全 文 ：·综述与专论·
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2011 年第 10 期
人类微生物组测序与比较研究
徐晓宇1 陈敬华1 刘和2
(1江南大学医药学院，无锡 214122;2江南大学环境与土木工程学院，无锡 214122)
摘 要: 人体微生物群系影响人类的健康，与人类的各种疾病，如肥胖、糖尿病、冠心病、结肠癌等的发生具有密切的关
系。近年来，人类微生物组研究日益受到重视。综述人类微生物组的测序和比较研究进展。
关键词: 人类微生物组 宏基因组 肠道微生物 口腔微生物
Research of Human Microbiome Sequencing and Comparison
Xu Xiaoyu1 Chen Jinghua1 Liu He2
(1School of Medicine and Pharmaceutical，Jiangnan University，Wuxi 214122;
2School of Environment and Civil Engineering，Jiangnan University，Wuxi 214122)
Abstract: The human microbiota which reside in or on the human body affect human heath and has closely associated to obesity，
diabetes，coronary heart disease，colon carcinoma． In recent years，great importance has been attached in the research of human microbi-
ome． The paper reviewed the progress of human microbiome sequencing and comparison．
Key words: Human microbiome Metagenomics Gut microbiota Oral microbiota
收稿日期:2011-05-05
基金项目:江苏省科技支撑计划社会发展项目(BE2008627)
作者简介:徐晓宇 女，硕士，研究方向:环境微生物;E-mail:iist@ jiangnan． edu． cn
人类出生后，在皮肤、口腔、呼吸道、泌尿生殖系
统和肠道系统开始迅速构建微生物群落。据报道，
在成人人体表面和内部的微生物细胞估计是人类自
身细胞的 10 倍、甚至是 100 倍以上，占人类体重的
1% －2%［1］。这些微生物分解消化食物、合成人体
必需的维生素并且影响着人类的免疫系统。有研究
表明，人体微生物种群与一些急性和慢性疾病如肥
胖、心血管疾病、皮肤病及阴道感染等密切相
关［2 － 5］。同时，对人类有益的微生物也可以为人类
提供必要的营养物质，过滤掉病原体等。研究人员
提出微生物组(microbiome)或者“宏基因组(metage-
nome)”的概念［6］，来定义出生以后才进入人体与人
类共生的菌群基因组的总和。人类基因组和人类微
生物组相互协调，保证了人体的健康。
2007 年底美国国立卫生研究院(NIH)宣布将
投入 1. 15 亿美元正式启动“人类微生物组计划”
(Human Microbiome Project，HMP)。人类微生物组
计划的目标为:确定是否所有的个体都有某种核心
人类微生物组;了解人类微生物组的改变是否会导
致人体健康状况的改变;开发新的科技和生物信息
工具以完成上述目标;关注由该项目引起的伦理、法
律和社会影响人类微生物组的启动和研究深入必将
引发系统医学和诊断的革命。该计划将对人体内所
有共生微生物群落进行测序和功能分析，其序列测
定工作量至少相当于 10 个人类基因组计划，并有可
能发现超过 100 万个新的基因，从而确定个体之间
是否有共同的核心人体微生物组的存在，加深对人
体微生物组的变化是否与人体健康状况相关的
理解［7］。
1 人类微生物组测序及多样性
人类微生物组计划对人体包括口腔、鼻腔、皮
肤、肠道以及泌尿生殖系统的微生物进行研究。
2010 年 5 月人类微生物组计划公布了首份研究报
告，Karen Nelson 领导的项目组公布了他们最初研
究的 178 个与人类宿主有关的细菌基因组序列的初
步分析，研究人员认为这只是对触及了人类微生物
2011 年第 10 期 徐晓宇等:人类微生物组测序与比较研究
组的表面而已，其目标之一是为至少 900 种人体寄
居的细菌制作出参照基因组序列［8］。
1. 1 皮肤微生物
在皮肤表面生活着许多微生物群落，绝大多数
对身体无害的。这些微生物一旦入侵到皮肤下层将
会引起炎症。同时，皮肤微生物尤其是过路菌中致
病菌或条件致病菌作为自然存在的非特异性抗原，
刺激机体的免疫系统，可以增强机体的一半免疫能
力。皮肤上的一些常住菌可以产生一些抗细菌、抗
真菌、抗病毒甚至是抗癌的物质。皮肤上的微生物
受季节、气候性别及其年龄的影响而变化。因此，研
究皮肤微生物基因组有助于人们更深入地了解皮肤
微生物与人类健康的关系。据估测人类皮肤表面所
含有细菌种类以及皮肤上细菌的数量可以达到 1012
数量级。最近一些研究主要是采用 16S rRNA 进行
大规模测序，从而揭示皮肤微生物组的多样性及其
变化。
研究表明，不同个体的同样皮肤部位，同一个体
的不同部位的微生物具有显著差异。Fierera 等［9］
采用测序方法检测 51 个志愿者的左手和右手的细
菌多样性，结果表明，同一个人的左右手只有 17%
的共同细菌，而不同的两个人含有的共同细菌为
13%。Paulino等［10］采用马拉色菌特异性 PCR 引物
对取自 5 个健康个体和 3 个皮肤病患者的共计 25
个皮肤样本进行 Broad range PCR分析结果表明，大
部分微生物都类似马拉色菌。采用马拉色菌特异性
5. 8S /ITS2 分析了 1 374 个克隆，同时鉴定出 5 个菌
种和 4 个未知的发育型，潜在的代表新的菌种。这
些菌种分布广泛的区域特异性和在健康人皮肤上随
位点变化而转变。Gao 等［11］采用随机选择克隆进
行 16S rDNA测序的方法对取自 6 个健康个体的手
掌表层、左右肘的皮肤微生物群落进行分析。共分
析了 1 221 个克隆，182 个物种水平的运算分类单
元，经鉴定分别属于为 8 个门。结果表明，在正常人
的表皮上的微生物群落呈现高度多样性，具有较少
的保守和得到充分体现的菌属，但是仍然有低水平
的一致性。Elizabeth 等［12］对 4 个健康人多达 27 个
身体部位的微生物进行了研究，其中包括肠道、口
腔、耳朵、鼻子以及多达 18 个区域的皮肤表面，结果
发现，身体的部位对居留在那里的微生物群落的组
成具有最大的影响，其影响远远大于时间的推移或
个体之间的差异。此外，某些部位皮肤，如食指或膝
盖的背侧常常比肠道或口腔能容留更为多元的微生
物。同时，环境因素在油脂分泌多的皮肤部位比在
皮肤干燥的部位对塑造微生物群落的影响力要更
强。Grice等［13］对人类 20 个不同部位的细菌进行
了采样，并用基因测序的方法来鉴别这些细菌。他
们发现了 18 个不同的细菌门。该研究报道显示，皮
肤上细菌群落差异最大部位在前臂上，而差异最小
的地方位于耳后。在个体之间的某一特定身体部位
的细菌群落(如膝后)都较类似，但在某些不同身体
部位之间的细菌群落则会存在极端的差异。
1. 2 肠道微生物的组成及其多样性
1. 2. 1 肠道微生物测序 经研究表明，肠道微生物
与人类肥胖、营养物质(如糖类、短链脂肪酸)的吸
收。此外，肠道微生物还可以产生维生素 K、维生素
B12 和叶酸，促进小肠的代谢和循环，转换潜在的致
癌物质如亚硝氨基化合物和杂环胺，活化包括雌激
素在内的生物活性组分。肠道微生物基因组的测序
工作不仅有助于从基因结构、基因表达与调控及遗
传与变异方面揭示生命本质，有助于研究人体与肠
道微生物之间的互惠共生关系的分子机制。
MetaHIT项目合作课题组发表了从欧洲 124 位
健康、超重和肥胖的成年人以及炎症患者提取的人
肠道微生物菌落的一个基因目录。这个基因组比人
类基因组大 150 倍，该基因组集中包含了绝大部分
目前已知的人体肠道微生物基因和更多的未知微生
物的基因。从这个基因组中可以估计人肠道中存在
约 1 000 － 1 150 种细菌，平均每个体内约含有 160
种优势菌种，并且这些细菌是绝大部分个体所共有
的。根据由这些基因所编码的各种不同功能，研究
人员就有可能来确定最小的肠道元基因组和最小的
肠道细菌基因组［14］。
1. 2. 2 肠道微生物基因组成 人类肠道微生物主
要包括 3 种类型微生物:细菌、古细菌和真菌。而主
要则为细菌组成，肠道微生物在菌种水平和次种水
平现实广泛的多样性。Kurokawa 等［15］采用比较基
因组学研究方法，研究人类肠道基因组的共同特点
及其差异，试验结果表明，未断奶的婴儿肠道微生物
基因组在分类和组成上表现出极大的个体差异，而
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生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2011 年第 10 期
成人和已断奶的儿童的肠道微生物基因组则表现为
与年龄和性别无关的高度的功能一致性。在对肠道
微生物组过表达基因的研究中，在成人中发现了
237 个基因家族，而在婴儿中发现了 136 个基因家
族。通过对孤独基因的研究，发现了 647 个基因家
族为人类肠道微生物组所专有。Xu 等［16］完成了一
种肠道菌 Bacteroides thetaiotaomicron基因组的测序工
作，结构基因组学预测该基因组共计编码蛋白质 4
779种。史氏甲烷短杆菌(Methanobrevibacter smithii)
是人类肠道中主要的古生菌，影响着细菌消化食物多
糖的有效性和特异性，对宿主的能量吸收和肥胖也有
影响。研究者将 Methanobrevibacter smithii 作为人类
能量过度吸收和肥胖的治疗靶标。研究人员对其基
因组进行测序，并与其他肠道相关的菌株和古生菌进
行对比［17］。
Eckburg［18］对从健康个体的多个结肠黏膜位点
和排泄物中获取的 13 355 个原核微生物核糖体进
行了测序，发现大多数菌种为专性厌氧菌，属于类拟
杆菌和厚壁菌门。Li 等［19］通过对一个中国家庭 7
位成员的肠道微生物组成和人体代谢特征分析发
现，每个个体具有其特有的肠道菌群结构特征。结
果表明，中国人的肠道菌群结构在种的水平和以前
报道的 5 个美国人有明显的差异。上述研究人员均
发现人类肠道微生物分为 Firmicutes、Bacteroidetes、
Proteobacteria、Actinobacteria、Verrucomicrobia 和 Fu-
sobacteria、Bacteroidetes、Firmicutes 和一些古细菌，
其中 Methanobrevibacter smithii是优势菌［2］。
1. 2. 3 肠道微生物与肥胖 人类肠道微生物不仅
帮助人类消化食物和合成人体必需的维生素，同时
还可以保护和培养人类的免疫系统，控制并产生各
种类似于药物的代谢物。同时，人类肠道微生物也
与肥胖症有关［20 － 22］。Gordon 等研究肠道微生物对
人类胖瘦的影响，用 16S 测序的方法从 31 对同卵、
23 对异卵双胞胎的成年女性和其中 46 对双胞胎的
母亲采集粪便样品，试着了解她们肠道的微生物群
落，来探讨和其宿主基因型、环境暴露及肥胖状况的
关系。他们分析了这些粪便样本中大约 200 万段的
细菌 16S rRNA，并将所得的数据加以统计，结果表
明，家族成员人肠道细菌之间有一些相似性，但每个
人的肠道菌落中所存在的具体细菌类别有所不同。
不同个体之间有很多共享的细菌基因。肥胖和精瘦
的人肠道微生物菌落确实不同的细菌种类，微生物
的多样性減少及其基因改变所引起的代谢变化，都
可能是发胖的原因。他们找出了胖、瘦受测者肠道
细菌中 300 个明显不同的基因，而这些基因有许多
都与糖类和脂肪代谢有关［23］。研究人员通过对志
愿者的粪便中细菌的 DNA进行测序，发现相比于瘦
人，胖人体内的厚壁菌门菌类占总菌群的比例更
大［20，24］。目前，研究人员已经将人类肠道菌的 300
多万个基因的密码完全破解，下一步，研究人员将通
过深度测序和各种试验，对肠道微生物组的功能进
行定义和描述，从而确定各种基因和各类疾病的关
系，以获得新的减肥配方和减肥药物。
Peer Bork领导的研究小组通过 Sanger 测序方
法将人类肠道菌群分成 3 类，他们对来自欧洲 4 个
国家的 22 名个体的粪便 DNA 样品进行测序。随
后，将这些样品的微生物组与之前的研究结果进行
了比较。之前研究人员利用 Sanger 测序或焦磷酸
测序对 17 名来自美国和日本的个体的肠道微生物
组进行测序。随后他们将研究延伸到丹麦的 95 名
个体和美国的 154 名个体。他们发现，根据肠道中
大量出现的细菌种类，所有数据可分成 3 类，就像人
类主要有 4 种血型一样。也就是说，每个人都属于
这 3 种肠道类型中的一种。这就意味着，将来在对
一个人疾病或患病可能性进行诊断和评估时，可以
参照其肠道微生物类型，根据肠道类型设定治疗方
案，这也有利于找到肥胖症和肠炎的原因，确保对症
治疗［25］。
1. 3 口腔微生物
经研究表明，人的口腔中常见的细菌约有 600
种之多，其中多数是有益细菌。有益菌的数量如果
较少，就会引起蛀牙和牙龈疾病。同时人类口腔微
生物组与人类其他部位微生物(如肠道)也具有相
互作用。人类口腔内温度、湿度和营养的丰富来源
以及结构的复杂性和理化性质的差异也造成了口腔
微生物的多样性。了解口腔微生物的多样性、口腔
微生物的菌群变化，菌群的变化与疾病以及影响口
腔微生物菌群变化的因素，对于防治各种口腔疾病，
促进人类的健康有着重要的意义。2008，NIH 牙颅
颌面研究所(NIDCR)于当年启动了第一个口腔微
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2011 年第 10 期 徐晓宇等:人类微生物组测序与比较研究
生物组综合数据库———人体口腔微生物组数据库，
于 2008 年 3 月 25 日正式对公众开放［26］。
同时，研究人员也开展了关于人类口腔微生物
组和核心微生物组的研究。Zaura 等［27］利用测序技
术检测了 3 名正常高加索人口腔内 5 个部位(牙齿
表面、脸颊、硬腭、舌和唾液)的微生物组。从 3 个
个体微生物组测序结果分析可知，高级分类群、“物
种级”表型和独特序列都有一个较大的重叠，至少
在 3 个微生物组中的两个存在 84%的高级分类群，
75%的分类单元和 65%的独特序列。这 3 个个体
的总共 6 315 个独特序列中有 1 660 个相同序列，这
1 660 个相同序列，即“核心微生物组”贡献了 66%
的测序内容，重叠的分类单元贡献了 94%的内容，
而几乎所有的内容(99. 8%)都属于共享的高级分
类群。研究证实，不同的健康人口腔细菌大部分微
生物组是相同的，提示可能存在健康口腔核心微生
物组。Bik［28］采用广泛长距离 PCR 方法对 10 名健
康个体中的口腔中微生物组成进行分析。每个人从
各自口腔不同部位提取 26 个标本。根据 10 个人的
部分牙龈下标本建立了 17 构建了 11 个库。总共得
到包括 11 368 个高质量、非嵌合的，近乎全长的序
列，鉴定出 247 个种水平的系统发育型和 9 个细菌
菌属。Lazarevic［29］采用高通量测序方法对 3 个健康
个体口腔唾液中的微生物进行分析，他们采用 PCR
扩增 V5 可变区的 82 个碱基片段，采用 Illumina 技
术进行单项测序，从得到的 1 373 827 个序列中鉴定
出 135 个菌属。与以前的记过相比，Firmicutes、Pro-
teobacteria、Actinobacteria、Fusobacteria 这些通用的菌
属丰度更大，而相对而言 Bacteroidetes 则更少。
Nasidze等［30］采用 16S rRNA 测序的方法从 120 个
健康个体的唾液样本中分析得到了 14 115 个 500
bp的核酸序列，这些序列被归纳为已知的 101 个细
菌菌属，其中 39 个为先前已被报道的口腔微生物，
而其余 64 个菌属经系统发育研究为先前未被研究
报道的口腔微生物，13. 5%的总变异是由于个体的
变化。在个体之间的唾液中微生物的内部组成和相
互之间具有高度多样性。
1. 4 阴道微生物比较
每年有 10 亿女性罹患细菌性阴道病或外阴阴
道假丝酵母菌病，这些疾病与女性阴道微生物有直
接关联。同样，细菌性阴道疾病与泌尿生殖器感染、
盆腔炎、宫外孕、输卵管性不孕有联系，同时提高了
性传播疾病的敏感性。Burton等［31］与 2003 年对 19
名加拿大绝经前且没有阴道或尿道感染症状妇女的
阴道中的微生物采用 16S rRNA 基因测序的方法进
行了鉴定，发现 79%的妇女阴道中含有 Lactobacillus
菌种，42%的妇女阴道中含有先前未报道的 L． iners，
这种细菌在以前的 Lactobacillus培养基中不能生长。
Zhou等采用 16S rRNA为 15 位 28 － 44 岁的爱荷达
州妇女的阴道微生物建立 16S rRNA 基因文库，并
对文库中的约 200 个克隆进行了测序。结果表明，
这些妇女阴道中的优势微生物并不相同，有两名妇
女为 L． crispatus，两名妇女为 L． iners．还有 4 名妇女
的优势菌种为 Lactobacillus。而 Atopobium vaginae 为
这 15 名妇女阴道中共有的优势菌种。在一名妇女
阴道中除了 Lactobacillus 菌株外也发现了 Atopobi-
um、Megasphaera和 Leptotrichia这 3 株以前未在阴道
微生物研究中被报道过的菌种，有证据表明这 3 株
细菌可以代替 Lactobacillus 生产乳酸以保持阴道的
酸性环境。同样，他们也于 2007 年使用 T-RFLP 以
及 gene-based 16S rRNA 序列分析了 144 名黑人女
性阴道微生物，发现健康女性阴道微生物可以划分
为 8 个亚群，它们在细菌类型和丰度上差异很大。
一些亚群中优势菌为 Lactobacillus，而另一含有极少
的 lactobacilli，但是取而代之的为 Atopobium、链球菌
的物种和其他的壁厚菌门。同时，白人和黑人妇女
的阴道细菌种群有显著差异［32，33］。Hyman 测序小
组从 20 位加利福尼亚的 27 － 44 岁绝经前妇女中获
取了 2 000 个序列的研究中，这些妇女处于其月经
周期的不同阶段，其中 4 个个体只有 Lactobacillus，8
个个体含有 Lactobacillus和其他细菌的混合微生物，
包括 Bifidobacterium、Gardnerella、Atopobium、Coryne-
bacterium和 Janthinobacterium;8 个个体不含有 Lac-
tobacillus，但是有 Bifidobacterium、Gardnerella、Gemel-
la、Prevotella、Pseudomonas 或 Streptococcus 等先前未
经鉴定的菌株为优势菌［34］。Oakley 等对 13 个健康
的没有阴道炎的妇女和 28 位罹患阴道炎的妇女的
阴道微生物采用 16S rRNA 基因文库测序方法进行
比较，结果从 86%的健康妇女含有 Lactobacillus 细
菌，而有阴道炎的妇女含有更多样的细菌类群。研
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究人员还发现阴道炎和 Actinobacteria 和 Bacterio-
detes 的存在具有强烈的联系［35］。Verstraelen 等和
Wertz分别对 100 个怀孕的妇女怀孕周期和 7 位未
怀孕的非裔美国人的阴道微生物进行动态研究，结
果菌证明健康妇女阴道中存在 lactobacilli。Ver-
straelen［36］研究结果表明，Lactobacillus 的存在有助
于保持怀孕期间阴道菌群的稳定。而 L． crispatus 的
存在可以促进形成菌群更加稳定和正常的菌群。相
反 L． gasseri和 L． iners 则会促使形成类似阴道炎的
不正常菌群。
2 人类微生物组研究展望
基因组研究使人们的认识单元实现了从单一基
因到基因集合的转变，宏基因组研究将使人们摆脱
物种界限，揭示更高更复杂层次上的生命运动规律。
最近几年包括焦磷酸法及鸟枪法在内的测序技术有
了很大的革新，使得测序成本大大降低，新的多样性
筛选和更多的固定单个细胞的方法从而筛选新的物
种。细菌宏基因组细菌人工染色体文库筛选和基因
系统学分析使研究者能更有效地开发细菌基因资
源，更深入地洞察细菌多样性，相信未来人类基因组
研究将会有更大的进展。
人类微生物组研究人体微生物和人类疾病的相
互作用可以帮助科学家们发现新的检测健康状况和
预防或治疗人类疾病的方法。目前人们已经知道一
些疾病与人类微生物组及人类基因组都有关联，为
此，人们将尝试通过修改患病个体的微生物组来治
愈疾病。为了达到这个目的，我们需要将微生物基
因组技术与代谢组技术相结合，从而能够更准确地
刻画出细菌与宿主代谢之间互作关系的蓝图。下一
步，研究人员可以这些特定的人体微生物为靶点，通
过改变它们与宿主之间的相互作用来开发治疗疾病
的新方法。
尽管人类宏基因组计划带来了希望并引起广泛
关注，但是现有研究细菌与人类健康之间的关系的
手段仍然不足，在获得大量基因序列的同时，则需要
对其功能进行研究，而现有的功能基因组研究手段
在应用于大量基因功能信息的获得和针对基因的研
究方面虽然都取得了突破性的进展，但是随着研究
的深入，这些技术在精确性和准确性方面都存在一
些尚待解决的问题。同时，新一代测序技术仍然有
其局限性，测序长度过短造成准确率显著低于传统
的测序技术［36 － 38］。因此对人类微生物组深入研究
仍然需要现有技术的完善和新技术的发展。
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(责任编辑 马鑫)
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