全 文 ：技术与方法
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2010年第 11期
m icroRNAs在肌肉中的作用研究进展
李粉 陈华群
(南京师范大学生命科学学院 江苏省分子医学生物技术重点实验室,南京 210046 )
摘 要: m icroRNAs是一类非蛋白质编码小 RNA, 通常作用于靶基因 mRNA的 3 UTR区引起靶基因的翻译抑制或降
解。m icroRNAs的表达具有组织特异性, 骨骼肌和心肌中有特异 m icroRNAs的表达。m icroRNAs在肌肉的增殖、分化等发育过
程中发挥重要的调节作用,并且 m icroRNAs的表达异常与某些肌肉疾病的病理过程有关。现就 m icroRNA s在肌肉中的作用研
究进展作一综述。
关键词: m icroRNAs 肌肉发育 肌肉疾病
Advances on m icroRNAsRoles inMuscle
L iF en Chen H uaqun
(TheK ey Laboratory of M olecular and M edical B iotechnology of J iangsu Province,
School of L ife Sciences, N anjingN ormal University,N anjing 210046)
Abstrac:t m icroRNAs, a c lass o f noncodingRNAs, a re ab le to inhibit the translation o f targe tmRNAs through imperfect base pair ing
w ith 3 untranslation reg ion or deg rade their target mRNAs through nearperfect base pa iring. m icroRNAs expressed w ide ly in a tissue
spec ific m anne r. Several m icroRNAs have been repo rted to be expressed in card iac and ske leta lmusc les, wh ich are im po rtant in regu la
tion of musc le cell proliferation and d iffe rentia tion processes. Dysregulation of m icroRNA s has been linked to m usclere la ted d iseases.
Th is article rev iew ed the current advances on the ro les o fm icroRNA s in musc le.
Key words: m icroRNAs Muscle deve lopm en t Muscle disease
收稿日期: 20100607
基金项目: ! 973∀项目 ( 2009CB941600)
作者简介:李粉,女,在读硕士研究生,研究方向: m iRNA与骨骼肌; Ema i:l lifen198499@ 163. com
通讯作者:陈华群, Em ai:l chenhuaqun@ n jnu. edu. cn
m icroRNAs( m iRNA, m iRs)是一类非蛋白质编
码小分子 RNA,在转录后水平调节基因的表达, m i
croRNA s在多种生物学过程中扮演重要角色。肌肉
发生中, m icroRNAs通过调控一些转录因子及一些
信号传导因子来调节肌肉的生物学特征, 包括肌细
胞的增殖、分化。在心肌肥大、肌营养不良等肌肉疾
病中, 一些 m icroRNA s的表达异常,提示其可能参与
了这些疾病的病理过程。
肌肉生成过程中,生肌调节因子发挥重要作用。
骨骼肌发生中, myoD和 MEF2家族发挥重要的调控
作用 [ 1, 2] ; 心肌中, Nkx25、GATA 4、Tbox、MEF2家
族调控心肌特异基因的表达及心肌细胞的发育 [ 3 ] ;
平滑肌相关基因的表达及平滑肌细胞的分化依赖
SRF和 myocard in的调控作用 [ 4, 5]。这些生肌调节
因子除了调控肌肉特异基因的表达外, 还调节 m i
croRNAs的表达, m icroRNA s又通过调节生肌调节
因子直接或间接调控肌细胞的增殖、分化及病变过
程, 生肌调节因子与 m icroRNA s相互作用构成了肌
肉中复杂的网络调控系统。
1 m icroRNAs简介及其作用
m icroRNA s是一类长度为 19- 25个核苷酸的
非编码单链 RNA分子, 具有高度保守性、基因簇集
排列和表达多样性的特点 [ 6] , 广泛存在于真核生物
细胞中,是最大的基因家族之一, 大约占到整个基因
组的 1% [ 7]。到目前为止, 根据 m icroRNAs reg istry
公布的数据 m icroRNA的数量已达到 10 883个 ( re
lease 140, http: / /www. m irbase. o rg / ), 而通过计算
机手段预测出来的数目更远大于此。m icroRNA s的
2010年第 11期 李粉等: m icroRNA s在肌肉中的作用研究进展
分布主要有 3种方式: 大多数 m icroRNA s基因与蛋
白编码基因距离比较远,它们可能有自己的启动子,
进行独立的转录; 部分 m icroRNAs基因位于蛋白编
码基因的内含子中, 通常 m icroRNA s基因与内含子
的转录方向一致; 有些 m icroRNAs成簇分布在染色
体上, 通过一个共同的启动子转录成为多顺反子
(这种形式在人和线虫中少见,但果蝇的 m icroRNAs
基因一半是成簇的 )。通常, m icroRNA s的表达具有
组织特异性。例如, m iR1出现在哺乳动物的心脏
中, m iR122出现在肝脏中, 而 m iR290295基因簇
多出现在鼠胚胎干细胞中 [ 8]。大部分 m icroRNAs
发挥作用的机制是通过不完全或完全互补结合到其
靶基因 mRNA的非编码区而抑制目的基因的翻译;
少数 m icroRNAs结合到其靶基因 mRNA的编码区
发挥作用, 例如, 在拟南芥中 m iR171和 m iR165/
166分别通过与 PHV、PHB的编码区完全互补发挥
调节作用 [ 9, 10] ,同样, m iR23与其靶基因 Hes1的结
合区也是在 Hes1 mRNA的编码区 [ 11]。
m icroRNA s在发育中的作用最初在秀丽新小杆
线虫中发现 [ 12] , 后来发现, m icroRNAs在植物和动
物中具有广泛的作用, 主要通过精细调控基因表达
调节生物生长发育过程。m icroRNA s在多种生理、
病理过程中也发挥重要作用, 如细胞凋亡 [ 13 ]、神经
分化 [ 11- 14]、新陈代谢 [ 15]、肿瘤发生 [ 16, 17]、脂肪细胞
分化等 [ 18]。近来, m icroRNA s在肌肉发育及肌肉疾
病中的作用也陆续被发现。
2 肌肉发育相关 m icroRNA s的转录调控
有些 m icroRNA s特异或大量表达于肌肉中,它
们的发生通常受到生肌调节因子的调节。关于这方
面的研究, 目前报道比较多的为生肌调节因子对
m iR133a /133b和 m iR1 /206两大家族中成员的转
录调控。这两大家族包括 6位成员, 分别为 m iR
133a1、m iR133a2、m iR133b、m iR11、m iR12、
m iR206。它们在小鼠的骨骼肌、心肌中都有表达,
m iR133a1和 m iR12位于小鼠的 18号染色体上,
m iR133a2和 m iR11位于 2号染色体上, m iR
133b、m iR206位于 1号染色体上 [ 19 ]。小鼠 2号与
18号染色体 m icroRNA s基因簇上游增强子处均发
现有 SRF结合位点 [ 20, 21] , 在 m iR1和 m iR133基因
内部也有 myoD和 SRF结合位点, 研究发现小鼠心
脏中缺失 SRF后, m iR1与 m iR133的表达显著下
调 [ 22]。果蝇中, m iR1受到转录因子 Tw ist和 MEF2
的调控 [ 21]。研究发现在 m iR133b和 m iR206转录
本的上游含有 myoD的结合位点, 成纤维细胞中的
试验结果表明 myoD靶向激活 m iR133b、m iR206
的表达 [ 23]。另外,在心肌中, m iR208的基因位于
型肌球蛋白重链的内含子区, m iR208与 MHC在
心肌中特异表达 [ 24]。在发育过程中, 两者同时表
达, 提示两者的转录可能受到同一调控元件的调控,
例如在 MHC基因的启动子区含有 MEF2的结合
位点。这些结果提示肌肉相关 m icroRNAs受到生肌
调节因子的调控表达与肌肉发育的特定时期发挥相
应的作用。
3 肌肉发育过程中 m icroRNAs的作用
31 m icroRNA s在肌肉增殖、分化中的作用
脊椎动物肌肉的生长发育表现为肌纤维数目的
增加和细胞体积膨胀两个方面, 这两个方面的完成
依赖于肌细胞的增殖和分化。目前, 关于肌肉发育
的机制还不是很清楚,已知许多调节因子包括转录
因子、细胞信号分子在肌细胞的增殖、分化中具有重
要作用,最近发现 m icroRNA s在此过程中也发挥重
要作用, 下面就近几年来研究比较多的 m icroRNA s
做一下介绍。
m iR1是首次证明的特异性表达于小鼠心肌和
骨骼肌前体细胞中的 m icroRNA。在发育期的小鼠
心脏中,过表达 m iR1后导致心肌细胞的增殖受阻,
进一步研究发现 m iR1的靶基因是 Hand2, 该因子
属于 bHLH家族,在心脏的发育中可以促进心室的
肥大性生长 [ 20]。在大鼠心肌细胞中, m iR1通过抑
制 H sp60和 H sp70基因蛋白的表达促进心肌细胞
的凋亡 [ 25]。Kwon等 [ 21]在果蝇中用功能缺失和获
得方法证明, m iR1通过对 Notch信号途径成员的作
用, 发挥调控心脏发生和维持肌肉基因特异性表达
的功能,发育的果蝇中, 如果 m iR1基因突变可导致
心脏和骨骼肌前体细胞分化受抑制 [ 27 ] ,使幼虫快速
生长期出现严重的肌肉缺陷并死亡 [ 26]。在 C2C12
成肌细胞中同样证明, m iR1的作用是促进肌细胞
的分化, 此情况下 m iR1通过作用于 HDAC#家族
中的成员 HDAC4发挥促分化作用, HDAC4通常通
过一段 18个氨基酸的基序与所有的 MEF2结合, 从
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生物技术通报 B iotechnology Bulletin 2010年第 11期
而抑制肌细胞的分化, 过表达 m iR1会增加肌源细
胞的分化和多核成熟肌管的形成 [ 21]。
m iR133是另外一种在生肌过程中发挥重要作
用的 m icroRNA。在小鼠中无论敲除 m iR133a1还
是 m iR133a2,小鼠都具有正常的表型,两者同时敲
除,则胎鼠或出生后的小鼠中有一半死于室间隔缺
损,即使是存活到成年的小鼠, 也最终死于心肌肥大
或心脏衰竭, 这两种 m icroRNA的缺失导致了平滑
肌特异基因在心脏中的表达及心肌细胞的增殖紊
乱,这种现象在一定程度上是由于 m iR133a1、m iR
133a2的靶基因 SRF 与 cyc lin D2过度表达所
致 [ 28]。在大鼠心肌细胞的发育中, m iR133可以通
过降低 caspase9基因的蛋白水平以抑制心肌细胞
的凋亡 [ 25 ]。非洲爪蟾胚胎中过表达 m iR133后导
致胚胎发育缺陷 [ 21]。在 C2C12成肌细胞中, 过表
达 m iR133抑制成肌细胞的分化、促进肌细胞的增
殖,抑制内源性的 m iR133则成肌细胞的增殖受到
抑制 [ 21]。
与 m iR1属于同一个 m icroRNA基因家族且具
有相同种子序列的 m iR206, 是骨骼肌特异表达的
一种 m icroRNA,通过作用于 CX43促进成肌细胞融
合成肌管,并通过调节间隙连接蛋白 CX43而调节
神经肌肉接头的形成。CX43作为间隙连接的重要
组成成分,在肌肉的再生中起重要作用,于肌肉发生
的起始阶段开始表达,一旦生肌开始,其表达量迅速
下降, 这有利于神经肌肉接头的形成 [ 29]。 Pola1,
m iR206的另一个靶基因, m iR206通过抑制 Po la1
的表达抑制 DNA的合成, 使得成肌细胞增殖受阻,
从而利于分化的进行 [ 30 ]。
C2C12细胞分化过程中, m iR24的表达增加,
在 smad3及 m iR24启动子区的 smad3结合位点的
共同参与下其表达受 TGF1抑制。转染 m iR24
的抑制物 ∃ 反义寡核苷酸后,肌分化标志基因的表
达减少,异位表达 m iR24后肌细胞的分化得到加
强,并且可以部分逆转 TGF1引起的分化抑制 [ 31 ]。
2%马血清的 DMEM培养基中诱导分化 4 d与增殖
期的 C2C12相比, m iR26a的表达上调了 2倍, 过表
达 m iR26a后, 肌分化的一些标志基因如肌酸激酶
( CK )、myoD、myogenin开始表达, 通过荧光素酶报
告基因证实甲基转移酶 E zh2是 m iR26a的靶基因,
E zh2是骨骼肌细胞分化的一种抑制因子 [ 32]。m iR
27b表达于小鼠胚胎期分化的肌肉中, 在成鼠活化
的骨骼肌卫星细胞中也有表达, 小鼠胚胎过表达
m iR27b则干扰肌肉祖细胞的迁移, 并导致肌细胞
成熟前分化 [ 33]。在哺乳动物成肌细胞分化期间,
m iR181下调分化抑制因子 HoxA 11的表达, 从而
影响肌肉的表型 [ 34]。心肌特异性的 m icroRNA∃
m iR208通过调节 型肌球蛋白重链的表达参与心
脏的应激反应 [ 24]。m iR214表达于斑马鱼肌肉祖细
胞中,通过调节肌肉祖细胞应答 hedgehog信号而调
节体节的发育,向胚胎中注射 m iR214的反义寡核苷
酸后,体节中慢肌细胞数明显减少 [ 35]。在 QMbts(将
vsrc原癌基因突变为温度敏感型的鹌鹑成肌细胞 )
中, m iR221和 m iR222受 RasMAPK的调控随分化
的发生表达持续下调,它们通过作用于细胞周期抑制
子 p27阻止成肌细胞向肌管的转变及其肌管中肌小
节的形成 [ 36]。m iR208b与 MHC共同转录, m iR
449与 myh7b基因共同转录, 两者通过作用于
MHC的抑制子来维持骨骼肌的慢肌表型 [ 37 ]。
32 肌肉发生中显著变化的 m icroRNA s
C2C12成肌细胞在体外可以模拟肌肉发生的过
程,是体外研究肌肉发育的理想模型。在营养因子
丰富的培养基中, C2C12保持增殖状态,当培养基中
营养因子缺乏时, C2C12则脱离细胞周期分化为合
胞肌管,并且表达一些标志肌肉分化的蛋白 [ 38]。在
C2C12细胞向肌管分化的过程中, 许多 m icroRNA s
的表达发生明显上调, 这些 m icroRNA包括: mmu
m iR20、mmum iR21、mmum iR23b、mmum iR30d、
mmum iR99a、mmum iR100、mmum iR103、mmu
m iR130a、mmum iR143[ 26]、mmum iR222、mmu
m iR422b[ 29 ]。
动物体内也发现在肌肉发育过程中 m icroRNA s
的明显变化。研究发现,在猪的胚胎发育中,基因芯
片检测肌肉中 256个 m icroRNA的表达情况, 其中,
140个表达明显发生变化, 51个变化 10倍以上。例
如, 胚胎 65 d与胚胎 33 d相比, m iR486上调了 33
倍, 而成体与胚胎 65 d相比则上调了 134倍; m iR
376b从 E33发育到 E65的过程中上调了 46倍, 与
E65相比, 其表达量在成体中则下调了 547倍;
m iR422a从 E33发育到 E65的过程中上调了 69
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2010年第 11期 李粉等: m icroRNA s在肌肉中的作用研究进展
倍,之后其水平不再变化 [ 39]。这些 m icroRNAs的显
著变化提示它们可能在肌肉发生过程中发挥作用。
4 m icroRNA s与肌肉疾病
在某些心肌、骨骼肌疾病中, m icroRNAs的表达
发生紊乱, 甚至一个 m icroRNA表达变化就会对某
些肌肉疾病起到诱发或缓解作用。迪格奥尔格综合
症 (由于胚胎期第三、第四咽囊发育障碍, 使胸腺和
甲状旁腺缺损或发育不全 )是一种因染色体缺失而
导致的先天性疾病,在缺失的基因中, DGCR8是其
中的一种。据认为, DGCR8可以介导 Drosha的切割
作用, 在由 prim icroRNA加工成 prem icroRNA的过
程中发挥重要作用, DGCR8的缺失导致 m icroRNAs
的成熟受阻 [ 40]。
心肌肥大中,一些 m icroRNA的表达发生改变,
过表达或缺失一种或几种 m icroRNA可导致心肌肥
大的发生。例如, 心肌肥大中, m iR195的表达上
调,肌肉中高表达的 m icroRNA∃ ∃ ∃ m iR1从发病第
1天至第 7天表达持续下调, 小鼠心脏中过表达
m iR195可诱发严重的心肌肥大, 干扰掉 m iR1同
样导致心肌肥大的发生 [ 41]。Van和他的同事 [ 41]研
究揭示, 过表达任意一种因应激刺激而上调的 m i
croRNA如 m iR214、m iR24、m iR23a,体外培养的心
肌细胞都会出现肥大性生长,小鼠则被诱发心肌肥
大症。他们后来的研究发现, 型肌球蛋白重链基
因的内含子转录的 m iR208能够促进心肌细胞的肥
大性生长 [ 42]。m iR21是一种与肿瘤细胞的增殖、
凋亡相关的 m icroRNA [ 43- 45] , 在药物诱导的肥大型
心肌细胞和过渡负荷诱发的动物心肌肥大模型中,
m iR21的表达均上调。抑制内源性 m iR21的表达
后,体外培养的大鼠心肌细胞呈肥大性生长 [ 46]。
髓侧索硬化 ( ALS)是一种以运动神经元的缺
损、突触后端肌肉的去神经化、肌肉萎缩和麻痹为特
征的神经变性疾病, 其病理过程与神经肌肉接头处
的运动神经元和肌纤维之间的双向信号通路相关。
在小鼠 ALS模型中, m iR206的表达增加,正常神经
肌肉突触中 m iR206处于低水平的表达状态,但是
在 ALS中 m iR206的缺失则导致疾病发生的加速,
当神经严重受损时, m iR206通过作用于 HDAC4和
成纤维生长因子在神经突触的再生中起重要作用。
因此, m iR206通过传导运动神经元的受损信号并
且促进神经肌肉突触的代偿性再生对 ALS起到缓
解作用 [ 47]。
在肌营养不良小鼠的膈肌中, m iR206的表达
上调,其作用于 Po la1, 使得肌管形成时肌细胞的增
殖受到抑制 [ 30] , 最近的研究报道, 肌营养不良小鼠
的骨骼肌中, m iR206的表达也上调 [ 48]。接种横纹
肌肉瘤的小鼠过表达 m iR206后, 肌细胞的分化加
强而肿瘤的生长受到明显抑制 [ 49]。横纹肌肉瘤和
始发肿瘤中, m iR29的表达受到 NFkappaBYY1的
抑制,患有横纹肌肉瘤的小鼠中过表达 m iR29后,
肿瘤生长受到抑制,提示 m iR29可能作为一种肿瘤
抑制因子发挥抑癌作用 [ 50 ]。在特发性扩张型心肌
病和缺血性心肌病模型中, m iR100参与 肾上腺
受体抑制成体心肌基因表达的过程, 过表达 m iR
133可以阻止 肾上腺受体引起的心肌基因表达模
式的改变 [ 51 ]。Kunke l研究发现, 心肌梗塞病人中
m iR208的表达上调, 而 m iR1和 m iR133a则下
调。正常的血管平滑肌细胞中, m iR145的表达量
很高,但是在去分化的血管平滑肌细胞中,其表达量
急剧下调,体内外的试验同时证明 m iR145在维持
血管平滑肌细胞的表型及增殖中起到重要作用 [ 52]。
这些研究结果使得以 m icroRNA s的表达作为疾病诊
断的依据成为可能。
5 展望
动物肌肉的发育是一个十分复杂的过程, 发
育过程中受到很多转录因子的调控。目前, 对于
肌肉发育的研究主要集中在蛋白编码基因上, 其
中,一些转录因子的作用已了解的比较透彻, 如
myoD家族。就肌肉发育的整个过程而言, 很多调
节机制尚不清楚。m icroRNA的发现为这些空白指
明了一条新的道路。肌肉发育中 m icroRNA s的调
控作用近几年来受到广泛关注, 迄今的报道多关
注于 m icroRNA s的效应及其靶基因的寻找, 对于
其具体机制还不清楚, 转录因子、m icroRNA s、靶基
因之间的相互作用了解不多。肌肉发育中起调控
作用及某些病理过程中起重要作用的 m icroRNA s
及其靶基因的研究,不仅可能为某些肌肉疾病的治
疗提供新的靶点,还能定向的改变某些家禽、家畜的
肉质品质,甚至生长速度。
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生物技术通报 B iotechnology Bulletin 2010年第 11期
参 考 文 献
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