全 文 ：健物杖术通报
· 综述与专论 · 刀了口百日 乙口 年增刊
纳米医药学基本原理
张英鸽
军事医学科学院毒物药物研究所 纳米药理毒理学重点实验室 ,北京
摘 要 纳米技术在医药学中的应 用 , 已逐渐成为医药学的一个新的分枝 。 这一新的分枝称之为纳米医药
学。 纳米医药学中主要应用纳米粒子的三种基本功能 靶向作用 、缓控释作用和跨生物屏障作用 。 目前对纳米技
术应用研究较多的 医药学领域包括用纳米材料制备人工生物结构 、重大疾病的治疗及诊断。 本文就有关 方面进行
最简要的讨论。
关键词 纳米技术 纳米粒子 纳米医药学
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随着纳米技术在医药领域中的应用研究的发
展 , 一门新的学科 “纳米医药学 (· n a n o m e d i e i n e ) ” 正
在兴起 。 “纳米医药学 ” 目前尚未有明确定义 , 有人
认为“纳米医药学 ”是 “用分子工具和人体知识对疾
病进行诊疗的技术” 川 ;而另一部分学者更强调纳
米技术的本意 , 认为“纳米医药学 ”是利用发生于分
子和宏观物质间的纳米尺度物质的特殊生理效应对
疾病进行诊断和治疗的技术!’〕。 w a gn e r 在 Nat 盯e
Bi ot ec hnol ogy 上撰文倾 向于后者 , 并具体地将纳米
医药学定义为 “纳米尺度或纳米结构材料在医药学
中的应用 ” 〔’〕。 这些纳米材料或纳米结构应当具有
独特的医疗效应 , 如通过生物屏障的能力或对组织
的靶向作用 。 这些独特的医疗效应并不限于 10
nm 以下的材料才具有 , 因此纳米医药学对纳米尺度
的定义应当与物理学上对纳米尺度的定义有所不
同。 在物理学中 , 纳米尺度的定义为 1 一 1 0 n m , 在
纳米医药学中 , 其尺度应当包括所有尺度在 1 00nm 以 内的粒子[3j 。 这一点与我们早先的认识相
同[#] 。 w ag ne r 认为纳米医药学中的纳米粒子 , 不包
括小分子物质〔3〕。 在某些情况下 , 某些被称为“人
造原子 ”的纳米粒子的粒径小于 1 nm , 据此我们曾
提出纳米医药学中的纳米尺度应当定义为 0.1 一 1
o o n耐 ’〕。 从更广泛的意义上 , 纳米医药学应当是
“在纳米科学理论指导下 , 用纳米技术进行医学研
究 、药物研发及疾病治疗的科学技术 ” 。 纳米医药
学是医药学的一个新的分枝 。 在传统医学中 , 医学
和药学是两个独立的领域 。 在纳米医药学中 , 医学
技术和药学技术虽然在某些情况下具有相对的独立
性 ,但在大多数情况下 , 二者密不可分 , 因此暂且将
二者合称为纳米医药学 , 放在一起讨论 。
1 国内外研究现状
经过 10 余年的研究 , “纳米医药学 ” 正在向着
生物杖术通根 B to te ch noto 舒 2008 年增刊
巨大的商业化努力转变[’〕。 世界各国都在用巨额
资金来资助纳米医药学研究 。 2 0 0 年 2 月 , 美国白
宫正式发布 国家纳米技术计划(N ational N anoteehn-
。l。群 Initiat iv。 , N N I ) 。 目前美国的纳米技术研发重
点包括 8个方面 , 用于保健 、治疗和诊断的纳米技术
和装置的纳米医药技术排于第三位 。 日本政府负责
制定科技政策的综合科学技术会议 ”推进重点领域
战略专家调查会上 , 进一步确定了未来 日本纳米技
术发展的重点方向包括对体内病灶进行诊断和治疗
的微小系统 , 仿生材料 ,观察各种生物现象及应用生
物机制的纳米生物技术。 欧洲科学基金会一份题 目
为“关于纳米医药学前瞻性研究” 报告说 , 不对纳医
药学给予大力度的资助 , 那么就会失去纳米医药学
所能够带来的利益 , 呼吁制订协调性的欧洲战略来
促进基于纳米技术的新的诊疗技术的研发〔‘〕。 欧
洲科学技术观察组织 (ESTO )所公布的资料显示 , 目
前纳米医药学方面努力的成果非常显著 。 世界上 目
前有 巧0 多个新建的中小型企业目标集中于纳米医
药项 目的研发 。 这些企业已有 38 个产品上市 , 总销
售额约有 68 亿 , 其中药物载体产品是这些纳米医药
产品的主流 , 占纳米医药研究和市场的 3/4 。
我国纳米技术研究起步较晚 , 但发展速度较快 。
2 0 6 年中国科学家在国际上发表的纳米相关论文
已与美 、 日相当 , 年度总被引用数也位列前茅 , 部分
成果在国际上产生了重要影响 。 我国纳米技术专利
申请明显增加 , 2 0 1 年以前的 10 多年中还不到千
件 , 但到 20 5 年 3 月 , 数量已经达到 4 60 多件 。
目前我国已经正式出台了 巧 项纳米技术标准 ,其中
国家标准 H 项 , 行业标准 4 项 , 为提升我国纳米技
术产业竞争力提供保证 。 “ 十五 ”期间 , 在《国家纳
米科技发展纲要》框架指导下 , 科技部 、发改委 、基
金委 、中科院 、教育部等有关部委对纳米相关的材
料 、信息 、能源 、医学和制造等领域进行了总体部署
和重点加强 ,从不同层面进行了项目部署 , 并先后组
建了国家纳米科学中心 、纳米技术及应用国家工程
研究中心 、国家纳米技术产业化基地等三个国家级
纳米中心 。 纳米医药研究是这些中心的主要研究内
容之一 。 许多地方政府 、高校和科研院所也从项 目
部署 、基地建设等方面加强了对纳米医药技术的投
人 。 这些部署大幅提升了我国纳米医药研究的水平
和研发能力 , 使国家的纳米医药科技研究逐步进人
国际的主流方向 , 并取得了突出的成绩。 2 0 06 年 ,
国务院发布了《国家中长期科学和技术发展规划纲
要》, 纳米科学被认为是我国“有望实现跨越式发展
的领域之一 ” , 并设立了 “纳米研究 ” 重大科学研究
计划 , 该计划成为我国纳米科学技术的旗帜性研究
计划 , 2 0 06 年就部署了 13 个重大项 目 , 其中大部分
都与纳米医药技术有关 。 与此同时 , 国家 863 计划 、
国家基金会 、中科院都从不同层面部署了一批重大
和重点项 目 ,纳米科技的部署得到了进一步的加强 。
我国在纳米医药学研究方面做出的突出成就 , 是在
肿瘤的靶向治疗方面 , 引起了世界关注〔’〕。 有一部
分以纳米材料为载体抗肿瘤药物已进人或正在进人
临床研究 。
2 基本原理
物质在纳米尺度上具有既不同于其分子形式 ,
又不同于其宏观形式物理化学性质 。 这些特殊的物
理化学性质使物质具有不同的生物学性质 。 这些特
殊的生物学性质在生物体内就具有特殊的生物学效
应 。 物质在纳米尺度下的生物学效应 , 即为纳米医
药学的基础 。 利用纳米尺度物质的特殊生物学效
应 , 实现疾病的早期诊断 、药物的靶向输送和靶向治
疗 、对需要长期给药的疾病的久效治疗及对某些药
物难以到达的部位实现有效治疗 , 是纳米医药学的
基本原理 。 纳米粒子在医药学中的应用 , 可分为靶
向作用 、缓释作用 、透生物屏障作用及直接药理作用
等 。
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1 靶向作用
通过药物的靶向输送 , 可以实现疾病的早期诊
断和有效治疗 , 因此药物的靶向输送在纳米医药学
中具有十分重要的地位 。 药物的靶向输送过程可分
为四个路段来实现 :第一是将药物导向病变组织或
器官;第二是将药物导向病变细胞;第三是将药物导
向病变细胞器;第四是将药物导向病变的生物大分
子 。 将药物导向病变组织依赖于载体的粒度性质及
其在血液中的生物化学稳定性 。
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1 将药物导向病变组织或器官 一定粒度的
纳米粒子可被不同的组织器官摄取 。 选择适宜的粒
径 , 可以使其选择性的进人病变组织或微生物 , 起到
特殊的治疗作用 。 肿瘤组织中的毛细血管不同于正
《X )8 年增刊 张英鸽 :纳米医药学基本原理
常组织血管 , 其内皮细胞间隙较大 , 允许纳米粒子通
过 。 利用这一点 , 选用具有纳米尺度的粒子作为药
物载体 , 可以将药物导向肿瘤组织 。 药物的分子形
式粒度远小于纳米粒子 ,从粒度的角度考虑 ,则比纳
米粒子更容易进人肿瘤组织 。 但药物分子却很容易
通过反向扩散运动而离开肿瘤组织 , 因此不会在肿
瘤组织内滞留 , 也即对肿瘤组织没有选择性 。 而采
用一定尺度的纳米粒子时 , 由于其粒径与毛细血管
内皮细胞的窗孔和间隙的孔径接近 , 尤其是略大的
粒子 ,在毛细血管动脉端受较高的血压的作用 , 进人
肿瘤组织 。 纳米粒子进人肿瘤组织后 , 在组织液中
的运动困难 ,难以通过扩散运动到达静脉端的组织
液 , 因此不能反向进人血管 , 这一现象非常类似于蛋
白质从血管露出的情况 。 进人组织中的纳米粒子 ,
既不能回到血管 , 则就只能由淋巴管吸收 ,但因肿瘤
组织内缺乏有功能的淋巴管「8〕, 因此进人肿瘤组
织的纳米粒子就只能在肿瘤组织中积聚或滞留。 纳
米粒子这种对实体瘤具有倾向性沉积作用 , 称为增
强的透过及滞留效应(EPR efe ct ) 。
纳米粒子在血液运输过程中的生物化学或生物
学稳定性是能够将其载带的药物导向肿瘤组织的重
要条件之一 。 血液循环中存在着各种各样的影响因
素 , 可将纳米粒子破坏 。 血液循环中的吞噬细胞也
可以将纳米粒子吞噬 。 在血液循环的通路上还存在
着各种各样的内皮网状系统器官 , 如肝 、脾等 , 可将
纳米粒子吞噬 。 纳米粒子被降解或吞噬后 即无从完
成对药物进行导向的功能 。 为提高纳米粒子对药物
的导向能力 , 可以通过纳米制备的方法 ,使其具有抗
降解和逃避吞噬的能力 。 脂质体为一种新型药物载
体 , 在血液中的稳定性是发挥药物载体作用的关键 。
血液中高密度脂蛋白(H DL )是破坏脂质体的主要
成分 , 载脂蛋白 A 一 1 ( 叩oA 一 l) 易从 H D L 上脱落并
与脂质体磷脂结合 , 且 H DL 和脂质体易发生 ap oA 一1
与磷脂的互换 ,脂质体膜形成孔洞 ;同时脂质体在血
液中激活补体系统 , 最终形成攻膜复合体 , 脂质体膜
出现亲水性通道 , 引起药物渗漏和水 、电解质的大量
进人 , 最终渗透裂解脂质体;血清白蛋白与脂质体磷
脂结合形成复合物 , 降低其稳定性 ;血液中的磷脂酶
可水解磷脂 ,该反应强弱由磷脂结构决定 ;脂质体进
人循环系统后 , 未经修饰的脂质体大部分运转至肝
脏和脾脏等单核吞噬细胞系统(M PS )丰富的部位 ,
少量被肺 、骨髓及肾摄取 ;肝细胞膜受体对直接暴露
于表面的磷脂负电基进行识别 , 因而脂质体首先被
肝枯否细胞吞噬 。 这些因素综合使传统脂质体的半
衰期仅十几分钟。 用某些物质修饰纳米粒子表面 ,
可使纳米脂质体具有避免破坏和逃避吞噬的能力 。
如聚乙二醇 (PEG )偶联到脂质体上 , 会延长脂质体
的血循环时间 。 世界上第一个上市的抗癌药物脂质
体一阿霉素脂质体产品得以发展的必要基础正是
PE G 化长循环脂质体的应用 。 在此技术中 , 脂质体
的组成中含有 PE G 一D S P E , 其作用是阻止血浆蛋白
吸附即调理化于脂质体的表面 , 从而减少 M PS 的摄
取 , 延长血循环时间 ,使得脂质体能够有效到达病变
部位 。 脂质体表面的 PE G , 还可以屏蔽网状内皮系
统(RE S) 对脂质体的识别 , 提高了脂质体在非 邢S
中的分布。
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2 将药物导向病变细胞 生物组织是由多种
细胞组成的 。 病变器官或组织中也还存在有正常细
胞 。 这些正常细胞是组织或器官功能的基础 。 选择
性地将药物导向病变细胞 , 是医药领域长期所致力
研究的重要 目标之一 , 但长期以来收效甚微 。 纳米
技术为这一研究增添了新的活力 。
将药物导向病变细胞 , 更多地依赖于纳米制备
技术一用各种各样的制备技术 , 使纳米粒子携带上靶
向功能分子 , 因而具备对病变细胞的靶向功能 。 目
前这些技术主要有抗体靶向和受体靶向等许多抗体
对肿瘤的特异性抗原具有识别作用 。 重组细胞工程
的发展也使肿瘤抗体的低成本工业化生产成为可
能 。 其研制工作就促进了靶向药物的发展 。 由于抗
体对相应抗原具有地特异性的识别能力 , 因此在纳
米粒表面用特异性抗体进行修饰 , 就能使纳米载体
具有靶向特异细胞的能力 。 这与许多常用抗肿瘤药
物被用于制备单克隆抗体 一药物的偶联物的原理一
样 , 不同的是纳米制剂中的药物由纳米粒子携带 。
用纳米制备技术 ,将特异性的抗体连接于纳米粒子
表面 , 可以实现对某些细胞的选择性 。
受体的特异性配体对受体具有特异性的高亲和
能力 。 随着对肿瘤分子水平研究的深人 , 在肿瘤细
胞表面或肿瘤相关血管表面发现的系列受体与肿瘤
生长增殖密切相关 , 并在肿瘤组织中过度表达 。 受
生物杖术通推 B io te ch noto 盯 2008 年增刊
体与其配体的结合具有特异性 、选择性和饱和性 , 且
亲和力强 、生物效应明显 。 在纳米粒子的表面修饰
上特异性配体 , 通过与受体的特异性结合和受体的
介导作用 , 即可使纳米制剂具有靶向病变细胞的能
力 , 增加病灶区的药物浓度 , 提高疗效 , 降低不良反
应 , 达到靶向治疗目的 。
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3 将药物导向病变细胞器 将药物导向病变
的细胞器 , 可以实现对细胞疾病的治疗 。 目前已知
研究较多的细胞器疾病有溶酶体疾病和线粒体疾
病 。 已知的溶酶体病目前有40 余种【91 , 线粒体疾病
也不下数十种[’。J 。 这些细胞器的病变尚无有效的
治疗手段 。 纳米技术的出现有可能使这类疾病得到
有效治疗 。 已知一些纳米粒子进人细胞后主要分布
于溶酶体〔川 ,在较高剂量下可以分布于线粒体〔‘, 〕。
使这些纳米粒子携带上有效的治疗药物 , 则可 以实
现这些细胞器疾病的靶向治疗 。 目前 , 人们关注的
焦点在于纳米粒子这种亚细胞分布的毒理学意义 。
有迹象表明纳米粒子的特异性亚细胞分布有可能发
展成为一种治疗细胞器疾病的有效手段 。
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4 将药物导向生物大分子 将纳米粒子用抗
体或受体的特异性配体进行表面修饰 , 可将纳米粒
子导向细胞表面的生物大分子 , 实现细胞水平的靶
向作用 。 这里所讲的将药物导向生物大分子是指那
些存在于细胞内或与细胞靶向性无关的生物大分
子 。 目前这方面的研究较少 , 但纳米医药技术中具
有这样一种潜力 。 目前一些不多的例子包括 C60
依其粒径及其分子疏水性 , 可进人艾滋病毒分子的
营养孔道 ; 纳米金粒子可组装于 D N A 分子上[‘, ]
等。 利用纳米粒子与蛋白及核酸的特殊相互作用 ,
可将药物导向特定的生物大分子 , 实现生物大分子
靶向性 。
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2 基于纳米粒子的控释给药
可控药物递送系统(D DSs )在人类疾病治疗中
具有重要而广阔的前景 , 目前正在形成一个新的生
物医药材料领域〔‘4 ] 。 D D s , 可被定义为能将药物定
向输送到体内特殊区域 , 并能控制药物的释放速率
和时间的一种制剂 , 可在预想的治疗过程中保持药
物的有效治疗浓度 。 纳米 DD Ss 多由纳米载体及其
携带的药物组成 。 纳米载体有介孔材料 、纳米脂质
体及 纳米微乳等 , 纳米药质体可被看作载药量无限
大的纳米载体。 限于篇幅 , 这里仅以介孔载体对药
物的控释原理进行介绍(介孔材料是最符合 W ag ne r
定义[’]且为真正的“起源于纳米材料技术的纳米医
药材料 ” , 有别于 “起源于制剂技术的纳米粒子 ” ) 。
其他的药物控释系统 , 已有相当多的文献综述 , 本文
不再提及 。 影响药物释放动力学的因素主要有孔
径 、表面积 、孔容积及表面基团等。
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1 孔径 介孔材料母体对药物分子的吸附是
由孔径的大小所支配的 。 通常情况下 , 孔径略大于
被吸附的分子即可达到要求(出m > 1 , d 为孔径 ,
m 为分子直径 ) 。 介孔材料的一个最重要的特征是
其孔径的可调性 。 改变表面活性剂的链长 , 使用聚
合物结构指导剂或助溶物质 , 可使胶束中的介孔在
1.5 到数十纳米之间进行调节[‘, , ‘“〕。 这些方法 , 使
介孔物质不仅可以容纳小分子 , 而且可以容纳象蛋
白质一样的大分子 。 介孔材料具有分子筛的性质 ,
但经过精确设计为给 D DSs 时 , 还有控制药物释放
速率的功能 。 进一步研究表明 , 介孔的大小可以控
制药物的释放 , 相当于药物释放的速率控制器【” ] 。
因此 ,选用或制备具有相应孔径的介孔材料 ,就可以
取得具有相应释药速率的纳米制剂 。 孔径大小控制
药物释放的概念不仅适用于 2 维六角形结构(如
M CM 4 1) , 而且也适用于 3 维立方结构 。 除了孔径
大小 , 还有其它一些因素 , 如孔的连续性 、几何结
构及基质在水溶液中的降解也可以影响药物释放的
动力学【’8 〕。 含有笼性 、折陷结构或一些较大的孔通
过中间小窗连系起来的孔隙结构 , 对于长效缓释似
乎是最好的载体材料 。
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2 比表面积 一般说来 , 控制母体中吸附的药
量不难做到 。 改变母体对药物的吸附量可以通过两
种方法实现 :一是增加或减少母体粒子的表面积 ;二
是改变母体粒子孔表面对药物的亲和性 。 第一种方
法与能够有效地吸附药物的表面积有关 。 在孔径允
许药物分子进人母体的条件下 , 其表机积越大 , 其能
够吸附的药量就越大 。 母体中的最终载药量对表面
积的影响十分敏感 , 最大载药量与表面积间具有密
切的正 比关系[‘, 〕。
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3 结构效应 除了孔径和 比表面积 , 结构效
应也明显影响介孔材料母体的载药量 。 M L 一1 0 比
表面积为 3 34o m , / g , 对 ibuprofe n (IB U )的载药量
年增刊 张英鸽 :纳米医药学基本原理
为 359 m g/ g 。 M L 一0 1 比表面积为 5 s lo m , / g , 对
IB u 的载药量为 14 0 m岁g 。 这种差异被归因于孔
径大小和结构效应 。 前面提到的M C M 4 1是一种基
于硅的介孔材料 , 与 M IL一 1 0 具有非常相似的 IB U
剂量和释药动力学 ,但后者比前者的载药量大4倍 。
这种差异也是由结构特征所引起的 。 这种超高的药
物吸附是由其外部微孔所提供的巨大比表面积的结
果 。 IB U 分子主要滞留于硅酸盐型结构的外面 。 这
种结构材料的吸附机制不同于基于硅石的介孔材
料 , 后者表现为较低的比表面积但具有可供药物存
储和释放的可接近介孔【‘4 〕。 有人对 MI L 材料和
M CM 4 1 的释药情况也进行了比较 。 在 M IL 材料母
体 ,大部药物吸附于最外层的微孔 , 只有小部分吸附
于内部介孔腔 , 因此其药物 释放动力学不 同于
M c M 4 1。 M IL 材料的释药曲线被分为明显的两个
部分 , 分别代表最外层微孔和内部介孔的释放 。 在
M cM 4 1 , 药物主要吸附于介孔 , 因此其释药一时间曲
线为指数型曲线。
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4 药物与表面基团的相互作用 MI L 材料是
通过杂交路线 , 将有机基团结合于具有高度常规孔
性的介孔材料的母体构架中「20 」, 最终产物为具有
巨大比表面积 、高载药量及控释能力的以有机金属
为框架结构的 D D Ss。 M I L 一 ro o 除了释药曲线可明
显分为两个部分外 , 释药动力学与基于硅石材料的
M cM 4 1非常相似 , 尽管他们具有不同的总表面积 ,
然而具有更多开放性介孔的 M IL 一 1 01 则具有大得多
的释放速率 。 这一差异主要是由于 IB U 分子与孔
腔内的对苯二酸单位发生相互作用的结果 。 苯二酸
结构有保留药物分子 , 等外部微孔中的药物清空之
后再将药物释放出来 。
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5 微孔容积 在基于可植入陶瓷的 D DSS , 表
面积和孔径是药物吸附和释放的关键因素 。 不溶性
的孔性框架的最外层介孔表面参与与所载药物的相
互作用 。 因为孔的大小通常小于 巧 nm , 表面积大
约为 10 0 m Z/g , 因此微孔容积大约在 2.0 。m , / g 范
围内。 药物与介孔的相互作用是一种表面现象 , 但
在装载时可发生药物一药物相互作用的发生 , 导致孔
腔被充满 。 在这种情况下 , 孔容积就成为药物装载
和释放的决定因素 。 最近有报道在有序介孔材料进
行药物连续装载 , 可导致更大的介孔充盈度 。 这种
现象归因于避免了孔内药物分子之间的相互作用 。
因此 , 具有较大孔容积的介孔材料可具有更大的药
物装载能力[”〕。
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3 跨生物屏障
人体内环境在各种生物屏障的保护下而稳定 ,
因而各个系统 、各种器官 、各个细胞 、各种细胞器官
才能在相对独立的条件下完成各自的生理功能 , 互
相协调而维持有序的生命活动 。 这些生物屏障对于
人的生物活动至关重要 , 但各种各样的药物也往往
作为被屏障的对象而无法通过 , 导致某些特殊治疗
的失败 。 如血脑屏障对于维持中枢神经组织的微环
境是必要的 ,但也使许多药物难以通过 , 因而对发生
于脑内的病变如肿瘤等难以进行有效的治疗。 纳米
粒子 , 或通过纳米技术制备的纳米粒子 , 可以通过各
种各样的方式携带药物跨过生物屏障 , 使其能够到
达种种禁区 。
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1 屏蔽效应 生物屏障 , 如粘膜屏障、血脑屏
障、细胞膜及各种细胞器的膜性屏障 , 是由脂质膜构
成的 , 因此一个药物或化合物能否通过 , 与其脂溶性
强弱 、所带电荷及极性密切相关 。 将非脂溶性的 、带
电荷的或有极性不易通过生物屏障的药物包封于脂
质体或微乳中, 药物的极性及电荷就得到屏蔽 , 因而
能够通过生物屏障。
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2 保护效应 体内微环境中的理化环境及存
在着的各种各样和酶 , 对药具有降解或破坏作用 ,
使其难以到达治疗部位 。 胃内的酸性环境及胃肠道
内各种各样的酶可破坏肤类 、蛋白类及其他一些药
物 , 因而使这些药物无法口服给药 。 用脂质体将容
易被破坏的药物包被起来 , 就可 以使其避免被这些
因素所破坏 , 达到 口服给药的目的 。 一些小分子的
药物在血液中也容易被血将中的酶类代谢降解 。 用
经过特殊制备的纳米粒子携带这些药物 , 就可 以使
这些药物避免被降解破坏 , 到达病变部位 , 发挥治疗
作用 。
3 应用
纳米医药学利用纳米技术 、分子工具和 已掌握
的关于人体的知识 ,从事的疾病诊断 、医学 、预防 、保
健和改善健康状况等 。 在认识生命的分子基础上 ,
人们可以设计制造大量的具有奇特功效的纳米装
置 , 它们能够发挥类似于组织和器官的功能 ;它可以
生物技术通推 B iote ehn ol例妙 20 0 8 年增刊
达人体的各处甚至出人细胞 , 在人体的微观世界里
完成畸变的基因修复 、扼杀初发的癌细胞 、捕捉侵人
人体的细菌和病毒 、探测机体内化学或生物化学成
分的变化、适时地释放药物和人体所需的微量物质 、
及时改善人的健康状况等特殊使命。 纳米医药技术
在医学领域中的普遍应用将使 21 世纪的医学产生
质的飞跃 。
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1 纳米生物 医学材料的应用
由于纳米材料结构上的特殊性 , 赋予纳米材料
独特的小尺寸效应和表面/界面效应 , 使其在性能上
与微米材料具有显著性差异 , 表现出诸多优异的性
能和全新的功能 。 在医学领域中 , 纳米材料最引人
注目的成功应用是作为药物载体和制作人工器官材
料 。
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1 纳米人工红细胞 用一个可以双向旋转涡
轴的选通栅门来控制氧气从小球中释放 , 通过调节
涡轴旋转的速度和方向 , 使小球内的氧气根据人体
需氧的多少以一定的速率释放到外部血液中 , 同时
使供氧装置在富氧处具有吸收和需氧处具有释放氧
气的功能; 同理 , 它还必须能在适当的地方吸收和
释放二氧化碳 。 R ob ert F re ita s 初步设计的人工微米
红细胞是一个金刚石的氧气容器 , 内部有 1 00 个
大气压 , 泵动力来自血清葡萄糖 , 它输送氧的能力是
同等体积天然红细胞的 23 倍 ,并具有生物炭活性 。
它可以应用于贫血症的局部治疗 、人工呼吸 、肺功能
丧失和体育运动需要的额外耗氧等。
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2 纳米人工线粒体 当细胞中的线粒体部分
失去功能的时候 , 再来增加氧供给水平 ,并不一定能
使组织有效地恢复 , 这时就需要直接释放 A TP 同时
伴随着有选择地释放和吸收其他的一些代谢产物 ,
后者是迅速恢复组织功能的有效手段 。 人工线粒体
装置 , 如同前面的供氧装置相似 , 只不过释放的是
A TP 而不是氧 。
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3 纳米人工眼球 纳米人工眼球可以像真眼
睛一样同步移动 , 通过电脉冲刺激大脑神经 , “看 ”
到精彩世界 。 纳米眼球外壳主要是由纳米晶体制成
的活性复合材料制作 , 里面放置微型摄像机与集成
电脑芯片 , 通过这两个部件将影像信号转化成电脉
冲来刺激大脑的枕叶神经 , 实现可视功能 。
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4 纳米人工鼻 纳米人工鼻实际上是一种气
体探测器 , 与燃气监视器道理相同 , 可同时监测多种
气体。 英国伯明翰大学正在研制 “纳米鼻 ”来预报
致哮喘病发作的环境因素 , 一旦空气中含有易引发
哮喘病的气体如臭氧 、一氧化碳及氮的氧化物时 , 其
显示器就发出信号 。
3
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5 其它纳米生物医学材料 模拟骨骼结构的
纳米物质 , 主要成分与聚乙烯混合压缩后的经基磷
灰石网 , 物理特性符合理想的骨骼替代物 。 通过优
化纳米管制备制动器 , 将使人工肌肉得到实现 。 有
报道氟化钙纳米材料在室温下可以大幅度弯曲而不
断裂 ,金属陶瓷等复合纳米材料则能更大地改变材
料的力学性质 , 在医学上 可能用来制造人工器官。
碳纳米管比钻石还耐用 , 其弹性如同人发 , 在 Ic耐
上可植 10 亿根 ,且敏感度很强 , 大大超过人们的耳
蜗纤毛;高敏感度的碳纳米材料人工耳蜗 , 可用于监
听水中游动的微生物节奏 , 监测水质 。 在血液循环
中流动的纳米听诊器 , 可监测特殊细胞功能失调 ,使
癌症等疾病得到早期诊断。
3
.
2 诊断与检测
3.2 . 1 光学相 干层 析技术 (o ptieal Cohere nee
Tom ogr aphy , O C T
) 和 CT 、 M R I 相比 , O C T 能以 20(X)
次/s完成生物体内活细胞的动态成像 , 动态观察体
内单个活细胞的病理变化 , 而不会像 x 线 、 c T 和
M RI 那样破坏活细胞 。 该技术的出现将使疾病初发
即被扼杀 。
3
.
2
.
2 纳米激光单原子分子探测技术 该技术具
有高超的灵敏性 , 它可在含有 101 9 个原子/分子的
ICm3 气态物质中 , 在单个原子/分子层次上准确获
取其中 1个 。 据此 , 医生可以通过检测人的唾液 、血
液 、粪便和呼出气体 ,及时发现人体中只有亿万分之
一的各种疾病或带病游离分子 , 并用于肿瘤细胞的
诊断与治疗 。
3
.
2
.
3 微小探针技术(纳米探针) 根据不同的诊
断和检测目的 ,将之植人并定位于体内不同的部位 ,
或随血液在体内运行 , 随时将体内的各种生物信息
反馈于体外记录装置 。 此技术有望成为 21 世纪医
学界最常用的手段 。
3
.
2
.
4 纳米细胞检疫器 (纳米秤 ) 其能秤量 10-
99 的物体 , 即相当于 1 个病毒的质量 。 利用之可发
现新病毒 ,也可定点用于 口腔 、咽喉 、食管 、气管等开
年增刊 张英鸽 :纳米医药学基本原理
放部位的检疫。
3
.
2
.
5 纳米传感器 利用其小的尖端插人活细胞内
而又不干扰细胞的正常生理过程 , 以获取活细胞内
多种反应的动态化学信息 、电化学信息及反映整体
的功能状态 , 以期深化对机体生理及病理过程的理
解 。
3
.
2
.
6 识别血液异常的生物芯片 它可以在血流
中巡航探测 , 及时地发现诸如病毒和细菌的人侵者
并予以歼灭 , 从而消除传染性疾病 。 Mi ch ea l W isz
做了一个雏形装置 , 发挥芯片实验室的功能 , 它可以
沿血流流动并跟踪像镰状细胞血症和感染了艾滋病
的细胞 。 目前 , 电场作用下 自动寻址的细胞芯片也
研究成功 , 即可用于基因功能研究与蛋白质亚细胞
定位 , 又可用于监测基因与蛋白质的瞬间表达 。
3
.
2
.
7 利用纳米技术的其它诊断和检测 超顺磁
性氧化铁超微颗粒脂质体 , 可以诊断 3 m m 以下的
肝脏肿瘤;利用类似光介导的手段测量体温和血压 ;
利用对单个细胞电流学或电流动力学的分析 , 分离
不同类型的细胞 ;在一个硅片上刻制宽度仅能容纳
一条 D NA 分子的芯片沟槽 , 计算机装上这种芯片 ,
就可以完全 “读懂” D N A 序列或可 以在几分钟内查
明突然发生的传染病的病因。
3
.
3 临床治疗
3.3.1 药物治疗 纳米技术在药物方面的应用涉
及以下几点:(l) 提高药物的吸收利用度 :纳米粒径
的药物由于大的比表面积 , 增加了其暴露于介质中
的表面积 , 促进了药物的溶解 , 因而可以提高药物的
吸收度 , 同时纳米粒径的药物更容易穿透组织间隙 ,
分布极广 , 也可以大大提高其生物利用度 。 ( 2) 控
制释放系统:该系统包括纳米粒子和纳米胶囊 , 其药
物释放机制为药物通过囊壁沥滤 、渗透和扩散出来 ,
也可以通过基质本身的溶蚀释放其中的药物 。 该系
统可延长药物作用的时间 , 并在保证药物作用的前
提下减少给药剂量 , 以减轻或避免毒副作用 , 另外可
提高药物的稳定性以便于贮存 。 ( 3) 提高药物作用
的靶向性 :药物作用靶向性可以通过纳米载体完成 。
以纳米粒子作为载体 , 与药物形成复合物后 , 根据不
同的治疗 目的 , 选用不同的方式进人体内的目标部
位 , 达到治疗的目的 。 有研究发现纳米粒子的大小 、
形态及复合物的制造是实现纳米粒子靶向性的关
键 。 ( 4) 建立新的给药途径 :多肤类药物在临床上
显示了良好的治疗效果 , 但是多肤类药物 口服易被
蛋白水解酶降解 。 利用纳米技术的到来给解决这些
问题带来了希望 。 关于以纳米粒子作为口服蛋白,
多肤 , 基因等药物载体的研究也有文献报道 。 ( 5)
促进药物通过生物屏障:纳米给药系统通过适当的
修饰后 , 还可 以通过血脑屏障等生物屏障。 ( 6) 其
它方面 :纳米技术在药物学领域还有其他的应用 , 包
括获取病原微生物的结构信息 , 从而有目的的设计
药物 ;利用纳米反应器控制药物的反应取向和速度
等等 。
3
.
3
.
2 基因治疗 纳米技术应用于基因治疗是纳
米生物技术最有前景的领域 , 主要包括基因改性和
基于 DN A 分子的有序组装与生物有序结构模拟的
仿生两方面 。 在基因改性治疗技术方面 , 可以应用
隧道扫描显微 镜 (seanning tunneling m ieroseop。 ,
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) 和 A FM 获得蛋白质 、核酸分子的图像 , 在微小
空间将 DN A 分子变构 、重新排列碱基序列等;在
D NA 纳米仿生制造方面 , 是利用 DN A 复制过程中
碱基互补法则的专一性 、碱基的单纯性 、遗传信息的
多样性及双螺旋结构的拓扑靶向性 , 结合纳米技术 ,
操纵单个原子 、分子 , 制出与生命过程中每一个环节
相类似的各种功能的纳米有机一无机复合机器 。 采
用纳米材料作为基因传递系统具有显著优势 , 目前
有以下三种纳米载体:ehitosan 、 L D H ( l a y e r e d d o u b l e
h y d ro x i d e ) 和 dendrim ers 一 t r e e 一 s h a p e d 合成分子 。 有
报道说利用纳米技术可使 DN A 通过主动靶向作用
定位于细胞 , 将质粒 DN A 浓缩至 50 一 2 0 n m 大小
且带上负电荷 , 促进其对细胞核的有效进人 , 质粒
DN A 插人细胞核 DN A 的准确位点则取决于纳米粒
子的大小和结构 , 但其理化特性尚待确实 。
4 展望
纳米科技的进展很快 , 尽管 目前还只有少数已
经实际应用 , 或进入临床研究阶段 , 但很多的研究已
经在实验室获得成功 。 作为药物载体 , 纳米颗粒等
表现出了各种令人振奋的作用 , 改变了药物在体内
的动力学过程 , 如改变药物的膜通透性 , 靶向运输药
物 ,控制药物释放 , 改变用药方式等 。 在未来 , 利用
纳米科技 , 可以把原子 、分子有序的组装起来 , 构成
具有治疗作用的目标物质 , 制备具有特殊功能的纳
生物杖 术通报 B to te ch no le舒 B “le 血 2008年增刊
米器件 , 如分子动力装置 、分子开关 、分子导线等 , 将
其应用到医学中 , 研制出智能给药系统 、超灵敏血液
自动检测系统等具有智能化的医学器件 。 成熟的纳
米医药学将在保护人类健康方面发挥巨大作用 。 l 2
参 考 文 献
Dunean , R . P h a
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,
2 《洲科 , 2 7 3 : 4 8 5 一 4 8 8
l 3
2 R o y al s o e ie t y & R o y a l A e a d e m y o f E n 邵n ee ri n g . N an ose ien ee an d
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1 2 1 1
一 1 2 1 7
.
4 张英鸽. 纳米技术在医药领域中的应用. 见军事医学科学院科
技部:现代生物技术发展与医药产业学术研讨会论文集. 20 2 ,
5
,
p p 8 3
一 1 1 0
5 张英鸽. 纳米医药技术基本概念 、简史及未来. 见军事医学科学
院科技部: 现代生物医药技术 , 2 0 2 , 9 : 巧5 一 1 61 .
6 E u ro p e a n S e ie n e e F o u n d a tio n
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( 上接第62 页)
总之 , 小分子抗体由于具有结构简单 、分子小 、
穿透性强 、免疫源性低的优点 , 而且还可 以与毒素 、
放射性核素等结合 , 所以在肿瘤的诊断和治疗上具
有独特优势 。 另一个重要特点是小分子抗体能利用
分子生物学手段进行人源化改造 , 并利用大肠杆菌
或酵母系统进行高水平表达 , 操作简便 , 有利于大规
模生产 , 能降低生产成本 。 但是小分子抗体自身也
有一些不足之处 , 如半衰期短 、与靶抗原结合力差
等 , 对于这方面的研究正在深人进行中 , 如人们发现
将 PEG 与小分子抗体连接可大大提高半衰期 , 利用
基因工程技术提高小分子抗体的结合力等 。 相信不
久的将来 , 基因工程小分子抗体会越来越多地应用
于临床 。
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