全 文 ：·综述与专论· 2014年第3期
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
CK1α（基因符号 ：CSNK1A1）发现于 20 世纪
70 年代［1］，是一种非第二信使依赖的激酶，以 ATP
作为单一磷酸供体，属于丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶
家族［2，3］。CK1α 在细胞中的分布很广泛，从细胞膜、
细胞质到细胞核均有分布［4］，并且在有丝分裂期间，
还定位于突触小泡、中心体和纺锤体微管［5］。因此，
CK1α 参与多种细胞生理过程，其在信号通路中的作
用逐渐成为研究热点。
1 CK1α 的结构
人类 CK1 家族的蛋白分子质量在 37 kD（CK1α）
和 51 kD（CK1γ3）之间，其中 286 aa 的激酶结构域
高度保守，是 ATP 的结合区 ；4-40 aa 的 N 端和 39-
122 aa 的 C 端属可变区域（图 1），不同的 C 端负责
收稿日期 ：2013-07-08
基金项目 ：国家自然科学基金资助项目（30471954），中国博士后科学基金资助项目（2003034467）
作者简介 ：韩国灿，男，研究方向 ：医学影像与肿瘤 ；E-mail ：fluid_han@sina.com
通讯作者 ： 邹飞雁，女，博士，副研究员，研究方向 ：细胞生长、发育和分化的信号通路及恶性肿瘤病因发病学分子机理 ；E-mail ：
743660053@qq.com
酪蛋白激酶 Iα 与细胞信号通路
韩国灿1  姜少杰2  邹飞雁2
（1. 浙江大学医学院附属邵逸夫医院，杭州 310016 ；2. 暨南大学生命科学技术学院，广州 510632）
摘 要 ： 酪蛋白激酶Ⅰ α（Casein kinase 1α，CK1α）广泛分布于各类真核生物中，是 CK1 家族的 7 个成员（CK1α、β、γ1、
γ2、γ3、δ 和 ε）之一，序列结构高度保守。在哺乳动物中，CK1α 参与多种细胞生理过程，包括膜转运，细胞周期，染色体分离，
细胞凋亡和细胞分化等。此外，CK1α 还参与 Wnt/β-Cat，Hh 及 NF-κB 等信号通路。将 CK1α 在各类信号通路的具体功能作一综述，
为进一步研究其在信号通路中的地位提供参考。
关键词 ： 酪蛋白激酶Ⅰ α Wnt/β-Cat 信号通路 Hh 信号通路 NF-κB 信号通路
Casein Kinase 1α in Cell Signalling
Han Guocan1 Jiang Shaojie2 Zou Feiyan2
（1. Sir Run Run Shaw Hospital，School of Medicine，Zhejiang University，Hangzhou 310016 ；2. College of Life Science and Technology，
Jinan University，Guangzhou 510632）
Abstract:  Casein kinase 1α（CK1α）is a member of CK1 family（CK1α, β, γ1, γ2, γ3, δ, ε）, which expressed in many eukaryotes
ranging from yeast to humans, and the sequence is highly conserved. Mammalian CK1α involved in diverse cellular processes including
membrane trafficking, cell cycle progression, chromosome segregation, apoptosis and cellular differentiation etc. In addition, CK1α is needed
in the process of Wnt/β-Cat, Hh and NF-κB signalling pathway. The detail functions of CK1α in cell signalling, and provide reference for CK1α
research was summarized.
Key words:  Casein kinase 1α（CK1α） Wnt/β-Cat Hh NF-κB Signalling
催化不同的底物。
图 1 人类 CK1 家族 6 种异构体（CK1α，γ1-3，δ，ε）
示意图
CK1γ1
CK1α
N-terminus kinase domain
Conserved amino acids
C-terminus
CK1γ2
CK1γ3
CK1δ
CK1ε
目前已在斑马鱼、大鼠、鸡和人中发现 CK1α
的几种拼接体［6-10］，这些拼接体是由两个长度不一
的插入片段的整合或缺失，而形成的 4 个变异体。
其中较长的插入片段（28 aa）称为“L”，位于开放
2014年第3期 23韩国灿等 ：酪蛋白激酶 Iα与细胞信号通路
阅读框的中间 ；较短的片段（12 aa）称为“S”，位
于开放阅读框的 C 端。因而 4 种变异体分别称为
CK1α、CK1αS、CK1αL 和 CK1αLS（ 图 2）。 其 中 L
插入片段具有将 CK1α 转运到细胞核的功能，而 S
插入片段的功能还有待研究［11］。此外，L 插入片段
为脊椎动物所特有，不同的变异体有其特异的功能，
例如，CK1αLS 介导了 H2O2 应答的核内信号通路
［12］。
当存在 Wnt 信号时，Wnt 与卷曲蛋白（Frizzled，
Fzd） 富 含 半 胱 氨 酸 的 配 体 结 合 区（Cysteine-rich
ligand-binding domain，CRD）及低密度脂蛋白受体
相关蛋白 5/6（Low-density lipoprotein receptor-related
protein 5/6，LRP5/6）结合，触发了 Fzd 和散乱蛋白
（Dishevelled，Dvl）的结合，导致 Dvl-Fzd 复合体的
形成，并使得 LRP5/6 被 CK1γ 磷酸化，这有助于
Axin 向细胞膜迁移并失活，从而导致破坏复合体的
解离［20，21］。β-Cat 开始在细胞质中积累并进入细胞核，
与 Tcf/Lef 结合［22］，并通过招募 CREB 结合蛋白（CREB
binding protein，CBP），B 细胞淋巴瘤因子 9（B-cell
CLL/lymphoma 9，BCL9），尾肢同源蛋白（Pygopus，
Pygo）等转录辅助激活因子，使得 Tcf/Lef 无法与转
录抑制因子 groucho/TLE 结合，最终使 Tcf/Lef 成为
有效的转录因子［23-25］，导致 Wnt 靶基因的转录激活，
包括 c-myc，细胞周期蛋白 D1（cyclin D1）等［26，27］
（图 4-b）。
2.2 以CK1α作为Wnt/β-Cat信号通路相关肿瘤治
疗的靶位点
Wnt/β-Cat 信号通路的异常激活与人类肿瘤的发
生发展及侵袭都有关联，以 Wnt/ β-Cat 信号通路中
靶位点来开发药物是当今肿瘤靶向治疗的热点。其
中以 Wnt/β-Cat 信号通路中的关键分子，如 Wnt-1、
Wnt-2 和 Fzd10 等蛋白开发单克隆抗体或利用 RNA
干扰（RNAi）技术直接阻断 β-Cat 在胞内的表达都
不失为有效的策略［28-31］。
图 2 CK1α 的 4 种变异拼接体
图 3 β-Cat 的磷酸化并被 β-Trcp 识别的模式图［19］
CK1αS
CK1α
Casein Kinase 1α
L
L S
S
CSNK1A1
CK1αL
CK1αLS
2 CK1α 与 Wnt 信号通路
2.1 Wnt/β-Cat信号通路
Wnt/β-Cat 信号通路调节着后生动物发育过程中
的细胞命运，控制着一系列发育相关的过程，包括
细胞的增殖、分化、迁移和极性等。正常细胞和非
增殖细胞中缺乏 Wnt 信号，因而 Wnt/β-Cat 信号通
路的异常激活与人类的肿瘤发生密切相关［13-15］。β-
连环蛋白（β-Catenin，β-Cat）是 Wnt/β-Cat 信号通路
中的关键分子，最初是作为钙粘连蛋白复合体的一
种相关蛋白［16］，在随后研究中，则更倾向于是一种
原癌基因［17］。
当缺乏 Wnt 信号时，细胞质中的 β-Cat 被腺瘤
性 息 肉 蛋 白（Adenomatous polyposis coli，APC） 和
轴蛋白（Axin）所形成的破坏复合体（Destruction
complex，DC）捕获，有助于 CK1α 在 β-Cat 的 Ser45
磷酸化［18］。随后，β-Cat 又被糖原合成酶激酶 -3β
（Glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）在 Thr41、
Ser37 和 Ser33 中进一步磷酸化［19］，最后被 β-转运
素 重 复 蛋 白（β-transducin repeat-containing protein，
β-Trcp）结合而泛素化（图 3），并进入蛋白酶体降
解。由于缺乏 β-Cat，T-细胞因子 / 淋巴增强因子
（T-cell factor/lymphoid enhancer factor，Tcf/Lef）与转
录抑制因子 groucho/TLE 结合形成 groucho/Tcf 复合
体，抑制靶基因的转录（图 4-a）。但 CK1α 对 β-Cat
在 Ser45 磷酸化受何种机制的调控还有待研究。
β-
ca
te
ni
n
G
SK
3
Wnt ?
Axin
33
β-Trcp
P P P P
37 41 45
C
K
1α
-%4(*)4("555"14-4
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2014年第3期24
而过去几年的研究，则为 Wnt/β-Cat 信号通路
找到了另一个有效的靶位点——CK1α。CK1α 是决
定 β-Cat 稳定性和转录活性的关键因子之一。CK1α
在转移性黑色素瘤细胞中失活时，促进瘤细胞生长；
当其重表达时，诱导瘤细胞周期阻滞和凋亡［32］。
Liu 等［19］对人 293T 细胞中的 CK1α 进行 RNAi
发现，β-Cat 在胞内显著积累 ；对果蝇 S2 细胞中的
CK1α 进行 RNAi 发现，Armadillo（Arm）基因（人
类 β-Cat 在果蝇中的直系同源基因）表达的 Arm 蛋
白显著增加。CK1α 的缺失显示了与 GSK-3β，APC，
Axin 缺失类似的结果，并且 CK1α 的 RNAi 并没有
改变其他蛋白的表达水平，这提示 CK1α 对 β-Cat 的
降解是保守而必要的，因而 CK1α 是一个候选抑癌
基因［19，33］。Amit 等［18］认为 CK1α 对 β-Cat 在 Ser45
的磷酸化是对其调节的关键事件，β-Cat 和 Arm 在
Ser45-Leu46-Ser47 的突变相对于正常的野生型 β-Cat
和 Arm 而言，可显著逃避来自 CK1α 的磷酸化，而
保持稳定，并且此时再对 CK1α 实施 RNAi 亦不能
再提高 β-Cat 和 Arm 的表达水平或稳定性［34］。目
前，已在一系列甲状腺癌中发现了 β-Cat 在这些位
点的突变［35，36］。可见，CK1α 对 β-Cat 磷酸化的重
要性。Katoh 等［37］总结前人的研究成果，一致认
为 CK1α 是 Wnt/β-Cat 信号通路的关键抑制因子之
一。Pyrvinium 作为一种 FDA 认可的抗癌药物，抑
制 Wnt/β-Cat 信号通路，最近被发现其抑制 Wnt/β-
Cat 信号通路正是通过激活 CK1α［38］。CK1α 的无处
不在和持续的活性，与 β-Cat 的降解需求显示出惊
人的一致。
3 CK1α 与 Hedgehog（Hh）信号通路
3.1 Hh信号通路
与 Wnt/β-Cat 信号通路一样，Hh 信号通路也发
现于果蝇，并广泛存在于后生动物中。Hh 信号通路
的持续异常激活与多种肿瘤发生有关［40］。
哺乳动物的 Hh 信号有 Sonic Hh（SHh），Desert
Hh（DHh） 和 Indian Hh（IHh）3 种［41，42］。Hh 蛋
白是一种分泌型信号蛋白，通过剪切后，C 末端结
构域发生分子内的胆固醇转移反应，并导致 C 末端
的胆固醇甾醇化修饰，并使之与胞膜交联。这有助
于 N 末端的半胱氨酸残基发生棕榈酰化修饰，从而
Fzd
a Wnt off Wnt onb
Fzd
Dvl
Wnt LRP5/6
P
Axin
CK1γ
LRP5/6
Dvl
APC
Axin
GSK3β
β-Cat
CK1αP
P
β-Cat β-TRCP
GSK3β
β-Cat
β-Cat
β-Cat
β-Cat
β-Cat
β-Cat
BCL9
PYG
TCF
CBP
ActivationRepressionGroucho
TCF
CK1α
Proteasomal
degradation
APC
P
P
Ub
Ub
Ub
Ub
Ub
Ub
图 4 Wnt/β-Cat 信号通路概览［39］
2014年第3期 25韩国灿等 ：酪蛋白激酶 Iα与细胞信号通路
形成 Hh 的 N 末端信号结构域（HhN），最终产生有
活性的，双重酯修饰的 HhN［42-44］。Hh 信号通路的
枢纽分子在果蝇中是 Ci，在哺乳动物中是 Gli，且进
化成 3 个独立的锌指结构分子——Gli 1/2/3。Gli 1/2
的主要功能是转录激活子，Gli 3 是转录抑制子［45］。
在哺乳动物中，当缺乏 Hh 信号时，Patched1
（Ptch1，Hh 最主要的受体，拥有 12 个跨膜结构域，
本质上属于抑癌基因）定位于初级纤毛（Primary
cilium，PC）上，而 Smoothened（Smo，G 蛋白偶联
受体，拥有 7 个跨膜结构域，本质上属于原癌基因）
则主要定位于胞质内含体膜上。Ptch1 通过阻止 Smo
与 PC 的结合来抑制其功能。此时驱动蛋白 Costal2
（Cos2）和丝 / 苏氨酸激酶 Fu（Fused，Hh 信号通路
的正调控因子）的抑制子 SuFu（Suppressor of Fused）
将 Gli 1/2/3 螯合至原纤毛的微管上［46-48］。这有助
于 Gli 1/2/3 被 Cos2 招 募 来 的 蛋 白 激 酶 A（Protein
kinase A，PKA）磷酸化，随后又被 GSK-3β 和 CK1α
进一步磷酸化，高度磷酸化的 Gli 1/2/3 被 β-Trcp 结
合并在 C 末端位置泛素化（图 5），随即进入蛋白酶体。
在蛋白酶体中，Gli 3 主要转变成转录抑制子 Gli 3R，
而 Gli 1/2 则几乎全部降解［49，50］，从而抑制靶基因
的转录。
磷酸化修饰，使得 Gli 1/2/3 无法被 β-Trcp 识别而泛
素化。此时，作为转录激活子的 Gli 1/2 可以自由进
入细胞核，并激活靶基因，包括 cyclin D，cyclin E，
myc 和 patched 等［48，52］（图 5）。
3.2 以CK1α为Hh信号通路肿瘤治疗的靶位点
Hh 信号通路在成体组织中的恢复激活或通路中
的关键分子的突变，会引起包括基底细胞癌和成神
经管细胞瘤在内的多种肿瘤［46，53］。针对该信号通路
的靶向治疗研究也是当今肿瘤研究的热点之一。以
Gli 或 Smo 作为靶位点的研究已取得初步进展［54， 55］。
CK1α 在 Hh 信号通路中主要参与 Gli 1/2/3 的磷
酸化修饰，相对 Wnt/β-Cat 信号通路来说，CK1α 参
与 Hh 信号通路的研究报道较少。但显然，CK1α 对
Gli 1/2 进入泛素化是极其重要的，对 Gli 3 转变成
Gli 3R 也起到了关键作用。目前对于 CK1α 如何磷酸
化 Gli 1/2/3，并且受何种机制调控尚未见报道。但
其在 Hh 信号通路中的功能与 Wnt/β-Cat 信号通路中
的功能一样，都显示出某些抑癌基因的特征。在果
蝇 Hh 信号通路的研究中发现，Cos2 的缺乏能引起
Ci155 的异常积累，这归因于 Ci 的水解缺乏，但这种
异常积累能通过 PKA、GSK-3β 和 CK1α 的过表达来
恢复［56］。这暗合了 CK1α 作为候选抑癌基因的潜质。
4 CK1α 与其他信号通路
4.1 CK1α与NF-κB信号通路
核因子 κB（Nuclear Factor-κB，NF-κB）属于 Rel
家 族 的 转 录 因 子。 在 哺 乳 动 物 细 胞 内 已 发 现 的
NF-κB 家族有 5 个成员，分别是 p65（Rel A）、Rel B、
c-Rel、p50/p105（NF-κB1）和 p52/p100（NF-κB2）［57］。
NF-κB 信号通路调节的靶基因有细胞因子、趋化因
子、生长因子、转录因子、黏附分子和免疫受体等，
因而与免疫反应、炎症、应激反应、淋巴器官的发生、
细胞凋亡以及肿瘤等多种生理过程和病理过程密切
相关［58，59］。
T/B 淋巴细胞在免疫反应中起着重要作用，其
活性失调会引起自身免疫性疾病、白血病和淋巴
瘤 等［60，61］。 触 发 T/B 淋 巴 细 胞 激 活 需 要 抗 原 受
体 的 刺 激， 分 别 为 T 细 胞 受 体（T cell receptors，
TCR） 和 B 细 胞 受 体（B cell receptors，BCR）。 在
T 细胞和 B 细胞的表面，其受体各自诱导了一系
PTCH1
Endogenous
ligand?
SUFU
lguana
GLIA
GLIRGLI1
SMOH
PKA
Cilium
CK1α
GSK3β
Nucleus
βTrCPP
PP
Hh target
genes
GLI2 GLI3
图 5 Gli 1/2/3 的磷酸化并被 β-TrCP 识别的模式图［46］
当存在 Hh 信号时，Hh 与 Ptch 结合，使得 Ptch
无 法 抑 制 Smo［51］。 此 时，Smo 激 活 并 迁 移 至 PC，
它的 G 蛋白偶联活性可能抑制了激酶对 Gli 1/2/3 的
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2014年第3期26
列信号转导，激活了包括 NF-κB 在内的多种转录
因子。研究表明，CARD 膜相关鸟苷酸激酶蛋白 1
（CARD membrane-associated guanylate kinase protein
1，CARMA1），又称含 Caspase 募集结构域蛋白 11
（Caspase recruitment domain-containing protein 11，
CARD11）作为支架蛋白在介导 TCR 或 BCR 诱导的
NF-κB 激活中起着重要作用。受到抗原受体刺激后，
CARMA1 能招募接头蛋白 Bcl 10（B-cell lymphoma/
leukemia 10）和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤转位蛋白 1
（Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma transloca-
tion protein 1，MALT1）至脂筏上，形成由 CARMA1，
Bcl 10，MALT1 等构成的 CBM 复合物。CBM 复合物
随后招募并激活 IKK［60］（一种丝氨酸 / 苏氨酸激酶，
由 IKKα、IKKβ 和 IKKγ 三个亚单位组成）。IKKα 和
IKKβ 为酶解功能单位 ；IKKγ 为调节单位，对 IKKα
和 IKKβ 的 活 性 进 行 调 节。 它 们 最 终 激 活 NF-κB
（图 6）。
CK1α 对 TNF-α 诱导的 NF-κB 激活并无影响。进一
步研究表明，CK1α 的沉默引起了 IκBα（NF-κB 的
抑制因子）的磷酸化及降解受阻，从而使 NF-κB 激
活受到抑制。因此，CK1α 对抗原受体诱导的 NF-κB
激活起促进作用。但随后发现，CK1α 能在 Ser608
位点将 CARMA1 磷酸化并使其失活，从而使 NF-κB
的激活受阻。因而，CK1α 对抗原受体诱导的 NF-κB
激活有双重调节功能。ABC DLBCL 细胞（一种淋巴
瘤细胞）的生存需要 CK1α 持续地激活 NF-κB，这
则暗示 CK1α 是一种条件性的恶性基因［62］。而此
前的另一项研究则与上述结果相反，由 TNF-α 诱导
的 NF-κB 激活的主要途径为 TNF-α → TNFR1 → TR-
ADD → TRAF2 → RIP1 → IKK［63］。Wang 等［63］发现在
293T 细 胞 中 CK1α 能 与 受 体 相 互 作 用 蛋 白 激 酶 1
（Receptor interacting protein serine- threonine kinase 1，
RIP1）相互作用并将其磷酸化，并且这是 RIP1 获得
活性所必需的。因而 CK1α 是 TNF-α 诱导的 NF-κB
信号通路的正调控因子。
4.2 CK1α与p53
p53 是极为重要的抑癌基因，它具有维持基因
组稳定和防止细胞恶变等重要功能［63］。MDMX 则是
MDM2 的同源蛋白。以往的研究发现，MDMX 的主
要功能是 p53 的抑制因子［64］，MDMX 可能与 MDM2
协作使 p53 降解［65］。在拥有野生型 p53 的肿瘤细胞
中，MDMX 通常处于高表达，这表明在肿瘤发生时，
MDMX 可能使 p53 失活［66］。
Wu 等［67］ 在 Hela 细胞中发现 CK1α 是 MDMX
的结合蛋白，而 p53 蛋白的 Thr18 是 CK1α 的磷酸
化位点。其研究表明，无论是 CK1α 还是 MDMX，
单独对 p53 的抑制能力十分有限，但 CK1α 能显著
增 强 MDMX 对 p53 的 抑 制 作 用， 提 示 CK1α 可 起
致 癌 因 子 作 用。CK1α 先 结 合 到 MDMX 上， 这 有
助于 MDMX 结合 p53 并使之失活。此外 MDMX 还
是 CK1α 直接的磷酸化底物，其位点是 Ser289（图
7）。针对内源性 CK1α 实施 RNAi 时，内源性 CK1α
对抑制 p53 起着十分重要的作用，且很可能是通过
MDMX 起作用［68］。当大肠黏膜上皮细胞 p53 缺失时，
CK1α 杂合性丢失引起恶性增生，提示可作为抑癌因
子［69］。这些结果使 CK1α 作为单一的抑癌基因或致
PDZ SH3 GUK
?
Lipid Rafts
Antigen Receptor
Proximal signaling
components
PMA PKC
? CARMA1
Bcl10
D0 lg lg Caspasc-lke
IKKα
IKK
Complex
Activation of NF-κB
Ubiquitination?
MALT1
C
-C
C
A
R
D
C
A
R
D
S
/T
NEMO
IKKβ
图 6 NF-κB 激活的抗原受体信号通路示意图［60］
最近研究发现，在人类原代 T 细胞中，利用
RNAi 沉默 CK1α，与沉默 Bcl 10 或 RelA 的效果一致，
并伴随 IL-2 受体（CD25）的上调和细胞增殖的减
少。在 Jurkat T 细胞中也有类似现象。但这仅局限
于抗原受体诱导的 NF-κB 激活，其他如 TNF-α 诱导
的 NF-κB 激活因无需通过 CBM 复合物，因而沉默
2014年第3期 27韩国灿等 ：酪蛋白激酶 Iα与细胞信号通路
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p53 binding
1
Peptide 1
289
Acidic Zn RING
490
350150
CK 1α binding
DSKSLS
5 展望
CK1α 作为一种激酶被发现已久，但其具体功能
还有待进一步研究。追寻近几年 CK1α 在信号通路
方面的研究进展，其作为肿瘤相关基因的潜力也逐
渐浮出水面。这种广泛分布于生物界，甚至在亚细
胞结构也同样广泛分布的蛋白，必然有其重要的生
理功能。其持续的活性，保守的结构也暗示着不可
或缺的重要性。CK1α 还参与了膜转运，细胞周期，
染色体分离，细胞凋亡和细胞分化等重要生理过
程［71］。据报道，CK1α 甚至还参与丙肝病毒的 NS5A
的超磷酸化［72，73］，受 MiR-155 调控［74］，激酶活性
可被分子成像技术量化观测［75］。以上研究结果将加
速以 CK1α 作为靶基因的药物研发。鉴于其在信号
通路中功能，CK1α 有望成为一个新的肿瘤治疗的作
用靶点。
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（责任编辑 狄艳红）