria Secondary metabolites Epothiones Drug discovery
专家学者们的研究热点。
1 黏细菌的复杂细胞行为
黏细菌是一类高等的原核生物，是一类能够滑
动运动的革兰氏阴性杆菌，在系统分类上属于多变
细菌（Proteobacteria）［9］。黏细菌基因组庞大，约为
9 454-10 010 kb，GC 含量在 64%-75% 之间，它具
有复杂的多细胞行为和形态发生，在细胞分化、发
育和生物进化中占有重要地位，主要生存在富有微
生物和有机物的地方如土壤、腐烂的植物，草食动
物的粪便，活树或死树的树皮上等［10，11］。
这种社会性细菌主要通过轴突细胞的运动来移
动，即所谓的滑翔［12，13］，虽然细胞的生长是独立的，
2014年第12期 41赵婷峰等：黏细菌：天然的制药厂
但是当营养缺乏时［14］，它们可以成群地移动来捕食，
细胞大量聚集并简单分化后能形成一种群体细胞结
构称为子实体。在共同捕食时，单个多细胞组织如
波浪中的一个涟漪进行运动［13，15］。随着细胞的波浪
碰撞，它们聚集生长形成子实体大小的土墩，它能
够携带大约 105 个体，这些结构中的细胞变成黏孢子。
当营养物质是可用的，细胞通过表面接触来传递信
号［12］。另外，黏细菌已经进化出了复杂的包括胞内
和胞外信号（包括多种蛋白质和小代谢物）的机制
来控制这一过程［16］。
黏细菌子实体是黏细菌增强生存能力的方式之
一 ：一方面子实体给抗性休眠细胞和黏孢子提供生
存空间，同时细胞群体生活在共同的黏液层下以群
体的力量抵抗恶劣的环境和小生境中的竞争者 ；另
一方面子实体可以保证黏细菌群体新的生命循环是
从细胞集体开始而不是以单个细胞的形式开始细胞
的聚集，这种方式可以高效地产生一些胞外酶，并
且与个体细胞相比群体细胞对细胞的溶解损失不太
敏感。
2 黏细菌—天然的制药厂
自 1977 年从黏细菌中发现了第一个确定化合物
结构的生物活性物质安布鲁星（Ambruticin）以来，
人类已发现黏细菌中 100 多种次级代谢产物的基本
结构和 600 多种结构类似物。黏细菌的代谢物无论
是在其化学空间结构的多样性还是在其生物活性上
都是罕见的［5，17，18］。据不完全统计，黏细菌次级代
谢产物中约 1/3 为聚酮类（Polyketide，PK）或非核
糖体肽类化合物（Non-ribosomal peptide，NRP）。实
际上，大约 40％的黏细菌次级代谢产物都表现出新
颖的化学结构［10］。此外，与放线菌产生的代谢产物
相比，黏细菌产生的大多数小分子是没有糖基化的，
并且这些小分子物质的作用靶点和其他微生物所产
生的一些代谢产物的作用靶点往往不同［19］。例如，
线粒体呼吸抑制剂、真核细胞的蛋白质合成抑制剂、
羧化酶和聚合酶抑制剂以及影响微管装配的分子。
黏细菌产生的生物活性物质种类繁多，图 1 中
列举了部分黏细菌次级代谢产物的结构。这些次级
代谢产物作用水平在多个层次上，作用机理也多种
多样，根据作用机理的不同，可将其分为以下几
类［18］：抑制线粒体呼吸的如黏噻唑（myxothiazol）；
干扰蛋白质磷酸化系统、稳定微管及抑制蛋白合
成 的 如 埃 博 霉 素（Epothilone）、Tartrolon ；干 扰 金
属离子运输、影响脂类代谢的如 Soraphen ；抑制
糖 类 代 谢 的 如 Ambruticin ；抑 制 细 胞 壁 合 成 的 如
Chivosazol ；抑制核酸合成的如 Disorazol、Ratjadon，
影响细胞膜的透性和合成的如 Sorangiolid，Jerangolid
等。尤其是黏细菌中发现的生物活性物质有许多是
抗肿瘤、抗真菌、抗病毒的活性物质，这也是黏细
菌不同于其他生物活性物质产生菌的独特之处。
O O
O
MeO
MeO
OH
OH
OMe
5
7
3
1
9
12
11
10
17
O
O
O
OH
HO
CH3
CH3
H3CH3C
CH3
NH2
O
O
O
N
N
S
S
O
H3C
H3C
CH3 CH3
CH3
O
O
OH
OH
HO
Ambruticin
myxothiazol
Soraphen A
Ratjadone A
图 1 几种来源于黏细菌的化合物的结构
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2014年第12期42
虽然对于黏细菌的次级代谢产物有如此多种类
的原因没有很好的阐明，但已经证明，这些代谢产
物可以赋予黏细菌在土壤环境中具有一定的竞争优
势，可以用来调节群体中细胞与细胞之间的相互作
用，可以使它们在竞争环境中处于适当的位置，还
可以用作捕猎的武器［20］。代谢产物如此复杂的化学
功能需要一个同样复杂的调控网络，因此提高了其
个体和群体的生存和竞争力［11］。这也体现在由黏细
菌产生次级代谢产物的遗传空间上。迄今为止，报
道的最大的细菌基因组是黏细菌纤维堆囊菌的基因
组，这个基因组大约有 20 个甚至更多的次级代谢产
物的编码基因［16］。黏细菌中黄色黏球菌（Myxococcus
xanthus）的深入研究表明，大约 18 种次级代谢物的
基因簇占其整个基因组的 9％左右［21］，这种比例超
过了放线菌次级代谢产物的基因簇占其整个基因组
的大约 6％［22，23］。由于基因组很大，因此在不同种
类的黏细菌以及同种黏细菌中不同的菌株之间都表
现出较大的差异性，这似乎为黏细菌药物的勘探和
开采提供了一个巨大的空间。
3 埃博霉素的研究
埃博霉素是黏细菌最有价值的次级代谢产物，
最初是从纤维堆囊菌中分离得到，它是天然存在的
一类十六元环的大环内酯化合物，图 2 是埃博霉素
类化合物的结构。至今已发现由纤维堆囊菌产生的
天然埃博霉素家族化合物已逾 40 种。埃博霉素结构
中共有 7 个手性中心和一个大环，包括含有噻唑的
侧链与一个环氧化合物。
3.1 埃博霉素的作用机理与药物特性
埃博霉素类在结构上与紫杉烷类化合物是不同
的，但两者都可以促进微管的聚合和稳定，并且能
结合到 β-微管蛋白共同的地区［24，25］，促进微管蛋
白聚合，装配成微管，抑制因其解聚致使形成纺锤
体的微管束排列异常，失去正常功能，导致染色体
分离受阻，细胞核不能分裂，细胞有丝分裂终止在
G2-M 期，最终引起细胞毒性并致细胞死亡。然而这
两类化合物与 β-微管蛋白上氨基酸的结合位点是完
全不同的［26］，这就使得它们对微管蛋白的聚合以及
产生细胞毒性的方式也是不同的［27，28］。
当埃博霉素被发现可以有效地对抗耐紫杉类药
物的癌细胞之后，就被选为抗癌候选药物［29］。埃
博霉素的几个属性对于它们作为药物制剂的发展是
十分有利的。与紫彬醇相比较，埃博霉素水溶性
好［30，31］，注射、口服均可 ；结构简单，有利于化学
合成及衍生化［32］；在 P-糖蛋白表达型的多药耐药性
（MDR）细胞中也维持很大的细胞毒性。
3.2 埃博霉素及其衍生物的研究
埃博霉素中，目前已经进入临床实验的是埃
博霉素 B 与 D 及其类似物。帕土匹龙（Patupilone）
是一种化学合成物，与天然存在的埃博霉素 B 具
有相同的结构。埃博霉素 B 的衍生物中有 3 种已
经进入临床试验，分别是伊沙匹隆（Ixabepilone，
BMS-247550，Ixempra，BMS-247550）、 沙 戈 匹 隆
（Sagopilone，ZK-EPO）和 BMS-310705。这些化合物
的结构都是在埃博霉素 B 的基础上合成的化合物，
与亲本结构相比，这些化合物添置或替换了部分基
团。KOS862、KOS1584 和 KOS1903 都 含 有 埃 博 霉
素 D 的 结 构 骨 架。 其 中，KOS862 是 埃 博 霉 素 D，
KOS1584 和 KOS1903 是埃博霉素 D 的衍生物。
埃博霉素 B 的衍生物已经在临床上得到了广
R=H epothilone E
R=Me epothilone F
OH
OHO O
O
O R
S
NHO
R=H epothilone C
R=Me epothilone D
OH
OH
O O
O
S
N
R
OH
R=H epothilone A
R=Me epothilone B
OH
12
15
17
1
S
N
OO
O
O R
图 2 埃博霉素类化合物的结构
2014年第12期 43赵婷峰等：黏细菌：天然的制药厂
泛的应用。其中，Ixabepilone 是利用耐紫杉醇肿瘤
异种移植物开发成功的第一个抗肿瘤埃博霉素药
物［33］，它也是迄今为止批准上市的唯一一个埃博霉
素药物。另一个埃博霉素 B 类似物，BMS-310705，
尽管具有很好的水溶性，但是由于在前期临床试验
中出现了几例严重的毒性反应［34］，因而已经放弃了
对其药用开发。
总之，埃博霉素及其衍生物是一种有价值的候
选的抗肿瘤药物。它们具有较强的抑制微管解聚的
功能，其表现出的强效抗癌活性，让人们在克服癌
症的道路上再一次看到了希望及新药研发的潜力。
3.3 埃博霉素的生产研究
与大量药理及临床研究报道相比，对关于埃博
霉素生产方面的报道较少。目前，埃博霉素的制备
方法主要有化学合成法和生物合成法两类。就像大
部分小分子药物一样，埃博霉素的化学合成法制备
首先成为研究热点［35-40］。先后报道的合成路线有十
几种，仅埃博霉素 A 的合成路线就报道过 6 种，埃
博霉素 B 的合成路线报道过 11 种，埃博霉素 C 和 D
的全合成路线分别报道过 1 和 2 种。Danishfsky 研究
小组的科学家们首次成功完成了埃博霉素 A、B、C、
D 的全合成研究工作。另外，Nicolaou ［41］研究小组
在埃博霉素及其类似物的全合成研究工作中也取得
了许多具有代表性的研究成果。但是由于埃博霉素
化学全合成步骤繁多，得率较低，与生物发酵法相
比不具备成本优势。
生物合成法制备埃博霉素成为埃博霉素生产制
备技术研究的主流方向［42，43］。目前对于埃博霉素生
物合成的各种尝试，所要解决的核心问题均在于如
何提高产量，降低成本，实现工业化的大规模生物
合成。
研究人员在克隆了埃博霉素合成基因簇后首先
实现了在天蓝色链霉菌（Streptomyces coelicolor）中
的异源生产，但由于埃博霉素对于宿主的细胞毒
性而结果不理想，仅获得 50-100 μg/L 的产量［44］。
2002 年，Julien 和 Shah［45］又将埃博霉素的合成基
因簇转移到黄色黏球菌（Myxococcus xanthus）中进
行表达产生埃博霉素 D，异源表达菌株的初始埃博
霉素产量很低，只有 120 μg/L，Kosan 公司随后对
其进行了发酵条件优化，根据 Lau 和 Frykman 等［46］
的最新报道，该基因工程菌 M. xanthus K111-40-1 发
酵合成埃博霉素 D 的产量为 ：分批发酵 14 d 最高达
30 mg/L，连续发酵 30 d 最高产量达 80 mg/L，半连
续发酵 22 d 最高产量为 85 mg/L［45-48］。利用原始产
生菌—黏细菌纤维堆囊菌生产埃博霉素的研究国外
主要由德国 GBF、瑞士 Norvatis 和美国 BMS 几家实
验室进行，只有 Gerth 等在 1996 年报道 So ce90 发
酵产生埃博霉素 A 的检测产量为 22 mg/L，埃博霉
素 B 的检测产量为 11 mg/L［42］，并通过同位素标记
的底物进行发酵检测，阐述了埃博霉素的碳骨架的
组成［49］。国内所涉及的天然产生菌有来自于美国
Emporia 州立大学 Peterson 的纤维堆囊菌 SMP44 菌
株［50］和来自于德国国家生物技术研究中心 GBF 的
纤维堆囊菌 So ce90 菌株［42］。国内山东大学微生物
技术国家重点实验室李越中教授的团队在建立我国
唯一的黏细菌资源菌库的基础上，筛选到了多株能
产生埃博霉素的纤维堆囊菌（如 So0157-2，So0007-
3，So0003-3 等），为发酵制备埃博霉素提供了更加
多样化的选择［51-54］。另外，本实验室在埃博霉素的
发酵生产方面也开展了一些工作，已经利用基因组
重组技术选育获得了埃博霉素 B 高产菌株［55-58］，并
用响应面法等统计学方法对纤维堆囊菌 SoF5-76 产
埃博霉素 B 发酵培养基进行了优化［59，60］，研究了
多孔陶瓷吸附固定纤维堆囊菌发酵制备埃博霉素
技术［61，62］，最终埃博霉素 B 的发酵产量达到 90.2
mg/L［55］，这是目前国内外报道的埃博霉素的较高产
量水平。目前正在开展发酵动力学模型构建和发酵
过程放大研究。
4 讨论与展望
黏 细 菌 次 级 代 谢 产 物 中 抑 制 土 壤 细 菌（Soil
bacteria）的小分子占 29％，抑制真菌（Fungi）的
小分子占 54％，并且黏细菌和其他微生物不同，它
在指数生长期能具有相对较高的次级代谢产物的生
产速率，这进一步使人们坚信其产生的次级代谢产
物将具有非常广泛的应用［14，18］。任何掠夺性的微生
物都得益于它们产生的丰富次级代谢产物，但为什
么大量的这些代谢物可有效地对抗人类疾病和病原
体呢？一个有吸引力的解释是，它们的许多代谢产
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2014年第12期44
物具有多种活性功能，可以和多个靶点目标发生相
互作用［63，64］。例如，哺乳动物细胞中的 LSm1-7 蛋
白质复合物对于抑制丙型肝炎病毒（HCV）的转录
和翻译是必要的［64］。雀麦草花叶病毒（BMV）是一
种植物病毒，它可以利用酵母细胞中的同系物在酵
母细胞中进行复制［65］。同样地，噬菌体 Qβ 与 HCV
和 BMV 一样是一个正链的 RNA 病毒，需要一个与
LSm1-7 是同系物的 Hfq。因此，这些代谢产物对抗
病毒药物的开发具有重要的指导意义。目前，科研
工作者对黏细菌有关生物活性化合物的活性谱进行
了大量研究，但是，将其代谢物制成一种适用的药
物还不是一件并非易事，尤其是考虑到天然产物化
学成分的复杂性、副作用以及生物利用度较差等因
素。因此，为了更好地利用天然的药物工厂及新技术，
如将微生物通过化学手段或生物工程合成复杂的分
子结构，用生物芯片来预测药物靶点和候选药物分
子存在的可能副作用等等，将在未来发挥越来越大
的作用。

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（责任编辑 狄艳红）