全 文 ：生物杖术通报
旅 述 与 专 论 刀矛口r E 乙阴叭万刀心Y B IL L E TJ 卿 2(X 拍 年 增 刊
自然杀伤 T 细胞的研究进展
张艳 魏海涛 陈元鼎
(中国医学科学院,北京协和医学院医学生物学研究所 ,昆明6501 18 )
摘 典: 自然杀伤 T 细胞(N胶T )足一类其有 N K 受体和 T 细胞受体且显示N K 细胞和T 细胞两方面性质的琳巴细胞
因其表型和功能与 T 细胞 , B 细胞和 N K 细胞等免疚细胞有所不同, 近年来颇受关注N K T 细地其有高度保守的 T C R 表型
(T c R v 0 24 瓜 p 11一人), 同时共表达 N K 细胞特有标志c D 161 N K T 细胞识别由c D ld 分子提呈的特异掩脂分于 , 并能够分
泌大贵细胞因子, 参与机体的先天性免建和获得性免疫反应 研究发现 ,N K T 细胞在杭感染, 扰肿瘩.以及抑刹自身免疾性疾
病(如:肥脾型掩尿病 , 再生障碍性贫血等)的发生中发挥寿重要作用本丈将对有关 N K T 细胞特征和功能的研究现状, 以及存
在的问通作一蛛迷
关. 询 : N K T 细胞 细胞学特征 发育 功能
A d V a n Ces in S to 山es on N a to rai K 朋ler T C ens
Z han g y an W ei H al 翻旧 C hen y uan di ng
口山公映 of Me 蔽以习如甸盯, C公脱se Ac 政 my of Me 面 以友必二es , 凡ki 叮 之加初n Me 面以伪公乎, K nn林移 650 1 18)
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concem ed fo r i匕山玉比nee in T , B an d N K eeDS .N K T exP o highl y eo侧沈ry之tlve T C R (T C R V o 24那 日11 in human ) as w eU as
C D 161 w 坛 eh on th e s山么ce of N K e业 . N K T re cog旧ze 脚 coliPid an 乎二 P~ nte d 师 no n一Pol州 orp hi c 1.碑or histOC o哪 a石b山ty
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stU di o sho we d d.t N K T p卿 an lm Po翩 t ro le in anti 一访反ctive , 翻d幻口幻nor an d i刘匕bitlllg au to ~ e di 托as es (su ch as N O D , aP las d
an e~ ).In t坛s的 de th e p~ t sta n肠of N K T Pro Pe门es stu 衍 are 比vi ew ed an d? Problems me t in stu di 面~ d.
K e y w o 代怡: N K T ce压 C en己ar 帅 沐巾 D ev l叩 me n t U n cd onS
N KT 细胞于 1987 年由 Fowlk er 等首先在小鼠
中发现 , 到 20 世纪 o 年代后期才在人类中发现 ,
由于其表型和功能与传统 T 细胞 , B 细胞 , N K 细胞
的不同 ,立即受到研究者的高度重视 N KT 细胞表
达保守的限制性的 Tc R 谱 , 其 a日TCR 结构单一
NKT 细胞作为一种重要的免疫细胞 ,在免疫反应和
免疫调节方面发挥重要作用 因此受到了广大学者
的青睐 涉及 N KT 细胞各方面的实验研究大量涌
现 , N KT 细胞的特征和功能逐步被人们所了解 ,但
目前仍有很多方面尚需进一步证实
1 N KT 的细胞学特性
NKT 细胞是 CD4+CD S一或者 CD4 一CD S+T 细胞
的一个亚类 , 与传统的 T 细胞不同 , 它不识别由经
典的 M H C一I 或 n 类分子递呈的肤类抗原 , 而是识
别由非经典的 M H C一I 类分子 CD ld 呈递的糖脂类
分子抗原1. 2] , 之后具有迅速分泌大量细胞因子 ,参
与机体先天性免疫和获得性免疫的能力 CD ld 在
肝细胞以及造血起源的组织细胞如树突状细胞 , B
细胞 , T 细胞 , 巨曦细胞中都有表达 第一个被鉴定
对 N KT 细胞有结合及刺激作用的配体是从海洋海
绵 中 提 取 的 a 一半 乳 糖 神 经 酞 胺 (al pha -
州ac tO8 ylc eram ide,简称 a一G al eer) a一Gal eer是一种
收稿 日期:2以玲一05 一叶
作者简介:张艳(19 82 一),女 ,硕士 , 研究方向:分子病毒学;E一画 l:咖甲J @ 163 .c.
通讯作者 :陈元角,E一耐 l:heny梅 i倒阮别加~ cn
2 X为 年 增 刊 张艳等 :自然杀伤 T 细胞的研究进展
由亲水性的碳水化合物部分与疏水性的酞基鞘胺
醉部分通过 a 连接形成的糖脂 , 由于相对分子质量
仅在 8(X 以X 左右 , 极微量 的 a一G al ce r就能介导
N KT 细胞与 CD ld 分子间的结合和刺激作用 , 使
N KT 细胞大量扩增及功能活化 ,迅速分泌大量细胞
因子 , 发挥免疫调节以及抗感染 ,抗肿瘤的作用 据
报道 , 日本学者通过改进 a一G司ce r, 研制出试剂
K R N 70( 洲), 是目前激活 N KT 细胞的最有效 a一C al ce r
配体l3] 目前很多研究工作者正致力于 a一Gal ce r及
其微小结构的差异对 NKT 细胞分化和功能的影响
的研究
2 N KT 细胞的分布
N KT 细胞的分布具有组织特异性 ,所占比例各
不相同 , 有研究报道小鼠肝脏的 N KT 细胞在占成
熟 T 细胞的 so % 一50% , 骨做为 20 % 一30 % , 在胸腺
占 H A S一T 的 10% 一20 % , 脾 为 31 % , 淋 巴结为
0.3% ,外周血为 4% , 肺为 7% 14 也有报道小鼠 N KT
细胞占肝脏淋巴细胞的 10 % 一40 % ,在胸腺 , 骨做 ,
脾 , 淋巴结 ,血中不足 1% 人类中的 N KT 细胞的组
织分布也已有研究 , 研究发现在人类肝脏中 N KT
细胞所占比例明显低于小 鼠15 ,在人其它组织分布
情况尚需进一步证实
3 N KT 细胞的发育
N KT 细胞产生于围产期的胸腺 , 由 CD4 +CD S+
双阳性细胞偏离于主流的 T 细胞分化途径而分化
产生16 N KT 细胞在胸腺经历了复制周期 , 因此这
部分数 目非常少的经历随机 代 R 重排形成恒定的
TC R 一a 链的细胞 , 在出生 3 周后增殖至有意义的
水平 其阳性选择是由表达 C D ld 的骨做衍生的细
胞而不是胸腺皮质上皮细胞介导 , 这是 N KT 细胞
的特殊性 在骨傲衍 生的表达 CD ld 的细胞 中 , 胸
腺细胞已基本被认定为阳性选择至关重要的细胞
在成 熟 晚期 阶段 , N KT 细胞 表达 几 种分 子 , 包 括
112 7R CD24 Dx s NK I.1 和 场49 家 族 N KR
N K I.1 表达的诱导可以发生在胸腺 , 但大部分从胸
腺移 出的细胞 N K I.1 为 阴性 表 明 N KT 细胞的最
终成熟阶段也可发生在外周血
4 N KT 细胞的分型及表面标志
4 .1 N K T 细胞的分型
目前所指 的 N K T 细胞均为 CD ld 限制性.根据
代R (小鼠V a l4一Ja ls , 人类 V a24一Ja 18) 的表达与
否 , 而将 N KT 细胞分为 V a l4一Ja ls+ (I型 )N K T 细
胞 和 Va l4 一Ja ls 一( n 型 )N KT 细胞 , 通 常 所说 的
N KT 细胞即为 I 型 N盯 细胞l,]
根据 N K I.1 的表达与否将 N KT 细胞分为如下
2 型 :
(l)N K I.l+ N KT 细胞根据 CD 4 C D S 的表达与
否 , 小 鼠的此类 N K T 细胞分为 CD 4 + 和 (CD4 -
CD S一) DN Z 个亚群 人类的 N K T 细胞分为 C D4+
CD S+和(C D4一CD S一) DN 3 个亚群
(2)N K I.l一N KT 细胞此类细胞大多表达 C D4
目前研究认为在胸腺 N K I. 1一N KT 细胞是 N K I.l+
NKT 细胞的前体,有可能在外周血继续成熟17 然而
在体外 实验 中观察 到 NK I.1 + N KT 细 胞在 a -
Gal Cer 刺激后出现 N K I.l 的表达下调 , 而表现为
N K I.1一,所以 N K I.1一N KT 细胞又可能为体内接受
刺激后 的细胞 基 于上述研究 , 目前认为 N K I.l 的
表达与否同下列因素有关: 遗传背景 N KT 细胞是
否成熟 是否被刺激及其组织定位
4. 2 N KT 细胞表面表达的 N K 细胞标志
N KT 细胞表面能表达 N K 细胞的多种标志 ,但
重要的有两类 :
(l) 活化性受体 :在人类为 N K R 一PI A , 小 鼠为
N K R一P IC , 它们对寡糖有高亲和力 , 能与靶细胞上
糖类配体结合 ,激活 N KT 的杀伤功能 ,并分泌细胞
因子
(2) 抑制性受体 :19 7 年 D av od ea u 等用单克隆
抗体确证了人类 V a2 4+l V bl 1+ N K T 细胞上有 4 种
杀伤细胞抑制性受体 (K IR )及 CD 94 /N K G Z 小鼠
N KT 细胞表达的抑制性受体为 Ly49A .场49 C , 但不
表达活化性受体 Ly49D
4. 3 N K T 细胞表面表达的 T 细胞标志
(1)TCR :大多数 N KT 细胞的 TC R 为 apTC R ,少
数为 , TCR
(2)CD 4 及 C D S : 大多 数 N KT 细胞 为 CD4 -
CD S一双阴性 N KT (D N N KT ) , 其次为 CD4 + N KT 细
胞 ,少数为 CD S+ N KT 细胞
5 N KT 细胞的功能
5.1 N KT 细胞在 自身免疫性疫病中的作用
器官特异性 自身免疫性疾病是由 Th l 优势应
位物技术通推刀勿奴为肋城盯 B uj 介吞冰 2以玲 年 增 刊
答介导的 对人类 Th l介导的自身免疫病及其动物
模型的研究发现 , N KT 细胞数量的减少以及分泌
IL 一4 能力降低是此类自身免疫病的特征
研究发现 N KT 细胞发挥该功能的特征是它们
在体外激活后能分泌大量的免疫调节因子 IL 一4 ,
IFN 一, 和 TN F1 81 N KT 细胞在不同微环境中产生不
同的细胞因子 ,进而引发不同的免疫反应 19男)年
Ro m agn an i等19研究证实 ,人类存在 Th l 和 仆2 细胞
两种亚型 仆 1细胞优分泌 IFN 一, 及 IL 一2 ,其中以
分泌 IFN 一, 为主要特征 , 主要介导细胞免疫 ;活化
细胞毒性 T 细胞 而 仆2 细胞主要分泌 IL 一4 , IL -
5 , IL 一ro , 其中以 IL 一4 的分泌最具代表性 , 主要介
导体液免疫 , 活化 B 淋巴细胞 Th l 和 T卜2 细胞通
过分泌的细胞因子进行发育 , 分化的相互调节 当
环境中以 IL 一12 为优势时 , N KT 优势分泌 IFN 一, ,
进而引起 Th l 的分化和保护性免疫应答反应 ;而当
环境中以 IL 一7 为优势时 , N KT 优势分泌 IL 一4 , IL -
10 , IL 一13 等 , 进而引起 仆2 的分化和抑制性免疫
反应 因此 ,在不同的情况下 , N KT 细胞可能通过释
放不同的细胞因子来调节 Th l尹叨口 分化 , 从而产生
不同的免疫应答 ,是一种重要的免疫调节细胞
再生障碍性贫血 (再障 )发病机制的研究一直
是血液病的一项重点内容 应用免疫抑制治疗能使
大部分再障患者得以缓解 ,这些疾病发生造血干细
胞质和t 的异常很可能是免疫机制异常介导的110
许多研究证实 , 再障患者骨盆组织T 淋巴细胞数量
显著增多 , T 细胞亚群分布及表型表达异常 , CD4+l
C DS+细胞 比例倒工 ,肠 1八2 细胞比值升高等 , 从
而造成负调控因子 IFN 一, , TN F一a 及 IL 一2 浓度升
高1 由此推测再障可能是由于异常的免疫调节导
致 仆1 细胞增多 , IFN 一, , IL 一2 增加导致 CD S+T 淋
巴细胞增殖 ,TN F 增加促使 Fas 和 Fa8 L 介导的做系
造血细胞凋亡 ,最后导致骨盆造血功能衰竭而引起
的 那么 ,作为调节 竹 llTh Z 的重要免疫调节细胞 ,
N KT 细胞在再障病理过程中的地位和作用很值得
进一步探讨研究 2(X犯年 ,美国 NI H 研究发现 ,再
障患者骨位中 NKT 细胞 Va24 基因的 PC R 定量检
出水平较正常的明显减少四 对于再障患者 , NKT
细胞是否有细胞因子分泌功能的障碍 ,有待进一步
的研究证实 据此推测 , 通过对 N KT 细胞数量及功
能的调整 , 阻断 几 1 过度激 活 , 恢复 Th l门飞2 平衡
状态 ,是否可成为再障临床治疗的新方向 K五er 等
l3] 在动物实验中发现 ,体内注射 a一G al ce :后 ,可快
速扩增 NKT 细胞及分泌细胞因子 , 进而活化一系
列免疫细胞 , 促进免疫应答偏倚于仆2 型反应 ,抑
制仆1 型反应 C功ugh 等1隧 一步研究发现 , G一CSF
体内作用于 N KT 细胞后可使得 N KT 细胞经 -
G al ce r 激活后 , 免疫应答同样偏倚于 仆2 ,具 IL 一4
分泌表型的 NKT 细胞优先扩增 由此考虑到 , a -
G al cer 可能会成为在临床治疗中的一个新的免疫
调节药物
有关肥胖型糖尿病 (NO D )N KT 细胞的研究表
明 , N O D 小鼠的 T 细胞介导的自身免疫性糖尿病
的发生与 N KT 细胞的确密切相关 lq I 型糖尿病
(TID )是一种 自身免疫性疾病 , 由淋巴细胞破坏腆
岛产生 p细胞所引起的 , 研究发现输注 N KT 细胞
能抑制 I 型糖尿病的发生 Val 4+ T 细胞受体转基
因表达可增加小鼠 N KT 细胞的表达水平 , 同时可
防止 N O D 小鼠糖尿病的发生 在人类 ,也发现同卵
双胞胎之间 , 糖尿病患者个体与非搪尿病个体相
比 , N KT 细胞数量在前者明显降低 , 由这些糖尿病
患者体内分离得到的 V a24+ N KT 细胞在产生 IL 一4
方面也存在缺陷[16
在其它自身免疫性疾病中也存在 N KT 细胞缺
失 国内有研究显示 , 系统性红斑狼疮 (SLE )患者
TC Rv o24 +v日11+ N KT 细胞数量较正常对照少 , 而
且 N KT 细胞体外活化前胞质内 IFN 一, 水平与正常
对照无差异 , 而活化后则低于正常对照 , 然而 IL 一4
则在活化前后都明显高于正常人l切由此推测 , SLE
发病与 N KT 细胞改变而促进免疫应答向仆2 型诱
导的体液免疫倾斜有关 U nse n 等18 对风湿性关节
炎 (RA ) 的研 究显示 , RA 患者外周 血代 R Va 24+
v即 l+ NK T 细胞数 目减少 , IL 一4 分泌也明显减少 ,
免疫应答偏倚于 Th l 型 有关 N KT 细胞在自身免
疫性疾病中的功能状态 , 尚需更多的资料予以证
实
还有研究表明 ,在一些自身免疫病的发病过程
中伴有大t 的炎症细胞浸润 , 尤其在早期炎症中 ,
浸润细胞中有较大成分的 NK 和 N KT 细胞 在此则
有一个值得深思的问题 , 由于催患自身免疫病变的
2 (兀旧 年 增 刊 张艳等 :自然杀伤 T 细胞 的研究进展
器官和组织的实质细胞通常并不表达 M H C 抗原 ,
那么 ,大量 N K /N KT 细胞的浸润是否对炎症反应起
到抑制作用呢? 但是过量的浸润又会造成组织损
伤 ,带来新的破坏 这些问题的解决仍需要对研究
N KT 细胞的免疫调节的技术和方法不断改进
5. 2 抗感染作用
N KT 细胞参与了一系列不同病原体的免疫应
答反应 有研究发现 N KT 细胞可以识别分枝杆菌
并产生相应的免疫应答效应 因为分枝杆菌可以呈
递 CD ld 糖脂类抗原 , 激活 NKT 细胞 , 分泌 IFN 一丫
的 D N N KT 细胞还可以通过释放抗微生物的肤段
(溶菌素)直接发生抗分枝杆菌的作用119 侧
有研究发现在给 H B V 转基因小鼠中注射 a 一
脑昔脂,发现 a一脑昔脂对 H BV 复制的抑制作用是
通过活化肝脏 中的 N KT 细胞 , 然 后活化 N K 细胞 ,
释放多种抗病毒因子 由此可见 N K T 细胞的快速
反应性是机体对 H BV 感染 自然防御的第一关
Em ot 等侧报道 , 产单核细胞李斯特菌感染的
小鼠肝内 , 分泌 IL 一4 的 CD4一N KT 细胞数量减少 ,
而分泌 IFtN 一, 的 D N N KT 细胞数目增加 但 R es ch
等 12 ] 检测发现 , 产单核细胞李斯特菌感染后 , 脾
C D4 + N KT 细胞分泌 IL一4 水平增加 这一免疫应
答有助于招寡分泌 IF N一丫的 D N N K T 细胞至感染
部位 , 且转移至脾脏的具 IL 一4 分泌功能的 CD4 十
N K T 细胞有助于抗体的产生
由于 N KT 细胞亚群表达 CD4 同时高表达细胞
因子受体 CC RS , 所以 N KT 细胞是 H W 一1感染的靶
点 , 在 A IDS 患者体内选择性较少 N KT 细胞具有
细胞因子分泌的潜能 ,可以进一步增强 B 细胞产生
抗体 , 可以考虑通过增强中和抗体对 H IV 抗原产
生免疫反应 以 一G al ce r 及其衍生物激活 N KT 细
胞潜能增强疫苗活性 , 可作为 H W 疫苗研制策略
之一
5. 3 杭肿 瘤作 用
K~ 0 等圈首次报道了在肿瘤中存在循环的
N KT 细胞数 目的缺失 体内外许多实验都支持
N KT 细胞可直接作为抗肿瘤效应细胞而发挥作用
与传统的 T 细胞一样 , N KT 细胞的激活依赖于 TC R
识别特异性的配体 N K T 细胞的激活后 ,在肿瘤免
疫中发挥作用有三种途径 : 一是活化的 N KT 细胞
增强 A D CC 作用和增强细胞表面肿瘤相关抗原的
特异性抗体 ; 二是 N KT 细胞通过释放细胞因子抑
制血管瘤的形成 ; 三是活化的 N K T 释放的细胞因
子进一 步激活 N K 和 CTL , 活化的 N K 细胞和 CTL
进而穿过内皮细胞直接杀伤肿瘤
从肿瘤患者或健康人外周血中分离所得的
V a24+N KT 细胞 , 由 a 一Gal ce r 激活后 , 在体内外均
显示了可释放穿孔蛋白 , 穿孔蛋白可在细胞膜上打
孔 ,细胞外液循孔道进人细胞内 , 致使细胞肿胀裂
解 , 杀死肿瘤细胞 该方式即为穿孔素介导的杀伤
肿瘤的方式 ,但该活性并不依赖于靶细胞上 M H C -
I 类分子的表达与否 , 说明 V a2 4+ N K T 细胞与传
统的 N K 细胞效应机制不同
M et el itsa 等 网 的研究表明 , N KT 细胞在受到
a 一G al ce r 及 IL 一12 激活后 ,通过 穿孔素介 导方式杀
伤肿瘤细胞 , 而且不依赖肿瘤细胞是否表达 CD ld
同时也有人认 为不排 除 N KT 细胞 的的抗肿瘤功能
主要是通过激活其它免疫效应细胞包括 N K 细胞
来实现的可能 a一G al ce r通过激活 N KT 细胞分泌
IF N 一, , IF N 一, 可增 加 N K 细胞 的先天 性肿瘤 细胞
毒活性以及 C D S+ T 细胞的获得性抗肿瘤反应来
抑制肿瘤转移 , 也可能通过 N KT 细胞激活 B 淋巴
细胞而产生抗肿瘤效应
M ol in g 等 囚 报道 , 健 康人群中的外周血
TC R v a24+V pll+ NK T 细胞数 目随年龄增高而减
少 , 这与机体随年龄的增加免疫力下降相一致
M ol in g 等进一步研究检测了一组不同肿瘤外周血
NKT 细胞 , 发现肿瘤患者外周 N KT 细胞较正常对
照减少 50 % , 并且其减少与肿瘤负荷及肿瘤类型无
相关性 同样 日本学者 Y on ed a 等125 报道 , 70 例恶性
血液系统疾病 ,包括恶性淋 巴瘤 , 急/慢性髓系 白血
病 ,骨髓增生异常综合症 , 外周血中 N K T 细胞数 目
较正常对照显著降低 这些结果显示 ,肿瘤患者外
周血中 NKT 细胞数 目的减少 , 可能是反映肿瘤发
生发展的一个危险因子指标
有实验已经证明 V al 4+ N KT 是 IL 一12 体内抗
肿瘤免疫反应所必需的效应细胞亚群 由 比一12 治
疗诱导出的 V al 4一 Ja2 8 N KT 细胞可以介导排斥 ,转
输经 IL 一12 活化的 V al 4 + N KT 细胞可 以有效阻止
小 鼠 B 16 黑色素瘤肝脏转移灶 的形成
性物杖术通报刀勿.动彻城盯 B u肠点. 2(X 为 年 增 刊
在肿 瘤细胞 表 面并不 能检 测到 a 一Galc er, 而
D C 细胞激活 N KT 细胞时需要 a一G alcer作为配体 ,
因此 , Q一G al ce r可能成为一种理想的抗肿瘤药物
而 CD ld 分子又不具有个体多态性 , 故 a一Galeer 可
应用于所有患者 Ish ik aw 等 26] 研究证明 ,在转移
性肺肿瘤小鼠模型中 , 静脉应用 a一G习ce rl D C 可诱
导肺中 V al 4+ N KT 细胞明显扩增及活化 , 发挥抗
肿瘤作用 目前 , Ish ik aw a 研究小组已将 a 一G al ce rl
CD 应用于人类非小细胞肺癌治疗的 I 期临床试
验 结果显示较好
同时也有研究表明 , N KT 细胞通过释放 IL 一4
和 IL 一13 ,经 IL 一4R一STA T6 途径 , 下调机体对肿瘤
的免疫监视功能网
6 小结
由于在抗感染 抗肿瘤及在自身免疫疾病中所
起的重要调节作用 , 近年人们十分重视对 N KT 细
胞的研究 N KT 细胞在免疫反应和免疫调节中发挥
的作用不断被人们所了解 , N KT 细胞在临床上的应
用也越来越广 , N KT 作为治疗手段发挥的功能越来
越大 同时对 NKT 细胞的病变引起的免疫疾病 ,通
过相应配体和细胞因子作为治疗手段也在不断进
步 但是 ,对 N KT 细胞的认识依然 目前仍很有限 ,
许多问题如 NK T 细胞的来源 , 不同来源 N KT 细胞
的功能差异 ,N KT 细胞 的天然配体 , N KT 细胞对
N K T 细胞发育分化及免疫应答调节的具体方式等
也有待解决 随着这些问题的解决 ,人们对 N KT 细
胞在正常和病理状态下的功能将会有更多 更新 的
认识 , N KT 细胞在将来的免疫治疗中也将发挥更大
作用
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