全 文 ：综述与专论
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2011年第 1期
EGFR和 K-i 67在胶质瘤中表达的研究进展
周红建 覃晓林 王雄伟 刘朝奇
(三峡大学第一临床医学院,宜昌 443002)
摘 要: 胶质瘤是颅内常见的原发恶性肿瘤, 而某些癌基因的激活、过表达或扩增、重排导致脑胶质瘤的形成。主要讨
论脑胶质瘤的生物学特点,指出当前研究某些与肿瘤增殖活性及侵袭能力相关的基因改变、蛋白表达, 推测其增殖和侵袭活
动的具体过程, 这是攻克脑胶质瘤的基础和关键。在众多与肿瘤相关的蛋白和基因中, 选择了主要反映脑胶质瘤增殖活性和
侵袭能力的相关基因 EGFR、K-i 67进行综述。从分子生物学水平评估脑胶质瘤细胞增殖和侵袭状态, 在分析和判断胶质
瘤的生长、分化程度,指导治疗方案的选择及预后的判断等方面有着重要的实用价值; 但对于患者的预后, 还需结合年龄、肿
瘤位置、病理分级以及其他标记物等进行综合评价。
关键词: 胶质瘤 EGFR K-i 67
Progress of EGFR and K-i 67 Expression in G lioma
ZhouH ong jian Q in X iao lin W ang X iongwe i L iu Chaoqi
(F irst Clinical College of China T hree Gorges University, Yichang 443002)
Abstrac:t G liomas are comm on pr im ary in tracrania l tumo r, and the activation o f oncogenes, overexpression o r am plification, rea r-
rangem ent led to the form a tion o f g liom as. Th is article fo cused on the b io log ica l characteristics of g liom a, w he re tumo r pro liferation and
invasion- re lated gene tic changes, prote in express ion invo lv ed in. Am ong prote ins asso ciated w ith cancer and genes, gliom a pro lifera tion
and invasion- re lated gene-EGFR, K -i 67 w ere rev iewed m ainly. It is he lpful to ana lyze and judge the g row th o f g liom a, d ifferentiation, and
gu ide treatment options and prognosis atm o lecular leve.l H owever, to the prognosis fo r the patients, it still has to do com prehensiv e eva-l
uation, such as patients age, tum or location, and tumo r g rade.
Key words: G liom as EGFR K -i 67
收稿日期: 2010-08-07
作者简介:周红建,男,硕士研究生,研究方向:脑胶质瘤; E-m ai:l kxz8309@ 163. com
通讯作者:王雄伟,男,副主任医师,研究方向:脑胶质瘤; E-m ai:lW angx iongw ei11@ yahoo. com. cn
胶质瘤是颅内最常见的原发恶性肿瘤, 约占颅
内肿瘤的 40% - 50%。胶质瘤细胞具有无限增殖
和侵袭性生长的特性,在形成过程中,胶质瘤细胞与
周围脑组织没有明显界限,呈交织侵袭生长,很难界
定肿瘤的范围,这就使手术中彻底切除肿瘤比较困
难。因此,胶质瘤术后的复发率高、预后差。在临床
科研工作中发现,即使同样病理级别的胶质瘤,选择
相同的治疗手段,其生存率和预后也会有很大的不
同,提示必须通过各种手段了解胶质瘤发生、生长、
侵袭、恶变和转移时的分子生物学行为特点。目前,
国内外对脑胶质瘤的分子生物学研究主要集中在某
些与脑胶质瘤的生长、侵袭的相关基因改变、蛋白表
达 (是否表达及表达量的差异 ), 来反映其增殖活性
和侵袭能力, 如 K -i 67、TGF-2、PCNA、EGFR和 p16
蛋白、surv iv in蛋白等进而科学地推测其增殖和侵袭
活动的具体过程。这对了解胶质瘤的特性和预后有
重要的意义,同时也为胶质瘤的治疗提供新的策略。
拟对反映胶质瘤增殖活性和侵袭能力的 EGFR、
K -i 67研究进展作一综述。
1 EGFR和 K -i 67的发现和生物学作用
EGFR是原癌基因 cerB-1 ( HER-1 )的表达产
物, 基因定位于人 7p11- p13, 所编码的蛋白质属 I
型跨膜酪氨酸激酶生长因子受体, 分子量约为 17
kD。现已知 EGFR家族包括 EGFR、cerB-2(HER-2 /
neu)、cerB-3和 cerB-4等 4个成员, 均定位于胞膜
上。EGFR的前体为含有 1 210个氨基酸残基的单
2011年第 1期 周红建等: EGFR和 K -i 67在胶质瘤中表达的研究进展
一多肽链,其中 24个氨基酸为信号肽段, 在翻译加
工时被裂解,因而成熟的 EGFR是由 1 186个氨基
酸组成的受体酪氨酸蛋白激酶。它首先被鉴定出
来,是存在于多形性成神经胶质细胞 ( GBM )表面的
糖蛋白,是一种具有酪氨酸激酶活性的膜表面受体,
其与受体结合后可导致受体形成同源二聚体, 也可
与其他 EGFR家族形成异源二聚体, 引起酪氨酸激
酶的自动磷酸化,通过信号传导系统将信号传递至
胞内、核内, 影响相关基因的表达及功能。EGFR在
绝大多数肿瘤中过度表达, 借助于信号传导系统使
细胞生长失控和恶性化, 并在多种人类恶性肿瘤中
高表达并通过下游的信号转导通路对胶质瘤细胞增
殖和侵袭性生长发挥重要的促进作用。Wang等 [ 1]
认为, 表皮生长因子 ( EGF)在肿瘤的发生过程中起
着重要作用, EGF与 EGFR的相互作用与肿瘤的增
殖、分化等密切相关。同时众多的试验研究证实,
EGFR与多种恶性肿瘤的发生发展有着密切的关
系,常常出现扩增、重排、突变及过表达,与肿瘤的增
殖、侵袭、转移、凋亡抑制、血管生成、放化疗敏感性、
肿瘤耐药性及预后密切相关 [ 2, 3]。
K -i 67抗原是存在于增殖细胞核的一种非组蛋
白性核蛋白, 定位于 10号染色体, 由相对分子量
395 kD和 345 kD两条多肽链组成, 是与细胞增殖
相关的核蛋白,它最早用于评估乳腺癌的分级与预
后,以后用于神经系统肿瘤中。 1983年, 由 G erdes
等 [ 4]发现在增殖细胞中表达的一种核抗原, 也是目
前较为肯定的核增殖标志物,存在于细胞周期中除
G0期以外的所有阶段。它开始表达于细胞周期的
G1期,在 S期及 G2期表达增加,至 M期达高峰,在细
胞分裂晚期很快消失。K-i 67半衰期短, 细胞脱离
增殖周期后迅速降解, 与其他反映细胞增殖的指标
如细胞增殖核抗 ( PCNA )相比, 更能反映肿瘤的恶
性程度及患者的预后。而且 K -i 67核抗原仅出现于
处于增殖周期的肿瘤细胞的胞核中, 它的表达是细
胞处于分裂期的标志, 现已成为检测肿瘤细胞增殖
活性最可靠的指标之一。 F ilippe lla等 [ 5]认为 K -i 67
是预测肿瘤侵袭,复发的最好指标,比垂体瘤转化基
因 ( PTTG )更有价值, 并将 K-i 67LI ( K -i 67 Lab ling
index, K -i 67L I) > 29%作为阳性或阴性的阈值。研
究表明,不同病理级别的胶质瘤,其 K -i 67的表达存
在显著差异: 即病理级别越高, K-i 67的表达也越
高, 预后越差; 反之,病理级别越低, K-i 67的表达也
相应的降低。从而, 可以认为 K-i 67表达能可靠且
迅速地反映恶性肿瘤增殖率, 与多种恶性肿瘤的发
展、转移、预后有着密切的关联。
2 EGFR在胶质瘤中表达的研究
1984年, L ibermann等 [ 6]首次报道了人脑胶质
瘤中表皮生长因子受体 ( epiderma l grow th factorina l
receptor, EGFR )的表达情况。EGFR是一种具有酪
氨酸激酶活性的膜表面受体, 普遍表达于人体的表
皮细胞和基质细胞,并在多种人类恶性肿瘤中高表
达, 其所介导的信号转导效应具有多向性, 包括增
殖、迁移和内环境的稳定等, 并与细胞的再生和恶性
肿瘤的发生、发展密切相关。 EGFR在恶胶质瘤中
常常出现扩增、重排突变和过表达,借助于信号转导
使细胞生长失控和转化。EGFR配体的过表达、配
体和受体共表达均可引发 EGFR信号转导的异常,
重排的 EGFR基因通常伴随正常结构的基因扩增,
从而决定了肿瘤中正常和异常转录物的共表达。
EGFR基因扩增主要位于细胞内区及跨膜区, 小部
分在胞外区,扩增程度往往与受体过表达程度一致,
其表达率与胶质瘤级别有一定的相关性。研究发
现, 在恶性胶质瘤中 EGFR扩增和过表达随肿瘤恶
性程度增高而升高 [ 7]。所以认为, EGFR可成为恶
性胶质瘤细胞表面的分子标记。
EGFR突变基因产物是一个截短的 EGFR,缺乏
与配体结合的胞外区及梭基末端一、二个酪氨酸自
磷酸化部位。这种改变可导致 EGFR不受配体结合
的调控便可持续产生相当于 EGF的信号而被激活,
完成信号转导, 使细胞增殖、侵袭性加强。现已发
现, EGFR胞外区突变体有 EGFR V I、EGFR V II和
EGFR V III型, 其中最为常见的缺失突变是 EGFR
V III型 [ 8, 9]。该型主要为 6- 273氨基酸缺失, 基本
是胞外区,它同 EGFR V I相似能自身活化, 50%以
上的胶质瘤中可见其突变。EGFRV I是指整个胞外
区缺失,它不受 EGF调节,仅见于恶性胶质瘤。EG-
FR V II主要涉及 EGFR胞外区 domain IV区 83个氨
基酸缺失,同时伴 EGFR扩增、重排。人 EGFR基因
定位于染色体 7p11- p13, 而恶性胶质瘤最常见的
染色体改变为第 7号染色体异常、第 10号染色体缺
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失以及第 9号染色体短臂的结构异常。研究者们发
现 GB中 7p112、7p12位点的扩增及号染色体重排
同 EGFR过表达密切相关,从而认为基因扩增及染
色体重排对于胶质瘤诱导与增殖可能互为因果关
系。研究表明, EGFR的高表达可认为是胶质瘤不
良分化的标志,它在分化差 (即高级别 )的胶质瘤中
表达明显增高,并且与病理学分级有密切关系 [ 10]。
大量的研究证实, EGFR信号通路在调节人脑
胶质瘤抗放射治疗方面起着重要的作用。最近, L i
等 [ 11]研究发现,在恶性胶质瘤体外试验中,联合伽
马刀和反义 EGFR治疗 (主要下调 EGFR在脑胶质
瘤上的表达 )能够有效地抑制细胞增殖及诱导的细
胞凋亡。通过同样的方法发现, 原位移植瘤 ( C6胶
质瘤 )的生长得到有效地抑制。因而, 目前许多研
究者们认为,通过联合反义 EGFR与伽马刀放射治
疗是治疗恶性脑胶质瘤的一种潜在可行的策略。
3 K-i 67在胶质瘤中表达的研究
自从 K -i 67抗原被发现以来, 关于 K -i 67的研
究领域已经十分广泛, 涉及全身大部分系统肿瘤的
恶性增殖, 主要包括以下几个方面: ( 1) K-i 67标记
指数 ( K-i 67LI)与肿瘤发生、发展的相关性; ( 2) K-i
67LI与肿瘤良恶性的关系; ( 3)K -i 67LI与其他临床
预后指标的关系; ( 4) K -i 67LI与肿瘤复发及预后的
关系。K -i 67在脑胶质瘤中的表达也引起了广大医
学科研工作者们的重视,国内外大量的研究证实,通
过科学定量的分析 K -i 67在各级别胶质瘤中的表达
差异, 能够帮助人们了解脑胶质瘤的增殖情况,鉴别
肿瘤的恶性程度,还可以帮助判定肿瘤的预后情况。
K -i 67还与其他表示胶质瘤增殖和侵袭的因子、蛋
白、基因的表达存在相互作用, 如 -catenin和 K -i 67
在不同级别脑干胶质瘤中均有表达, 且随着病理级
别的升高, -caten in和 K -i 67表达均逐渐增强, 二者
表达呈正相关 ( r= 0332, P < 005) [ 12]。此外, K-i
67抗原的表达与细胞周期关系密切, K -i 67L I就可
作为反映肿瘤细胞增殖活性和细胞周期进行状况的
一个重要指标 [ 13] , 目前检测 K-i 67表达的方法很
多,其中较常用且可靠的有 SP法、E liv isionTM法等。
而且国内外脑胶质瘤的基础研究中, K -i 67一直被
用于表示肿瘤增殖生长的一种比较精确、可靠的客
观标准。如 Sm ith等 [ 14]应用免疫组化方法检测发
现, 在正常的脑组织中 K-i 67几乎不表达; 而经 HE
染色证实为脑胶质瘤组织中有明确的表达。王俊
等 [ 15]研究证实 K -i 67表达与胶质瘤恶性程度有关
(P < 005), 且 K -i 67阳性表达可以作为评价胶质
瘤恶性程度的生物学指标。杨晓军 [ 16 ]在 100例胶
质瘤组织中,通过 SP法染色发现 K-i 67、EGFR、在胶
质瘤中显著高于正常脑组织 (P < 005);在 - 级
胶质瘤中显著高于-级胶质瘤 (P < 005)。
4 结语与展望
综上所述, EGFR和 K -i 67都是反映细胞增殖
和侵袭活性的标志物,因而可以从分子生物学水平
评估脑胶质瘤细胞分化状态。到目前为止, 恶性胶
质瘤的基因研究已 20余年,恶性胶质瘤中癌基因的
激活、过表达或扩增和抑癌基因的缺失或突变失活,
可能代表形成恶性胶质瘤的两种不同的分子途径,
而中心环节是瘤细胞自身基因的改变和多种蛋白的
异常表达。对其分子生物学及分子遗传学研究表
明, 封闭或下调肿瘤细胞中癌基因的表达或引入抑
癌基因及促凋亡基因,是针对肿瘤发展的分子机理
进行基因治疗的基本思路。如以针对为靶向 EGFR
的恶性胶质瘤信号转导干预治疗, 很有可能是特异
有效的治疗方法, 特别是对原发性的恶性胶质瘤可
能更为有效。采用多基因联合治疗或传统治疗与基
因治疗联合应用,建立个体化的治疗方案,恶性胶质
瘤的基因治疗将有望产生突破性进展。
参 考 文 献
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(责任编辑 马鑫 )
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