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级 迷与专论 丑云口r E C 阴叭笼刀心 Y B U L L E Z I, N 2砚9 年增 刊
热休克蛋白70 的主要功能和应用前景
谢玉英
(湖北襄樊职业技术学院 ,襄樊 4 1侧洲))
摘 要: 热休充蛋白 70( H sP7 0) 是生物体在各种应激条件下产生的蛋白之一, 具有维持细胞自身德定等多种生物学功
能随著研究的深入,在生物学的功能不断被发现的同时,H sp, o 的应用前景也变得越来越广泛
关扭词: H S价0 生物学功能 应用前景
T h e F un cti on a n d A P P licati o n of H eat S h ock P ro te in 7 0
Xi e Y u如ng
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K ey wo rd s : H eat sho ek pro tein7 o Biofo gi 司 俪 ction AP plicati on
1 热休克蛋白 70
H S即0 是一族最保守和最重要的热休克蛋白
家族 H SP7 0 家族(分子量:72 ~so )成员最多,共有 21
种蛋白质,是一组进化上高度保守的应激蛋白 按
表达情况又可分为结构型 H S种0 和诱导型 H S种0
正常细胞可表达结构型 H S种O , 应激情况下略增
加 结构型 H S种0 又可分为两种,即葡萄糖调节蛋
白(gl ueose一re 列 ated 帅 tein G R P)75 ,这种蛋白存在
于内质网腔内;另一种是 G RP 75 ,主要位于线粒体
内:诱导型 H SP 70 即 H SP 72 ,仅出现于应激细胞 ,
通常在正常细胞中并不表达或表达量很少 但是在
热应激或其它应激原的作用下则表达迅速增加
哺乳动物细胞的 H S种0 合成是一个 自身调节的
过程 ,它包括 H S即0 与热休克转录因子 (hea t shoc k
tran sc riPt io n fac to r, H SF) 之间相互作用 虽然已鉴定
出两种 H SF ,但 H SF一1似乎介导应激诱导的热休
克基因转录 , 而 H SF一2 则参与分化和细胞功能的
其它过程 在非应激细胞中 , H SF一1 以单体的形态
存在 ,若 H SF一1 与 H S即0 相互反应 , H SF一1就具有
DN A 结合能力 在热休克期间 ,复性及非折叠的蛋
白质浓度增加 , H SP7 O 游离于 H SF一l之外 ,被释放
的 H SF一1 聚积成三聚体 ,进人细胞核 ,被磷酸化 ,
结合在称为热休克元件的热休克基因的启动子区
域 这些热休克基因开始具有转录活性 ,从而导致
H S即0 浓度增加 当合成到 H SP7 O 达到最佳浓度
时 , H S种0 与刚被激活的 H SF一1 相互作用 , 形成
H S即0一H SF一2 复合物 在结合处 , H SF一1 与 DN A
相互分离 ,并转变成无活性 未结合 DN A 的单体
We st erh ei ds SD 等研究表明 H SF一1 可以调节蛋白质
内环境平衡 ,并且 H S即0 可作为蛋白质构象疾病的
治疗对策
2 热休克蛋白70 的主要功能
H SP7 0 家族广泛参与各种机体和细胞的活动 ,
是一类最保守 ,研究最深入的 H SP 其主要作用有
收稿日期:2(X 珍一仍一以
作者简介:谢玉英(196 8一) ,女.讲师 ,主要从事高职教学与科研工作
2 0 0 9 年 增 刊 谢玉英 :热休克蛋白70 的主要功能和应用前景
以下几个方面 :
2 .1 分子伴侣 功能
H S即0 是一种非特异性的细胞保护蛋白, 是目
前发现的主要分子伴侣蛋白之一 它参与蛋白质的
折叠直至多肤的合成完成 ,使蛋白质可以沿着折叠
的通路进行 ,并以 A TP 依赖的方式结合未折叠多肤
链的疏水区以稳定蛋白质的未折叠状态,再通过有
控制的释放帮助其折叠 可维持细胞蛋白自稳,提
高细胞对应激原的耐受性 ,使细胞维持正常的生理
功能 H SP7 0 分布广泛 ,参与许多细胞的正常生理
过程,直接参与蛋白质从初生链合成到多亚基复合
体折叠 装配的整个生物合成,并参与蛋白质向内
质网的易位 参与分解错装的蛋白质等 ,并与新生
肤和多肤链中错配的部分结合 ,对调节蛋白内环境
的稳定具有重要作用 H S即0 在 H SF 等一系列基因
调控机制下表达迅速增加,H S即0 与新生 未折叠
错折叠或聚集的蛋白质结合 ,使某些蛋白质解离,从
而减少产生不溶性聚集物的危险性 ,并帮助需要折
叠的蛋白质正确折叠
机体应激状态下 , H SP7 0 更是大量表达 , 因此
有人认为 H SP7 0 的表达高低可间接反映机体的应
激耐受水平
2. 2 促 进细胞增殖
细胞周期中也存在 H SPs 的合成及其在细胞中
的分布以及应激诱导的 H S即0
蛋白之间的相互作用的调控 已经证明,热诱导的
H SP7 0 的表达与 P2 1 (一种细胞周期素依赖性抑制
蛋白)的表达有关,继而导致细胞停留在非 P5 3 依赖
性的 G l 期 , 说明 H SP7 O 可能和调节细胞周期的其
它蛋白之间发生作用 ,为细胞免受热和化学致畸剂
的损害提供保护 细胞分裂周期基因 C D CZ 能够调
控包括从 G Z 期向 M 期转化 G l 期向 S 期转化等
细胞周期 中的各个阶段 ,H SP7 0 一2 则为 CD CZcy -
elinB I 复合体和 C DC Z 激 酶活性所必需 Ka riseder
等(19 96) 发现高水平诱导表达 H sP7 0 可以使细胞
抵抗阿霉素(抗肿瘤药)引起的细胞毒作用 ,使对照
组的细胞分裂周期发生停滞时的阿霉素浓度仍能
启动高诱导表达 H SP7 O 细胞的增殖周期 ,并能使阿
霉素介导的 GZ 期的细胞停滞时间大大缩短 K wak
等(19 8) 发现用 PM A 处理后的细胞 H SP7 0 的过度
表达与 G0 G l 的休止相一致 H SP7 0 的过表达还
与用阿霉素处理的鼠纤维肉瘤细胞株 W EHI S 在
G Z 期的停留时间有关 在人类医学上 ,经冠状动脉
腔内形成术后 ,由于内皮剥落过程中自由基产生增
加 ,使动脉壁中有关细胞蛋白变性 ,刺激 H S即O 增
加, 从而促进增殖细胞核抗原 (pro hfe ra ting ce nnu -
d ear nt ige n, PC N A) 的表达 ,使动脉壁细胞再生速度
加快 由此可见 , 这种细胞周期调节作用可能是
H SPs 的一个基本性能
2. 3 参与抗感染免疫
感染早期产生的 H SP 或表达于受感染细胞表
面 H SP 可直接活化 , 8T 细胞 , , 8T 细胞一方面可杀
伤表达 H SP 的细胞 , 同时又可分泌 IL 一2 IFN ~,
G M 一CSF 等多种细胞因子参与免疫调节 ,增强机体
早期非特异性免疫防卫功能 当机体细胞免疫全面
启动之后 ,免疫细胞可产生大量活性氧族和细胞因
子 ,这些物质可进一步促进 H SP7 0 的合成
2. 4 协助杭原的递呈加工
Bas u 等研究发现 , 游离 H S内0 gP % 分子可抑
制相应的 H SP一肤复合物与巨噬细胞结合 , 进一步
行免疫化学分析发现巨噬细胞表面确实存在 H SPs
受体 CDgl 分子 , H SI, 一肤复合物 gP % 一肤复合物
通过与 CD 91 结合后 ,可大大促进免疫应答 ,在不
同量的情况下分别活化 C D4+ T 和 C D S+ T 细 胞
这一递呈抗原的重要作用让人们设想 H SP一肤复合
物可作为特异的肿瘤抗原应用于肿瘤的防治 与
H SP90 分子一样 , H SP7 0 可与抗原肤段形成复合
物 ,促进免疫递呈
2. 5 参与 自身免疫性疾病的发生
在某些 自身免疫性疾病 中 , 人们观测到抗
H S脚0 抗体滴度的升高 , 目前考虑在感染所诱发
的自身免疫病中 , 病原体 H SP7 0 可作为病原体抗
原决定簇的载体与 M H C一I/ n 类分子结合形成优势
抗原 , 提呈给 T 细胞 , 由于 H SP 的高度保守性 ,这
种 T 细胞也可与宿主 H SP7 0 发生反应 , 导致 自身
免疫疾病发生
2. 6 抗 细胞 凋亡和坏 死
H SP7 0 对热休克 氧化应激等引起的细胞凋亡
有保护作用 , 这是由于 H SP7 O 可抑制被激活蛋白
吐物杖术透稚刀勿. 几肋忍内口 2 (X 为 年 增 刊
激酶的作用 , 抑制凋亡基因 P5 3 和 Bax 的表达 ,抑
制蛋白水解酶和氧自由基生成 ,对细胞线粒体功能
具有保护作用 近来发现 ,细胞凋亡与坏死的进程
中有着相似的部分 , H S种0 与其它因素联合后 ,可
以通过对抗胞内多种应激酶等作用对细胞凋亡和
坏死同样起到抑制作用
3 热休克蛋白70 的应用前景
3.1 热休克蛋白 70 与心肌保护
心肌缺血性损伤的治疗一直受到心脏病学家
的关注,人们一直在探讨心肌缺血性损伤过程中的
心肌保护问题 众所周知,目前最好的药物途径仅
能够延迟组织坏死,不能减小梗死区面积;即使对缺
血区域心肌进行及时再灌注可以促进其恢复,但同
时却会导致 再灌注损伤 的发生 H SP 70 在各种
有害刺激对心肌细胞的损害过程中对维持细胞生
存及正常结构功能至关重要 尤其在心肌 I R 损伤
中发挥了重要的作用 H SP 70 对心肌保护作用的
特点在于突破传统药物束缚 ,从根本上来发挥其对
心肌细胞的保护作用 ,从加强自身体内细胞本身抗
损伤潜能出发,独僻蹊径,因而具有重要的理论意义
和临床应用前景
3.2 热休克蛋白 70 与肿瘤治疗
肿瘤细胞由正常细胞的基因发生变异而来 ,这
种突变的随机性和多发性 ,且增殖中也可能产生进
一步的变异 ,故肿瘤抗原具有多变性 ,由此出现肿
瘤由于免疫治疗即存在抗原调变 很难鉴定来自患
者自身癌组织的特异性抗原等问题 热休克蛋白多
肤复合物的发现解决了这一难题 Ka ur 等发现在
口腔肿瘤发生过程中 , H SP 70 阳性细胞发现率和
H SP 70 表达水平明显升高 .P5 3 蛋 白 H SP 70 蛋 白
在口腔恶性与恶性前病变中的过表达可用于口腔
恶性病变的诊断及预后判断
3. 3 热休克蛋白 70 与胚胎发育
哺乳动物胚胎在应激条件下诱导合成大量的
H SP 70 , 而其它热休克蛋白合成暂时减弱或停止
H SP 70 作为分子伴侣 , 在细胞的不同功能中发挥
作用 , 维持蛋白质的正确空间构象参与耐热性形
成 ,具有抑制细胞凋亡的作用 ,保护胚胎 , 抵抗更
严重的应激损伤 ,使胚胎得以存活 Mi rk es PE 等研
究报道 , 热处理受孕 8. 5一 10 .s d 大鼠的崎形胚胎
发生率高达 93 % , 而处理受孕 <8. 5 d 或 >l 0. 5 d
大鼠的畸形胚胎发生率分别为 18 % 和 5% 这表明
在研究热诱导胚胎发育异常的过程中 ,观察早期植
人后胚胎的发育是一个敏感窗口
H SP 70 是生物体在应激条件下产生的蛋白之
一 ,在正常细胞中也广泛存在 H SP 70 具有维持细
胞 自身稳定等多种生理功能 ,与胚胎的正常发育及
畸形发生关系极为密切 此外 H SP 70 在免疫中作
为佐剂 抗原载体 ,在基因疫苗中均可提高专一性
免疫效果 ,特别是抗癌效果 当前 , H SP 70 的研究
已成为当今世界生命科学的热点和富有希望的研
究领域 因此对 H SP 70 作进一步的深人研究 , 以
便使其能够更充分地发挥在临床中的重要性 ,同时
开发其在治疗中的潜力
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